CN114957042A - 一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化工合成技术领域，特别是涉及一种2,2,2‑三氟乙脒的合成工艺，具体是以三氟乙酸酐为起始原料，与对甲氧基卞胺进行酰胺化得2,2,2‑三氟‑N‑(4‑甲氧苄基)乙酰胺，经硫代得2,2,2‑三氟‑N‑(4‑甲氧苄基)硫代乙酰胺，其与氨甲醇溶液在碳酸银的作用下发生取代反应得2,2,2‑三氟‑N‑(4‑甲氧苄基)乙脒，经钯炭高压氢化脱对甲氧基苄基得2,2,2‑三氟乙脒。本发明提供的合成工艺步骤简单，操作难度小，反应收率高，提供的原材料易于获得、价格低廉，能够节约生产成本。此外，本发明提供的合成工艺能够避免产生有毒中间体三氟乙腈，提高了操作的安全性，易于实现大规模的产业化生产，应用前景广阔。

Description

一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺
技术领域
本发明涉及医药化工合成技术领域，特别是涉及一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺。
背景技术
2,2,2-三氟乙脒(分子式C2H3F3N2)，是一种重要的化工中间体，可广泛用于含三氟甲基的杂环化合物的合成工艺，其应用前景广阔。
目前该化合物的合成均需以三氟乙腈这一极高毒性的气体作为中间体，反应存在重大安全隐患，微量吸入即会引起中毒，其合成反应方程式如下：
Figure BDA0003726853550000011
且此类制备2,2,2-三氟乙脒的方法采用的原材料昂贵，合成步骤复杂，总产率较低，安全性较差，无法进行大规模制备和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其反应方程式如下：
Figure BDA0003726853550000012
具体包括如下步骤：
S1酰胺化反应：取用对甲氧基卞胺，并将其溶于有机溶剂内，再加入三氟乙酸酐，并利用三乙胺调节溶液为碱性，反应2～5h，向反应后的溶液中加水搅拌，溶液分层后依次用草酸水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺(化合物Ⅲ)，三氟乙酸酐与对甲氧基卞胺、三乙胺物质的量比值为1：1～1.2：1.1～1.3；
S2硫代反应：取用S1制备得到的化合物Ⅲ，并将其溶于有机溶剂中，再向有机溶剂内依次加入五硫化二磷或劳森试剂，利用碳酸钾调节溶液至碱性，95～101℃下回流反应5～8h，反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入乙酸乙酯和水搅拌，溶液分层后依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)硫代乙酰胺(化合物Ⅳ)，化合物Ⅲ与五硫化二磷或劳森试剂、碳酸钾物质的量比值为1：1～1.2：1.1～1.5；
S3氨取代反应：取用S2制备得到的化合物Ⅳ，并将其加入至氨甲醇溶液中，再分批加入碳酸银或氢氧化锌，20～30℃下搅拌反应0.5～1.5h，反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入乙酸乙酯和水搅拌，溶液分层后依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙脒(化合物Ⅴ)，化合物Ⅳ与碳酸银或氢氧化锌物质的量比值为1：0.95～1.1；
S4还原脱对甲氧基苄基反应：取用S3制备得到的化合物Ⅴ并将其溶于甲醇，将所得溶液加入高压釜中，再向高压釜中加入催化剂，依次抽真空氮气、氢气置换各两次后，45～55℃下通入氢气催化反应8～13h，冷却至室温后排出氢气，抽真空充氮气置换两次后排出氮气，取出反应液，过滤并取滤液浓缩至干，减压蒸馏收集43～48℃馏分，得到油状物2,2,2-三氟乙脒，即为目标化合物Ⅰ。
优选的，步骤S1中采用的有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂与三氟乙酸酐的用量比为4～6L：1kg。
优选的，步骤S2中采用的有机溶剂为二氧六环或甲苯，有机溶剂与化合物Ⅲ的用量比为4～10L：1kg。
优选的，步骤S3中，氨甲醇浓度为7M/L，氨甲醇与化合物Ⅳ的用量比为2～3L：1kg。
优选的，步骤S4中采用的有机溶剂为甲醇或乙醇，有机溶剂与化合物Ⅴ的用量比为3～5L：1kg。
作为本发明的进一步方案，步骤S4中，催化剂为钯炭，催化剂与化合物Ⅳ的用量比为0.02～0.03kg：1kg。
优选的，步骤S4中，催化反应时通入的氢气压力为3.5～5.5MPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明采用的合成工艺步骤简单，操作难度小，反应收率高，提供的原材料易于获得、价格低廉，能够节约生产成本。
2、本发明提供的合成工艺能够避免产生有毒中间体三氟乙腈，提高了操作的安全性，易于实现大规模的产业化生产，应用前景广阔。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明合成工艺中制备得到的化合物Ⅳ的HNMR谱图；
图2为本发明合成工艺中制备得到的化合物Ⅴ的HNMR谱图；
图3为本发明合成工艺中制备得到的目标化合物I的HNMR谱图；
图4为本发明合成工艺中制备得到的目标化合物I的13C NMR谱图；
图5为本发明合成工艺中制备得到的目标化合物I的19F NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
若如无特别说明，实施例中所使用的材料均可容易地从商业公司获取。
实施例1：
本实施例提供了一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其反应方程式如下：
Figure BDA0003726853550000041
具体包括如下步骤：
S1酰胺化反应：取用2.1kg对甲氧基卞胺(化合物Ⅱ)，并将其溶于10L二氯甲烷中，加入1.77kg三乙胺，将溶液降温至0℃，再滴加3.0kg三氟乙酸酐，并控制溶液温度在0～10℃，滴加完毕后将溶液升温至室温，反应2h，得到反应液。向反应液中加入5L水搅拌30min，溶液分层后依次用2L草酸水溶液、5L饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到3.1kg油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺(化合物Ⅲ)。
所得化合物Ⅲ经HPLC检测纯度为98.5％，收率为91.1％。
S2硫代反应：取用1.2kg步骤S1制备得到的化合物Ⅲ，并将其溶于10L二氧六环中，再依次加入0.78kg碳酸钾和1.3kg五硫化二磷，此时溶液呈碱性，升温至100℃回流反应6h，得到反应液。反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入8L乙酸乙酯和10L水搅拌30min，溶液分层后依次用5L水和10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到1.1kg油性液体化合物Ⅳ。
如图1所示，所得化合物Ⅳ为2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)硫代乙酰胺，所得化合物Ⅳ经HPLC检测纯度为97.6％，收率为87.2％。
S3氨取代反应：取用1.1kg步骤S2制备得到的化合物Ⅳ，并将其溶于3L氨甲醇溶液(7M/L)中，再分批加入1.2kg碳酸银，20～30℃下搅拌反应30min，得到反应液。反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入10L乙酸乙酯和5L水搅拌30min，溶液分层后依次用5L水、5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到0.9kg油性液体化合物Ⅴ。
如图2所示，所得化合物Ⅴ为2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙脒，所得化合物Ⅴ经HPLC检测纯度为96.5％，收率为87.8％。
S4还原脱对甲氧基苄基反应：取用1.0kg步骤S3制备得到的化合物Ⅴ并将其溶于4L甲醇，将所得溶液加入10L高压釜中，再向高压釜中加入30g催化剂Pd/C，依次抽真空氮气、氢气置换各两次后，充氢气至气压为3.5MPa，升温至45～50℃催化反应10h，冷却至室温后排出氢气，抽真空充氮气置换两次后排出氮气。打开高压釜，反应液过滤，取滤液浓缩至干，用油泵减压蒸馏收集43～48℃馏分，得到330g油状物2,2,2-三氟乙脒(目标化合物Ⅰ)。
所得化合物Ⅰ经GC检测纯度为98.6％，收率为73.4％。
实施例2：
本实施例提供了一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，反应方程式与实施例1一致，其具体包括如下步骤：
S1与实施例1一致；
S2硫代反应：取用1.5kg步骤S1制备得到的化合物Ⅲ，并将其溶于6L甲苯中，加入2.7kg劳森试剂，再加入碳酸钾调节溶液至碱性，升温至90℃回流反应10h，得到反应液。反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入10L乙酸乙酯和5L水搅拌30min，溶液分层后依次用5L水和10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到1.4kg油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)硫代乙酰胺(化合物Ⅳ)。
所得化合物Ⅳ经HPLC检测纯度为98.1％，收率为87.5％。
S3氨取代反应：取用1.0kg步骤S2制备得到的化合物Ⅳ，并将其溶于4L氨甲醇溶液(7M/L)中，再分批加入0.4kg氢氧化锌，20～30℃下搅拌反应30min，得到反应液。反应液过滤，滤液浓缩至干，再加入8L乙酸乙酯和5L水搅拌30min，溶液分层后依次用5L水、5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到0.73kg油性液体2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙脒(化合物Ⅴ)。
所得化合物Ⅴ经HPLC检测纯度为94.5％，收率为78.3％。
S4还原脱对甲氧基苄基反应：取用1.5kg步骤S3制备得到的化合物Ⅴ并将其溶于6L甲醇，将所得溶液加入10L高压釜中，再向高压釜中加入30g催化剂Pd/C，依次抽真空氮气、氢气置换各两次后，充氢气至气压为4.5MPa，升温至50～55℃催化反应10h，冷却至室温后排出氢气，抽真空充氮气置换两次后排出氮气，打开高压釜，取出反应液。反应液过滤并取滤液浓缩至干，用油泵减压蒸馏收集43～48℃馏分，得到480g油状物2,2,2-三氟乙脒(目标化合物Ⅰ)。
所得化合物Ⅰ经GC检测纯度为97.9％，收率为71.2％。
实施例3：
本实施例根据实施例1、2所述的合成工艺，制备得到目标产物化合物Ⅰ，分别对产物进行核磁共振氢谱检测、核磁共振碳谱检测和核磁共振氟谱检测，由图3-5所示的检测结果可知，产物为2,2,2-三氟乙脒。
本发明是以三氟乙酸酐为起始原料，与对甲氧基卞胺进行酰胺化得2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺，经硫代反应得到2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)硫代乙酰胺，再与氨甲醇溶液在碳酸银的作用下发生取代反应得到2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙脒，最终在钯炭催化下高压氢化脱对甲氧基苄基得到2,2,2-三氟乙脒。本发明提供的合成工艺步骤简单，操作难度小，反应收率高，提供的原材料易于获得、价格低廉，能够节约生产成本。此外，本发明提供的合成工艺能够避免产生有毒中间体三氟乙腈，提高了操作的安全性，易于实现大规模的产业化生产，应用前景广阔。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (7)

1.一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、取用对甲氧基卞胺，并将其溶于有机溶剂内，再加入三氟乙酸酐，并利用三乙胺调节溶液为碱性，反应2～5h，向反应后的溶液中加水搅拌，溶液分层后洗涤有机层，干燥，过滤取滤液，滤液浓缩至干得到化合物Ⅲ，即2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺，三氟乙酸酐与对甲氧基卞胺、三乙胺物质的量比值为1：1～1.2：1.1～1.3；
S2、取用S1制备得到的化合物Ⅲ，并将其溶于有机溶剂中，再向有机溶剂内加入五硫化二磷或劳森试剂，利用碳酸钾调节溶液至碱性，95～101℃下反应5～8h，制备得到化合物Ⅳ，即2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)硫代乙酰胺，化合物Ⅲ与五硫化二磷或劳森试剂、碳酸钾物质的量比值为1：1～1.2：1.1～1.5；
S3、取用S2制备得到的化合物Ⅳ，并将其加入至氨甲醇溶液中，再分批加入碳酸银或氢氧化锌，20～30℃下反应0.5～1.5h制备得到化合物Ⅴ，即2,2,2-三氟-N-(4-甲氧苄基)乙脒，化合物Ⅳ与碳酸银或氢氧化锌物质的量比值为1：0.95～1.1；
S4、取用S3制备得到的化合物Ⅴ并将其溶于甲醇，将所得溶液加入高压釜中，再向高压釜中加入催化剂，抽真空氮气置换两次后，45～55℃下通入氢气催化反应8～13h，将反应液过滤、滤液浓缩至干，减压蒸馏收集43～48℃馏分，得到目标化合物2,2,2-三氟乙脒。
2.根据权利要求1所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S1中采用的有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂与三氟乙酸酐的用量比为4～6L：1kg。
3.根据权利要求1所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S2中采用的有机溶剂为二氧六环或甲苯，有机溶剂与化合物Ⅲ的用量比为4～10L：1kg。
4.根据权利要求1所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S3中，氨甲醇浓度为7M/L，氨甲醇与化合物Ⅳ的用量比为2～3L：1kg。
5.根据权利要求1所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S4中采用的有机溶剂为甲醇或乙醇，有机溶剂与化合物Ⅴ的用量比为3～5L：1kg。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S4中，催化剂为钯炭，催化剂与化合物Ⅳ的用量比为0.02～0.03kg：1kg。
7.根据权利要求6所述的一种2,2,2-三氟乙脒的合成工艺，其特征在于，步骤S4中，催化反应时通入的氢气压力为3.5～5.5MPa。
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