CN115466255A - 一种去甲托品醇及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种去甲托品醇及其合成方法，具体涉及化学合成技术领域。所述方法包括步骤一，将N‑甲酰基托品酮和活性炭加入搅拌的甲醇中，脱色处理，得脱色N‑甲酰基托品酮溶液；步骤二，将脱色N‑甲酰基托品酮溶液和K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入高压反应釜中，经氮气置换和氢气置换反应，继续反应至原料剩余1.0%以内；步骤三，降温降压，除去甲醛后，得去甲托品醇。本发明采用高活性的K5PPdW11O39/C杂多酸作为去甲托品醇合成的催化剂，氢化反应时间短，反应的选择性高，转化率高，反应危险系数低，还原产物不需要纯化，该步的反应产率提高到96％以上。

Description

一种去甲托品醇及其合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种去甲托品醇及其合成方法。
背景技术
去甲托品醇，化学名为8-氮杂-双环[3，2，1]辛醇-2，做为重要的医药中间体（如是合成曲司氯铵的重要中间体）。在许多托品醇类药物的合成中都有应用。去甲托品醇是通过催化氢化去甲托品酮合成而来，传统的工艺方法是采用雷尼镍作为催化剂。
但由于雷尼镍催化剂极不稳定，在空气中容易氧化燃烧，导致许多使用雷尼镍的生产工艺在达到催化效果后需要进行破坏才能过滤，生成内大量的固废.废弃的雷尼镍催化剂化学成分比较复杂，其中最主要成分是镍，其次是铝，还含有少量的铁、铬或二氧化硅，同时还含有有机物等杂质。由于废雷尼镍催化剂中镍含量高，因此可以作为镍资源加以综合回收利用，但回收过程往往都存在回收率低、成本高等问题。
发明内容
为此，本发明提供一种去甲托品醇及其合成方法，以解决现有合成去甲托品醇催化剂效果不好，产品杂质多，催化剂回收利用率低等问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明的一方面提供一种去甲托品醇的合成方法，所述方法包括：
步骤一，将N-甲酰基托品酮和活性炭加入搅拌的甲醇中，脱色处理，得脱色N-甲酰基托品酮溶液；
步骤二，将脱色N-甲酰基托品酮溶液和K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入高压反应釜中，经氮气置换和氢气置换反应，继续反应至原料剩余1.0%以内；
步骤三，降温降压，除去甲醛后，得去甲托品醇。
进一步的，所述氮气置换为高压反应釜中充氮气至内压0.1～1 MPa，排氮气至0.01～0.5 MPa，反复重复3次。
进一步的，所述氢气置换为高压反应釜中充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05MPa，反复重复2次。
进一步的，所述继续反应条件为充氢至内压1～5 MPa温度55～60℃搅拌电频率25～75 HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌1～3小时。
进一步的，所述降温降压是降温至30℃，降压为泄压至常压。
进一步的，所述方法还包括降温降压后，静置1h。
进一步的，所述除去甲醛得方法为升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出。
进一步的，所述方法为：
Figure 530361DEST_PATH_IMAGE001
。
根据本发明的另一方面提供一种去甲托品醇，是由如上述方法制备而成。
本发明具有如下优点：
本发明采用高活性的K5PPdW11O39/C杂多酸作为去甲托品醇合成的催化剂，氢化反应时间短，反应的选择性高，转化率高，反应危险系数低，还原产物不需要纯化，该步的反应产率提高到96％以上。本发明的方法减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染，解决了后处理的难度和操作危险等问题。
本发明的方法通过优化这步中间反应，合成流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅度提高，并且符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种去甲托品醇的制备方法：
向洁净干燥氢化釜中加入甲醇360kg，开搅拌，加入N-甲酰基托品酮 60kg、活性炭2kg，将脱色后的料液抽至反应釜内，将0.3 kg的K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入剩余料液中搅拌混合后抽入高压反应釜内。
氮气置换：充氮气至内压0.5MPa，排氮气至0.05 MPa重复3次；氢气置换：充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05 MPa重复2次。
然后充氢至内压1.5MPa温度55～60℃搅拌电频率50HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌2小时，取样中控至原料剩余1.0%以内，降温至30℃。泄压，静止1小时，取上清液。
反应出的上清液加入蒸馏釜，升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出，本实施例收率96.9%。
实施例2
本实施例提供一种去甲托品醇的制备方法：
向洁净干燥氢化釜中加入甲醇1800 kg，开搅拌，加入N-甲酰基托品酮300 kg、活性炭10 kg，将脱色后的料液抽至反应釜内，将1.5 kg的K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入剩余料液中搅拌混合后抽入高压反应釜内。
氮气置换：充氮气至内压0.5MPa，排氮气至0.05 MPa重复3次；氢气置换：充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05 MPa重复2次。
然后充氢至内压1.5MPa温度55～60℃搅拌电频率50HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌2小时，取样中控至原料剩余1.0%以内，降温至30℃。泄压，静止1小时，取上清液。
反应出的上清液加入蒸馏釜，升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出，本实施例收率96.6%。
实施例3
本实施例提供一种去甲托品醇的制备方法：
向洁净干燥氢化釜中加入甲醇3600 kg，开搅拌，加入N-甲酰基托品酮600 kg、活性炭20 kg，将脱色后的料液抽至反应釜内，将3 kg的K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入剩余料液中搅拌混合后抽入高压反应釜内。
氮气置换：充氮气至内压0.5MPa，排氮气至0.05 MPa重复3次；氢气置换：充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05 MPa重复2次。
然后充氢至内压1.5MPa温度55～60℃搅拌电频率50HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌2小时，取样中控至原料剩余1.0%以内，降温至30℃。泄压，静止1小时，取上清液。
反应出的上清液加入蒸馏釜，升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出，本实施例收率96.5%。
对比例1
本对比例提供一种去甲托品醇的制备方法：专利号为CN200810190586.7
将氯甲酸乙酯168g(1.5mol)和氯仿500ml混合至一2L的三口瓶中，加热 至回流；将托品醇50g(0.35mol)溶于200ml氯仿中然后慢慢加入上述回流溶 液中，反应过程中有白雾生成。滴加完毕后，继续回流2小时，停止加热搅拌。 浓缩得一无色油状物，再加入10％KOH水溶液，加热回流12小时左右。冷却至 室温，用500ml氯仿萃取，萃取4次，氯仿层再用饱和食盐水洗涤一次。氯仿 层浓缩后得一红棕色油状物38.5g，产率为85％。
对比例2
本实施例提供一种去甲托品醇的制备方法：
向洁净干燥氢化釜中加入甲醇360kg，开搅拌，加入N-甲酰基托品酮 60kg、活性炭2kg，将脱色后的料液抽至反应釜内，将3.75 kg的雷尼镍催化剂加入剩余料液中搅拌混合后抽入高压反应釜内。
氮气置换：充氮气至内压0.5MPa，排氮气至0.05 MPa重复3次；氢气置换：充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05 MPa重复2次。
然后充氢至内压1.5MPa温度55～60℃搅拌电频率50HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌2小时，取样中控至原料剩余1.0%以内，降温至30℃。泄压，静止1小时，取上清液。
反应出的上清液加入蒸馏釜，升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出，本实施例收率92.3%。
对比例3
本实施例提供一种去甲托品醇的制备方法：专利号为CN200810170113.0
1、在1000升的高压釜中抽入配好的氢氧化钾水溶液(163kg(90％)氢氧化钾加740kg水)。再抽入100kg70℃左右的液态N-乙氧羰基去甲托品醇，搅拌混匀，抽真空，然后充氮气至2～3kg/cm2，再搅拌混匀，抽真空，放氮气至1kg/cm2。
开启搅拌，蒸汽加热至150℃左右，保温反应1小时，釜内压力逐渐升至8kg/cm2，打开放空阀降压至4kg/cm2左右，再于150℃保温反应5小时，期间压力会升至5kg/cm2。反应毕，开启放空阀降压至正常压，通循环水降温至60℃，可取样检测，薄层显示原料已反应完全。
放料后搅拌冷却至-2℃，保温30分钟以上，然后离心得54kg粗品(深棕色针状结晶)。(母液可用200升氯仿萃取5次，合并干燥浓缩后还可得4kg粗品)。将54kg粗产物用250升乙酸乙酯回流溶解后，加5kg活性碳脱色，冷却结晶后得去甲托品醇49.5kg，为类白色至浅棕色针状结晶。m.p.96.1～99.8℃，气相纯度99.5％。
2、在1升高压釜中加入150gN-乙氧羰基去甲托品醇(0.75mol)和163g氢氧化钾(约2.5mol)的740ml水溶液。搅拌均匀，抽真空，然后充氮气至2～3kg/cm2，再搅拌混匀，抽真空，放氮气至1kg/cm2。
开启搅拌，加热至150℃左右，保温反应1小时，釜内压力逐渐升至10kg/cm2。小心放气降压至4kg/cm2左右，再于150℃保温反应6小时。此时压力已恒定至5kg/cm2。反应毕，放气，通循环水降温至30℃以下，打开反应釜，取料，再搅拌降温至0℃，过滤收集所得晶体，收率80g(理论量的83％)。
由此可见，本发明采用高活性的K5PPdW11O39/C杂多酸作为去甲托品醇合成的催化剂，氢化反应时间短，反应的选择性高，转化率高，反应危险系数低，还原产物不需要纯化，该步的反应产率提高到96％以上。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤一，将N-甲酰基托品酮和活性炭加入搅拌的甲醇中，脱色处理，得脱色N-甲酰基托品酮溶液；
步骤二，将脱色N-甲酰基托品酮溶液和K5PPdW11O39/C杂多酸催化剂加入高压反应釜中，经氮气置换和氢气置换反应，继续反应至原料剩余1.0%以内；
步骤三，降温降压，除去甲醛后，得去甲托品醇。
2.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述氮气置换为高压反应釜中充氮气至内压0.1～1 MPa，排氮气至0.01～0.5 MPa，反复重复3次。
3.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述氢气置换为高压反应釜中充氢气至内压0.5MPa，排氢气至0.05 MPa，反复重复2次。
4.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述继续反应条件为充氢至内压1～5 MPa温度55～60℃搅拌电频率25～75 HZ保温保压40～50小时，至不吸氢再搅拌1～3小时。
5.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述降温降压是降温至30℃，降压为泄压至常压。
6.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述方法还包括降温降压后，静置1h。
7.根据权利要求1所述一种去甲托品醇的合成方法，其特征在于，所述除去甲醛得方法为升温蒸馏回收甲醇至液温85℃，再减压蒸馏至液温85℃，至无液体流出。
8.一种去甲托品醇，其特征在于，是由权利要求1-7任一方法制备而成。
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