CN111393432A - 去甲托品醇盐析制备方法 - Google Patents

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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Abstract

本发明提供去甲托品醇盐析制备方法，是以N‑乙氧羰基甲托酮为原料，经过雷尼镍催化氢化、水解、盐析、精制，最终得到纯度＞99％的去甲托品醇。该方法有以下几个优点：1、雷尼镍催化氢化温度较低(20℃‑100℃)，压力(0.5‑1MPa)。2、省略了使用氯仿7‑10次萃取的繁琐操作，节约了溶剂使用，减少了污染。3、产品质量大大提高，粗品就可以达到98％以上。

Description

去甲托品醇盐析制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种去甲托品醇盐析制备方法。
背景技术
去甲托品醇，化学名：8-氮杂-双环[3,2,1]辛醇-2，作为重要的医药中间体，在许多托品醇类药物合成中都有应用。其合成工艺为N-烷氧羰基去甲托品醇水解而得。
专利GB2184726、CN1016841117，采用N-烷氧羰基去甲托品醇在氢氧化钾水溶液中水解制备去甲托品醇的方法。
但这两篇专利有诸多缺点：
1、氢氧化钾用量较大。
2、去甲托品醇的水溶性较好，而在有机溶剂中溶解度较低，使用有机溶剂萃取难度较大。目前现存生产工艺多为使用大量氯仿萃取7-8次。劳动强度较大，而且氯仿毒性较强，不利于生产操作。
氢氧化钾会与少量氯仿生成二氯卡滨，氯仿萃取方法需要进行改进。
发明内容
为了克服目前生产过程存在问题，保证工业化生产的要全行和易操作，本发明提供去甲托品醇盐析制备方法，以N-乙氧羰基甲托酮为原料，溶于有机溶剂中，碱液调节pH为6.5-10，在温度为20℃-100℃，压力为0.5-1MPa下进行雷尼镍催化氢化反应，经水解，盐析得到粗品，经有机溶剂重结晶得到去甲托品醇。
合成反应如下：
Figure BDA0002443498550000011
去甲托品醇盐析制备方法具体包括如下步骤：
S1将N-乙氧羰基托品酮溶于有机溶剂中，加入预制釜中，使用碱液调节pH为6.5-10，抽料至高压釜中，向高压釜中加入雷尼镍催化剂，氮气置换后，氢气置换，再充氢气至0.5-1.0MPa，升温至20℃-100℃进行雷尼镍催化氢化反应；
S2雷尼镍氢化反应完毕后，过滤雷尼镍催化剂，脱溶后得到油状物；
S3将油状物中加入水和碱，回流水解后，加入盐类，析晶得到粗品(去甲托品醇粗品)，有机溶剂重结晶得到去甲托品醇(去甲托品醇精制品)。
优选步骤S1中有机溶剂为甲醇或乙醇。
优选步骤S1中碱液为20-40％氢氧化钾溶液或20-40％氢氧化钠溶液。
优选步骤S1中N-乙氧羰基托品酮与雷尼镍催化剂的摩尔比为10:0.5-2.5。
优选步骤S1中N-乙氧羰基托品酮与有机溶剂的摩尔比为1:5-9。
优选步骤S1中雷尼镍催化氢化反应时间为5-10小时。
优选步骤S2为雷尼镍氢化反应完毕后，降温，放空高压釜内氢气，打开高压釜，取出反应液，过滤雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩(脱溶)，得到油状物。
优选步骤S3中油状物、碱与水的质量比为1:2-6:8-18，碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
优选步骤S3中回流水解温度为100℃，回流水解时间为5-10h。
优选步骤S3中盐类为氯化钠、氯化钾或碳酸钾，盐类与油状物的质量比为1：2-5
优选步骤S3中有机溶剂重结晶的过程为将得到的粗品用有机溶剂升温溶解，过滤出盐类，缓慢降温析晶，得到去甲托品醇(去甲托品醇精制品)，所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或者乙酸乙酯。
本发明的有益效果是：与现有生产技术比较，该方法具有以下几个优点：
1、使用雷尼镍为催化剂，雷尼镍催化氢化温度较低，为20℃-100℃。
2、省略了氯仿萃取的繁琐操作，节约了成本，节省了大量劳动力，减少了污染。
使用盐析得到产品质量较好，粗品就可以达到GC＞98％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1的盐析湿品谱图。
图2为实施例1去甲托品醇精品谱图。
图3为实施例2的盐析湿品谱图。
具体实施方式
实施例1：
在1000L反应釜(预制釜)中投入N-乙氧羰基托品酮80Kg、甲醇550Kg，搅拌，滴加30％氢氧化钠节PH值在7-10。搅拌30min后抽滤，滤液加入2000L氢化釜(高压釜)中，并加入雷尼镍催化剂12Kg，密封氢化釜，用氮气加压至0.3MPa，放空，如此置换三次，再次充入氢气0.3MPa，放空，如此置换三次。然后充氢气至1.0MPa，开始升温至50℃进行反应，反应10h后后取样分析，反应结束，停止反应降温，放空氢化釜中氢气，打开氢化釜，取出反应液，过滤出雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩，得到油状物。
在2000L反应釜中投入80Kg上步油状物、氢氧化钾200Kg，水1000Kg，开始升温至100℃回流水解，在回流条件下反应，HPLC反应结束，降温加入320Kg氯化钠，保温搅拌溶解，降温析晶，得到盐析湿品(去甲托品醇粗品)90Kg，盐析湿品详图如图1所示，可以得到粗品，纯度GC＞98％。
得到的盐析湿品90Kg加入500L反应釜中，加入200Kg乙酸乙酯搅拌升温溶解，趁热抽滤，滤液降温析晶，离心，干燥，得到去甲托品醇(去甲托品醇精品)，如图2所示，其纯度GC＞99％。
实施例2
在1000L反应釜(预制釜)中投入N-乙氧羰基托品酮80Kg、甲醇550Kg，搅拌，滴加30％氢氧化钾液节PH值在7-10。搅拌30min后抽滤，滤液加入2000L氢化釜(高压釜)中，并加入雷尼镍催化剂12Kg，密封氢化釜，用氮气加压至0.3MPa，放空，如此置换三次，再次充入氢气0.3MPa，放空，如此置换三次。然后充氢气至1.0MPa，开始升温至50℃行反应，反应10h后取样分析，反应结束，停止反应，降温，放空氢化釜中氢气，打开氢化釜，取出反应液，过滤出雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩，得到油状物。
在2000L反应釜中投入80Kg上步油状物、氢氧化钾200Kg，水1000Kg，开始升温至100℃回流水解，在回流条件下反应HPLC检测反应结束，降温加入320Kg氯化钾，保温搅拌溶解，降温析晶，得到盐析湿品(去甲托品醇粗品)90Kg，盐析湿品详图如图3所示，可以得到粗品，纯度GC＞98％
得到的盐析湿品90Kg加入500L反应釜中，加入200Kg乙酸乙酯搅拌升温溶解，趁热抽滤，滤液降温析晶，离心，干燥，得到去甲托品醇(去甲托品醇精品)，其纯度GC＞99％。
实施例3
在1000L反应釜(预制釜)中投入N-乙氧羰基托品酮80Kg、乙醇400Kg，搅拌，滴加20％氢氧化钠节PH值在7-10。搅拌30min后抽滤，滤液加入2000L氢化釜(高压釜)中，并加入雷尼镍催化剂4Kg，密封氢化釜，用氮气加压至0.3MPa，放空，如此置换三次，再次充入氢气0.3MPa，放空，如此置换三次。然后充氢气至1.0MPa，开始升温至20℃进行反应，反应10h后取样分析，反应结束，停止反应降温，放空氢化釜中氢气，打开氢化釜，取出反应液，过滤出雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩，得到油状物。
在2000L反应釜中投入80Kg上步油状物、氢氧化钠160Kg、水640Kg，开始升温至100℃回流水解，在回流条件下反应约5h，反应结束，降温加入160Kg氯化钠，保温搅拌溶解，降温析晶，得到盐析湿品(去甲托品醇粗品)90Kg，纯度GC＞98％
得到的盐析湿品90Kg加入500L反应釜中，加入200Kg乙酸乙酯搅拌升温溶解，趁热抽滤，滤液降温析晶，离心，干燥，得到去甲托品醇(去甲托品醇精品)，其纯度GC＞99％。
实施例4
在1000L反应釜(预制釜)中投入N-乙氧羰基托品酮80Kg、乙醇720Kg，搅拌，滴加40％氢氧化钠节PH值在7-10。搅拌30min后抽滤，滤液加入2000L氢化釜(高压釜)中，并加入雷尼镍催化剂20Kg，密封氢化釜，用氮气加压至0.3MPa，放空，如此置换三次，再次充入氢气0.3MPa，放空，如此置换三次。然后充氢气至1.0MPa，开始升温至100℃进行反应，反应5h后取样分析，反应结束，停止反应降温，放空氢化釜中氢气，打开氢化釜，取出反应液，过滤出雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩，得到油状物。
在2000L反应釜中投入80Kg上步油状物、氢氧化钠480Kg，水1440Kg，开始升温至100℃回流水解，在回流条件下反应约10h，反应结束，降温加入400Kg氯化钠，保温搅拌溶解，降温析晶，得到盐析湿品(去甲托品醇粗品)90Kg，纯度GC＞98％。
得到的盐析湿品90Kg加入500L反应釜中，加入200Kg乙酸乙酯搅拌升温溶解，趁热抽滤，滤液降温析晶，离心，干燥，得到去甲托品醇(去甲托品醇精品)，其纯度达GC＞99％。
本发明是通过实施例进行描述的，本领域技术人员知悉，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对这些特征和实施例进行各种改变或等效替换。另外，在本发明的教导下，可以对这些特征和实施例进行修改以适应具体的情况及材料而不会脱离本发明的精神和范围。因此，本发明不受此处所公开的具体实施例的限制，所有落入本申请的权利要求范围内的实施例都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：以N-乙氧羰基甲托酮为原料，溶于有机溶剂中，碱液调节pH为6.5-10，在温度为20℃-100℃，压力为0.5-1MPa下进行雷尼镍催化氢化反应，经水解，盐析得到粗品，再经有机溶剂重结晶得到去甲托品醇。
2.根据权利要求1所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
S1将N-乙氧羰基托品酮使用有机溶剂溶解，加入预制釜中，使用碱液调节PH为6.5-10，抽料至高压釜中，向高压釜中加入雷尼镍催化剂，氮气置换后，氢气置换，再充氢气至0.5-1.0MPa，升温至20℃-100℃进行雷尼镍催化氢化反应；
S2雷尼镍氢化反应完毕后，过滤雷尼镍催化剂，脱溶后得到油状物；
S3将油状物中加入水和碱，进行回流水解，回流水解后加入盐类，析晶得到粗品，经有机溶剂重结晶得到去甲托品醇。
3.如权利要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S1中碱液为20％-40％氢氧化钾溶液或20％-40％氢氧化钠溶液。
4.如权利要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S1中N-乙氧羰基托品酮与雷尼镍催化剂的质量比为10:0.5-2.5。
5.如权利要求2或4所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S1中N-乙氧羰基托品酮与有机溶剂的质量比为1:5-9。
6.如权利要求要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S1中有机溶剂为甲醇或乙醇。
7.如权利要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S1中雷尼镍催化氢化反应时间为5-10h。
8.如权利要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S3中油状物、碱与水的质量比为1:2-6:8-18，碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
9.如权利要求2所述的一种去甲托品醇盐析制备方法，其特征在于：步骤S3中盐类为氯化钠、氯化钾或碳酸钾，盐类与油状物的质量比为1：2-5。
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