CN112225666B - 一种（r）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的路线长和选择性差的问题，提供一种(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，包括在硼氢化物和路易斯酸及冠醚作用下，使3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁‑2‑烯酸甲酯进行反应得到3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯；在氨基醇配体作用下，使3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯转化反应合成(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯。本发明能够提高反应还原能力，具有高催化转换率和反应速率，具有高收率和产物纯度的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
西他列汀是一种二肽基肽酶-Ⅳ(DDP-Ⅳ)抑制剂，是一种新型的降糖药，用于治疗Ⅱ型糖尿病。该药具有新颖的不同于现已上市降血糖药物的作用机制，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，以增加胰岛素的分泌，维持正常的血糖水平。西他列汀服用后能够降低DPP-Ⅳ的活性以减少对肠促胰岛素的降解，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。
而在合成丁他列汀的过程中，其中的中间体(R)-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯作为西他列汀的中间体，是关键的中间体原料，目前，现有合成方法中主要有以3-氧代-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯为原料和甲酸铵反应，得到3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯。还在3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯甲苯溶液中加入醋酸，以硼氢化钠作为还原剂，得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。该方法中是单独以硼氢化钠作为还原剂，得到相应的产物收率和含量均较低，且在3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯甲醇溶液中，分别以金属镍，钯碳作为催化剂，都需在高温高压条件下通入氢气反应得到3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，属于高危反应，操作难度很大。
也有的是在3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的甲醇溶液中，加入扁桃酸反应，反应得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯，其中扁桃酸价格昂贵，不能回收。此外，得到产物收率和含量均较低，且反应的产物手性选择性差。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种(R)-3- 氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，为了解决现有的反应路线长和产物手性选择性差的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种(R)-3- 氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的硼氢化物和路易斯酸及冠醚的作用下，使式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯进行还原反应得到相应的式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
B、在氨基醇配体的作用下，使式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯转化反应合成式Ⅳ化合物(R)-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
所述氨基醇配体的结构式如下所示：
式中Ar选自Ph或β-naphthyl，R选自H或Ph。
上述Ph是苯基，β-naphthyl是β-萘基。
本发明通过加入催化量的路易斯酸和冠醚的共同作用下，能够使反应物与硼氢化钠有充分的接触，提高催化还原能力，提高催化转换率和加快反应速率，使得到的中间体具有高收率和产物纯度高的优点；同时，采用上述的氨基醇配体作为手性催化剂，能够与式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯之间形成络合物，具有良好的配位能力，使这样的手性配体的控制实现反应具有高手性的立体选择性，使产物无需精制也能够得到一次性合格的产物，提高产物ee值，实现ee值达到99％以上的效果。也就相当于是，通过采用上述的氨基醇配体也能够有效的避免了副产物(S)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的产生，使该副产物的你这是在更有效的控制在很低的范围内，提高产物的手性纯度；同时，采用的氨基醇配体对环境友好，容易回收套用，有利于降低原辅料的使用成本，且也能够有效的减少对环境的污染。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤A中所述硼氢化物选自硼氢化钠，所述路易斯酸选自氯化锂、氯化锌和氯化亚锡中的一种或几种。这些路易斯酸作为催化助剂，能够更好的提高硼氢化钠的还原能力，更好的加快反应速率，提高了反应效率，且也能够更好的保证中间体产物的收率和纯度质量要求。进一步的使硼氢化物的用量为式I化合物质量的2％～3％,作为更好的优选，所述路易斯酸的用量(wt)为硼氢化物的用量的4％～5％。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤A中所述冠醚选自15-冠-5、二环已烷并-18-冠-6 和18-冠-6中的一种或几种。采用上述冠醚作为相转移催化剂，能够更好的提高反应物与硼氢化钠的接触能力，使达到更充分的接触效应，提高反应速率，使反应更充分，提高中间产物的收率效果。这里最好使所述路易斯酸与冠醚的质量比为1：1.2～2.0。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤A所述还原反应在甲苯溶剂中进行。通过使反应在甲苯溶剂中进行，能够使反应更温和的进行，且也利于后续处理，只需要向反应液中加入水进行搅拌混合后，分层处理，提高产物的质量，且也便于溶剂的回收利用。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤B中所述转化反应在醇溶剂中进行。能使反应更好的进行，且采用的醇溶剂毒性也相对较低，利于操作。作为进一步的优选，所述的醇溶剂可采用甲醇、乙醇或丙醇等低级醇溶剂作为反应的溶剂。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，所述氨基醇配体的用量为式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯的用量的1％～2％。能够更充分的与原料中间体形成配位络合物，从而也能够更好的实现高手性选择性，有效的转化为产物中的手性结构，提高产物的手性纯度。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤A中所述还原反应的温度为20～30℃。由于通过采用上述催化体系，能够有效的提高反应的效率，且反应在上述较低的温度下即可实现充分完全的转化，且中间体产物收率高和纯度高的优点，且反应温度温和，也利于操作和减少副产物的产生，保证产物的纯度质量要求。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤A中所述式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁-2-烯酸甲酯通过以下方法得到：
在醇溶剂中使式Ⅰ化合物与甲酸铵进行反应，得到相应的中间体式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯；
以式I化合物原料，具有原料易得的优点，且在醇溶剂中使与甲酸铵反应，也更有利于合成相应的中间产物，具有转化率高的效果。最好使反应在回流温度条件下进行，醇溶剂可采用甲醇、乙醇等C1-C3低级醇溶剂。这里最好使所述式I化合物与甲酸铵的摩尔比为1：4.5-6。采用超过量的甲酸铵使反应更有利于更充分的反应。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，所述反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，然后，再加入甲苯和水进行搅拌混合后，调节体系的pH值为8-9，静置分层，收集相应的有机层，将有机层采用硫酸钠进行干燥处理，过滤后，得到相应的含有式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯的甲苯溶液，直接用于下一步反应。具有操作简单，易于控制的优点，采用水洗能更好的除去水溶性的杂质，且采用甲苯能够更好的提取相应的中间体产物，提高收率的效果，且也利于分离回收的效果。
在上述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯中，作为优选，步骤B中所述转化反应的温度为10～15℃。具有反应条件温和的效果。
本发明的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的化学反应方程式(以硼氢化钠为例)如下所示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.通过加入催化量的路易斯酸和冠醚的共同作用下，能够使反应物与硼氢化钠有充分的接触，提高催化还原能力，提高了催化转换率和反应速率，使得到的中间体具有高收率和产物纯度。
2.采用氨基醇配体作为手性催化剂，能够与3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯之间形成络合物，具有良好的配位能力，具有高手性的立体选择性的优点，使产物无需精制也能够得到一次性合格的产物，实现ee值达到99％以上的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入80g的甲醇和20g的3-氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，再在室温下搅拌10分钟后，加入 25.9g的甲酸铵，然后，缓慢升温至回流保温5小时，TLC检测确认反应完毕，反应结束后，降温至50℃并控制温度不超过50℃进行减压蒸馏至没有液体流出除去溶剂，得到相应的浓缩物，然后，再加入60g的甲苯和30g的水到浓缩物中，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g甲苯萃取一次，然后合并甲苯层，向收集的甲苯层中加入10g无水硫酸钠，在室温搅拌干燥30分钟，抽滤，得到含有3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2- 烯酸甲酯(Ⅱ)甲苯溶液，含量为98.9％，直接用于下一步的反应。
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)的制备
向上步得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯 (Ⅱ)甲苯溶液中加入0.4g的18-冠-6，在室温搅拌10分钟，然后加入0.2g氯化锂和4.7g硼氢化钠，在20～25℃的条件下进行保温反应3小时，TLC检测确认反应完毕，开始降温至0～5℃，缓慢滴加20g的水，滴加完毕，在0～5℃的条件下搅拌10分钟，再继续滴加质量浓度为20％的碳酸钠溶液，调节体系的pH＝8-9，调节完成后，继续搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层用30g甲苯萃取一次，合并甲苯层，用50g水洗一次，分掉水层，收集的甲苯层加入10g无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，滤液在水浴70℃条件下进行减压蒸馏除去溶剂，当没有液体流出，蒸馏结束，得到19.2g的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，收率95.5％，纯度含量为99.3％。
(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)的制备
本实施例的氨基醇配体结构式如下：
式中Ar选自Ph，R选自H。
向洁净的反应器中加入60g的甲醇，投入19g的3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，在室温下搅拌30分钟后，再投入0.2g氨基醇配体，控制温度在10～15℃的条件下保温反应5小时，充分进行手性构型的转化，固体充分析出，抽滤，得到固体产物湿品，得到18.5g的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)，收率97.3％，手性纯度含量99.6％。
实施例2
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入100g的甲醇和20g的3-氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，再在室温下搅拌10分钟，加入 23.3g的甲酸铵，升温至回流保温反应6小时，TLC检测确认反应完毕，反应结束后，降温至50℃并控制温度不超过50℃进行减压蒸馏至没有液体流出除去溶剂，得到相应的中间体产物浓缩物，然后，再加入60g的甲苯和30g水到浓缩物中，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g甲苯萃取一次，然后合并收集的甲苯层，向甲苯层中加入10g无水硫酸钠，在室温下搅拌干燥30分钟，抽滤，得到含量3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)甲苯溶液，含量为99.2％。
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)的制备
向上步得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯 (Ⅱ)甲苯溶液中加入0.3g的15-冠-5，在室温下搅拌15分钟，然后加入0.2g氯化锌和5.0g硼氢化钠，在20～25℃的条件下保温反应3.5小时，TLC检测确认反应完毕，开始降温至0～5℃，缓慢滴加20g的水，滴加完毕，在0-5℃搅拌10分钟，继续滴加质量浓度为20％的碳酸钠溶液，调节体系的pH＝8-9，调好之后，继续搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g 甲苯萃取一次，合并甲苯层，用50g水洗一次，分掉水层，收集的甲苯层加入10g无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，滤液在水浴70℃条件下进行减压蒸馏除去溶剂，当没有液体流出，蒸馏结束，得到19.6g的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，收率97.5％，含量99.5％。
(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)的制备
本实施例中氨基醇配体结构式如下：
式中Ar选自Ph，R选自H。
向另一洁净的反应器中加入70g的甲醇，投入19g的3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，在室温下搅拌30分钟后，投入0.3g的氨基醇配体，控制温度在10～15℃保温反应5小时，充分进行手性构型的转化，且固体充分析出，抽滤，得到18.7g 的(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)，收率98.4％，手性纯度含量99.7％。
实施例3
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入90g的甲醇和20g的3-氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅰ)，再在室温搅拌15分钟，加入24.5g的甲酸铵，然后，缓慢升温至回流保温4小时，TLC检测确认反应完毕，反应结束后，降温至50℃并控制温度不超过 50℃的条件下进行减压蒸馏至没有液体流出，得到相应的浓缩物，然后，再加入60g甲苯和30g水到浓缩物中，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g甲苯萃取一次，然后合并甲苯层，向收集的甲苯层中加入10g无水硫酸钠，在室温下搅拌干燥30分钟，抽滤，得到含有3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)甲苯溶液，纯度含量为99.0％。
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)的制备
向上步得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯 (Ⅱ)甲苯溶液中加入0.25g的二环已烷并-18-冠-6，在室温下搅拌10分钟，然后加入0.2g氯化亚锡和4.5g硼氢化钠，在20～ 25℃的条件下保温3小时，TLC检测确认反应完毕，开始降温至 0-5℃，缓慢滴加20g的水，滴加完毕后，在0～5℃搅拌10分钟，继续滴加质量浓度为20％的碳酸氢钠水溶液，调节体系的pH＝8-9，调节完成后，继续搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g甲苯萃取一次，合并收集的甲苯层，用50g水洗一次，分掉水层，收集的甲苯层加入10g无水硫酸钠进行干燥30 分钟，抽滤，滤液在水浴70℃条件下减压蒸馏除去溶剂，当没有液体流出，蒸馏结束，得到相应的产物19.3g的3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，收率96.0％，纯度含量99.7％。
(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)的制备
本实施例的氨基醇配体结构式如下：
式中Ar选自Ph，R选自H。
向另一洁净的反应器中加入65g的甲醇，投入19g的3-氨基 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，在室温下搅拌30分钟后，投入0.4g的氨基醇配体，在10～15℃保温反应5小时，充分进行手性构型的转化，抽滤，得到18.4g的(R)-3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)，收率96.8％，手性纯度含量99.5％。
实施例4
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ)的制备
向洁净的反应器中加入100g的乙醇和20g的3-氧代-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯，再在室温下搅拌20分钟后，加入 30.3g的甲酸铵，然后，缓慢升温至回流保温6小时，TLC检测确认反应完毕，反应结束后，降温至55℃并控制温度在55℃以下进行减压蒸馏至没有液体流出除去溶剂，得到相应的浓缩物，然后，再加入70g的甲苯和30g的水到浓缩物中，搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层可用30g甲苯萃取一次，然后合并甲苯层，向收集的甲苯层中加入15g无水硫酸钠，在室温搅拌干燥30分钟，抽滤，得到含有3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2- 烯酸甲酯(Ⅱ)甲苯溶液，含量为98.8％，直接用于下一步的反应。
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)的制备
向上步得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯 (Ⅱ)甲苯溶液中加入0.4g的二环已烷并-18-冠-6，在室温搅拌 10分钟，然后加入0.2g氯化锂和5.0g硼氢化钠，在20～25℃的条件下进行保温反应3.5小时，TLC检测确认反应完毕，开始降温至0～5℃，缓慢滴加20g的水，滴加完毕，在0～5℃的条件下搅拌10分钟，再继续滴加质量浓度为20％的碳酸氢钠溶液，调节体系的pH＝8-9，调节完成后，继续搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层用30g甲苯萃取一次，合并甲苯层，用 50g水洗一次，分掉水层，收集的甲苯层加入12g无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，滤液在水浴70℃条件下进行减压蒸馏除去溶剂，当没有液体流出，蒸馏结束，得到19.4g的3-氨基-4-(2,4,5- 三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，收率96.5％，纯度含量为99.4％。
(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)的制备
以下的氨基醇配体结构式如下：
式中Ar选自β-naphthyl，R选自H。
向洁净的反应器中加入60g的甲醇，投入19g的3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，在室温下搅拌30分钟后，再投入0.38g氨基醇配体，控制温度在10～13℃的条例下保温反应4小时，充分进行手性构型的转化，抽滤，得到18.6g的(R) -3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)，收率97.8％，手性纯度含量99.6％。
实施例5
本实施例的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯 (Ⅱ)甲苯溶液同实施例1一致，投料量也与实施例1的相一致，即20g的3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯。
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)的制备
向得到的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(Ⅱ) 甲苯溶液中加入0.4g的二环已烷并-18-冠-6，在室温搅拌10分钟，然后加入0.24g氯化亚锡和6.0g硼氢化钠，在25～30℃的条件下进行保温反应2.5小时，TLC检测确认反应完毕，开始降温至0～5℃，缓慢滴加20g的水，滴加完毕，在0～5℃的条件下搅拌15分钟，再继续滴加饱和的碳酸钠水溶液，调节体系的 pH＝8-9，调节完成后，继续搅拌30分钟，静置分层，收集有机层甲苯层，水层用30g甲苯萃取一次，合并甲苯层，用50g水洗一次，分掉水层，收集的甲苯层加入15g无水硫酸钠干燥30分钟，抽滤，滤液在水浴70℃条件下进行减压蒸馏除去溶剂，当没有液体流出时，蒸馏结束，得到19.1g的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，收率95％，纯度含量为99.2％。
(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)的制备
以下的氨基醇配体结构式如下：
式中Ar选自β-naphthyl，R选自Ph。
向洁净的反应器中加入80g的乙醇，投入19g的3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅲ)，在室温下搅拌30分钟后，再投入0.2g氨基醇配体，控制温度在12～15℃的条例下保温反应4小时，充分进行手性构型的转化，抽滤，得到18.6g的(R) -3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ⅳ)，收率96.7％，手性纯度含量99.4％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在催化量的硼氢化物和路易斯酸及冠醚的作用下，使式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯进行还原反应得到相应的式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
B、在氨基醇配体的作用下，使式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯转化反应合成式Ⅳ化合物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯；
所述氨基醇配体的结构式如下所示：
式中Ar选自Ph或β-naphthyl，R选自H或Ph。
2.根据权利要求1所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述硼氢化物选自硼氢化钠，所述路易斯酸选自氯化锂、氯化锌和氯化亚锡中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述冠醚选自15-冠-5、二环已烷并-18-冠-6和18-冠-6中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤A所述还原反应在甲苯溶剂中进行。
5.根据权利要求1-3任意一项所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤B中所述转化反应在醇溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述氨基醇配体的用量为式Ⅲ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的用量的1％～2％。
7.根据权利要求1-3任意一项所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述还原反应的温度为20～30℃。
8.根据权利要求1-3任意一项所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤A中所述式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯通过以下方法得到：
在醇溶剂中使式Ⅰ化合物与甲酸铵进行反应，得到相应的中间体式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯；
9.根据权利要求8所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：
将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，然后，再加入甲苯和水进行搅拌混合后，调节体系的pH值为8-9，静置分层，收集相应的有机层，将有机层采用硫酸钠进行干燥处理，过滤后，得到相应的含有式Ⅱ化合物3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
10.根据权利要求1-3任意一项所述(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤B中所述转化反应的温度为10～15℃。
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