CN111253273A - 一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺和利多卡因的方法，属于有机合成技术领域。本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺的方法为：2,6‑二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α‑氯乙酰‑2,6‑二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。由于不加额外碱能减少分离过程，可应用到一锅反应直接制备利多卡因，即2,6‑二甲基苯胺、氯乙酰氯与二乙胺直接反应得到利多卡因，该方法简单，不用加入额外的碱，简化了分离过程，所用溶剂为三类溶剂，操作更为安全，得到的产物纯度高，收率高，成本低，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
利多卡因(英语：Lidocaine)的结构式如式(1)所示，利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂及抗心律失常药，由Lofgren于1934年合成，用作局部麻醉剂，它是可卡因的一种衍生物，但没有可卡因产生幻觉和上瘾的成分，局部麻醉效果较强而持久，有良好的表面穿透力，可注射也可作表面麻醉，一般施用一到三分钟后即生效，效果维持一到三小时。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常，1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药。因此药具有安全有效、作用快等优点，广泛用于治疗各种原因引起的室性心律失常。此外，本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用是普鲁卡因的2倍。
尽管利多卡因具有很高的应用价值，但其合成方法仍然延续着传统工艺方法，如，美国专利US2441498公开了一种利多卡因的制备方法，在合成过程中用到酸钠，有废液和废渣产生；制备过程中所用的溶剂苯的用量大(1mol/L)，且苯属于一类溶剂，药品溶剂残留要求高且会对环境造成不良影响；中间体需要经过先酸洗再碱洗，步骤繁琐。中国专利CN105294477公开了一种盐酸利多卡因的制备方法，该方法以2,6-二甲酚为原料，在Pd/C催化下得到2,6-二甲苯胺，然后与甲醇钠、N,N-二乙氨基乙酸甲酯反应得到盐酸利多卡因，该方法N,N-二乙氨基乙酸甲酯商业上不可获得，原料成本高。中国专利CN102070483公开了一种利多卡因的制备方法，该方法两步反应中均需要用到碳酸盐，且碳酸盐的用量大(2.5-3.5 当量)，有大量废渣和废气产生，加大了产品的分离纯化过程且造成环境污染；两步反应中所用的溶剂丙酮为易制毒试剂，购买渠道受限。综上可知，现有的制备利多卡因的方法中，1) 使用酸钠或碳酸盐等种类的碱，且用量大，产生大量废气(氯化氢或二氧化碳)、废渣(盐酸盐)这类碱的大规模使用将带来产品分离困难，增加分离成本和环境、资源等问题；2)使用的溶剂为一类溶剂或为易制毒溶剂，对环境有不良影响且购买渠道；3)原料商业不可获得，成本较高。因此减少或不使用此类催化剂，实现利多卡因的绿色制备方法具有重要的应用价值和现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，该方法以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂为溶剂，可使2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，合成工艺简单。
本发明的目的还在于提供一种不加额外碱的制备利多卡因的方法，该方法以上述中间体和二乙胺为原料，不添加其他溶剂，该方法环境友好，收率高。
本发明的技术方案如下：
一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。
本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法中，在特定的有机溶剂(烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂)中使2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应，合成工艺简单。且该方法不用加入额外的碱，也不需加碳酸盐或酸钠，可有效避免资源浪费，使后处理过程简化，反应原料和人工成本低，三废排放少，环境友好。
优选地，所述反应过程中所排出的副产物氯化氢通过吸收溶剂吸收。可以理解的是，吸收溶剂可以采用本领域能够吸收氯化氢的溶剂即可，比如水、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环。反应过程中生成的副产物氯化氢气体经吸收溶剂吸收后，可作为产品使用，不产生废气废渣等二次污染物。
优选地，所述有机溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上。正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯既能够使得反应顺利进行，且均为三类溶剂且非易制毒商品，可回收利用，适用于规模化生产应用。
优选地，所述氯乙酰化反应的温度为30～80℃。通过合理调整和优化反应温度，可使得 2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯顺利进行反应。
氯乙酰化反应的时间可以根据TLC追踪反应来确定反应完成的时间，优选地，所述氯乙酰化反应的时间为30～90min。
可以理解的是，为了将反应温度控制在30～80℃范围内，可以先将2,6-二甲基苯胺加入有机溶剂中，然后降温至0～10℃，通过滴加的方式加入氯乙酰氯，滴加完毕后，使得体系的温度在30～80℃中进行反应。可以通过TLC追踪反应完成。
为了进一步促进2,6-二甲基苯胺反应完全，优选地，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：(1.0～1.1)。
所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的摩尔比为1：(6～9)。
一种不加额外碱的制备利多卡因的方法，包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂；
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
(a)对步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行分离，得到α-氯乙酰 -2,6-二甲基苯胺，然后加入二乙胺进行缩合反应，反应结束后经分离纯化得到利多卡因；
或者，
(b)向步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中加入二乙胺进行缩合反应，反应结束后经分离纯化得到利多卡因。
本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法中，只需要在特定的溶剂即可使得2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺进行缩合反应，即可得到利多卡因，该方法工艺简单，不用加入额外的碱，得到的产物纯度高，收率高，成本低，环境友好。环境因子(E-因子)较现有文献方法明显减小 (如表1)，符合绿色化学的要求。
表1现有方法与本发明的E-因子对比
注：E＝废物产物质量/目标产物质量，废物产物为未充分回收的溶剂、副产物二乙胺盐酸盐、反应的杂质等。
可以理解的是，本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法，提供两步法和一锅法两种制备利多卡因的方式，两步法中，需要对2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应后得到的反应液中分离出α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后将α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺加入二乙胺中进行反应，经分离纯化即可得到利多卡因。一锅法中，可以直接将二乙胺加入2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应后得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中进行反应，经分离纯化即可得到利多卡因。
为了进一步提高α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的转化率，优选地，所述α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1：(2～3)。
优选地，所述缩合反应的温度为25～50℃。
缩合反应的终点可以根据TLC追踪反应完成的时间，所述缩合反应的时间为5～6h。
为了得到纯度更高的利多卡因，优选地，所述分离纯化为：对于步骤(a)，对缩合反应得到的反应液进行过滤，对过滤得到的滤液进行减压蒸馏，然后加入水析出利多卡因，经固液分离得到利多卡因；对于步骤(b)，对缩合反应得到的反应液进行过滤，对过滤得到的滤液进行进行回收溶剂，然后加入水析出利多卡因，经固液分离得到利多卡因。通过加水既能够促进利多卡因的析出，也可使得残留的氯化氢等溶解在水溶液中，从而有助于除杂。且加水析出利多卡因的方法简便快捷，成本低。
为了提高利多卡因的纯度和分离收率，所述利多卡因与水的质量比为1：(4～5)。
可以理解的是，固液分离可以采用本领域常规的固液分离的方法，比如进行过滤收集固体，然后经水洗和干燥，即得得到利多卡因。
附图说明
图1为实施例1制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的核磁图谱；
图2为实施例6制得的利多卡因的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
一、本发明的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法的具体实施例如下：
不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法的反应式为：
实施例1
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入正庚烷35mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g， 40mmol)，然后降温至5℃，滴加氯乙酰氯(4.97g，44mmol)，滴加完毕后，体系升温至 50℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为60min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收正庚烷，溶剂蒸干完后得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g，38mmol)，白色针状晶体，分离收率为94％，经液相色谱测其纯度为99.5％。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
对本实施例制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺进行表征，得到如图1所示的核磁图谱，由图1可知，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.19–7.05(m,3H),4.26(s,2H),2.25(s, 6H).
实施例2
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入醋酸丁酯48mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g，40mmol)，然后降温至0℃，滴加氯乙酰氯(4.61g，41mmol)，滴加完毕后，体系升温至80℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为90min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收溶剂，溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)，白色针状晶体，分离收率为93％，经液相色谱测其纯度为99.2％备用。反应过程中用乙醇吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例3
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入乙酸异丙酯40mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.74g，42mmol)，滴加完毕后，体系升温至30℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为80min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收溶剂，溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)，白色针状晶体，分离收率为92％，经液相色谱测其纯度为99.1％备用。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例4
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
在反应器中加入甲基叔丁基醚33mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.61g，41mmol)，滴加完毕后，体系升温至55℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为80min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
实施例5
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，包括以下步骤：
在反应器中加入乙酸异丙酯40mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.97g，44mmol)，滴加完毕后，体系升温至55℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为90min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
二、本发明的不加额外碱的制备利多卡因的方法的具体实施例如下：
不加额外碱的制备利多卡因的方法的反应式为：
实施例6
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例1，具体包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入正庚烷35mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g， 40mmol)，然后降温至5℃，滴加氯乙酰氯(4.97g，44mmol)，滴加完毕后，体系升温至 50℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为90min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收正庚烷，溶剂蒸干完后得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g，38mmol)，白色针状晶体，分离收率为94％，经液相色谱测其纯度为99.5％。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下，将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.51g，38mmol)、二乙胺(5.56g， 76mmol)加入反应器中，升温至40℃进行反应，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为6h)，得到含利多卡因的溶液。
将含利多卡因的混合物过滤，得到的滤液减压蒸馏，然后加水，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后进行水洗和干燥，得到产品利多卡因(8.64g，37mmol)，白色粉末，分离收率为97％，经液相色谱测其纯度为99.8％。
对本实施例制得的利多卡因进行表征，得到如图2所示的核磁图谱，由图2可知，1HNMR (400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.21–6.85(m,3H),3.22(s,2H),2.69(q,J＝7.1Hz,4H),2.23 (s,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例7
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例2，具体包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入醋酸丁酯48mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g，40mmol)，然后降温至0℃，滴加氯乙酰氯(4.61g，41mmol)，滴加完毕后，体系升温至80℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为60min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收溶剂，溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)，白色针状晶体，分离收率为93％，经液相色谱测其纯度为99.2％备用。反应过程中用乙醇吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下，将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)、二乙胺(5.41g， 74mmol)加入反应器中，升温至30℃进行反应，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为5h)，得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤，得到的滤液减压蒸馏，然后加水，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后进行水洗和干燥，得到产品利多卡因(8.24g，35mmol)，白色粉末，分离收率为95％，经液相色谱测其纯度为99.9％。
实施例8
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例3，具体包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
向带有温度计和搅拌装置的反应器中加入乙酸异丙酯40mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺 (4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.74g，42mmol)，滴加完毕后，体系升温至30℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为90min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
对含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行减压蒸馏，回收溶剂，溶剂蒸干完后得到α- 氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)，白色针状晶体，分离收率为92％，经液相色谱测其纯度为99.1％备用。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
常温下，将步骤(1)制得的α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺(7.35g，37mmol)、二乙胺(5.95g， 81.4mmol)加入反应器中，升温至30℃进行反应，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为8h)，得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤，得到的滤液减压蒸馏，然后加水，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后进行水洗和干燥，得到产品利多卡因(8.41g，36mmol)，白色粉末，分离收率为97％，经液相色谱测其纯度为99.9％。
实施例9
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例4，具体包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
在反应器中加入甲基叔丁基醚33mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.61g，41mmol)，滴加完毕后，体系升温至55℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为80min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
将步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液降温至25℃，加水，然后加入二乙胺(7.31g，100mmol)，然后回流反应，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为5h)，得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤，得到的滤液进行减压蒸馏，回收甲基叔丁基醚，然后加水，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后进行水洗和干燥，得到产品利多卡因(8.25g，35mmol)，白色粉末，分离收率为88％，经液相色谱测其纯度为99.8％。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
实施例10
本实施例的不加额外碱的制备利多卡因的方法，α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备同实施例5，具体包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
在反应器中加入乙酸异丙酯40mL，搅拌下加入2,6-二甲苯胺(4.85g，40mmol)，然后降温至10℃，滴加氯乙酰氯(4.97g，44mmol)，滴加完毕后，体系升温至55℃，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为40min)，得到含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液。
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
将步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液降温至25℃，加水，然后加入二乙胺(8.77g，120mmol)，然后回流反应，TLC追踪反应完成后，结束反应(此时对应的反应时间为4h)，得到含利多卡因的混合物。
将含利多卡因的混合物过滤，得到的滤液进行减压蒸馏，回收乙酸异丙酯，然后加水，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后进行水洗和干燥，得到产品利多卡因(8.16g，35mmol)，白色粉末，分离收率为87％，经液相色谱测其纯度为99.5％。反应过程中用水吸收反应产生的氯化氢气体。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，本发明的专利保护范围以权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：(1.0～1.1)。
3.根据权利要求1或2所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，其特征在于，所述有机溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的方法，其特征在于，所述氯乙酰化反应的温度为30～80℃。
5.一种不加额外碱的制备利多卡因的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的制备
2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行氯乙酰化反应生成α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺过程中，以烷烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或两种以上的混合溶液为有机溶剂；
(2)由α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺制备利多卡因
(a)对步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液进行分离，得到α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后加入二乙胺进行缩合反应，反应结束后经分离纯化得到利多卡因；
或者，
(b)向步骤(1)得到的含α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的反应液中加入二乙胺进行缩合反应，反应结束后经分离纯化得到利多卡因。
6.根据权利要求5所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺与二乙胺的摩尔比为1：(2～3)。
7.根据权利要求5或6所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为25～50℃。
8.根据权利要求5或6所述的不加额外碱的制备利多卡因的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述分离纯化为：
对于步骤(a)，对缩合反应得到的反应液进行过滤，对过滤得到的滤液进行减压蒸馏，然后加入水析出利多卡因，经固液分离得到利多卡因；
对于步骤(b)，对缩合反应得到的反应液进行过滤，对过滤得到的滤液进行进行回收溶剂，然后加入水析出利多卡因，经固液分离得到利多卡因。
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