CN115925592A - 一种伏硫西汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏硫西汀中间体的制备方法。该方法是在‑10～40℃温度下将2,4‑二甲基苯硼化合物、钯催化剂、碱加入溶剂中混合均匀，然后加入邻溴碘苯、控温搅拌反应1h；加入纯化水淬灭反应，使用助滤剂过滤，使用乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得浓缩物；浓缩物使用乙酸乙酯加热溶解后加入甲基叔丁基醚搅拌析晶；抽滤得滤饼，滤饼干燥即得伏硫西汀中间体。本发明制备的伏硫西汀中间体(2‑(2,4‑二甲基苯基硫基)溴苯)的反应条件温和，所用试剂毒性小，安全性高，所得产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伏硫西汀中间体的制备方法。
背景技术
伏硫西汀属于新分子实体类的抗抑郁药物，主要针对于中枢神经系统，用于治疗成人抑郁症。该药物可以缓解睡眠障碍，心情低落，注意力不集中，思维迟缓，兴趣减退，自伤，自杀等消极观念或者行为，同时能够在一定程度上改善患者的认知功能。伏硫西汀属于新分子实体类的抗抑郁的药物。主要用于治疗抑郁症，是一种新型的抗抑郁药，缓解其一系列的临床症状。
伏硫西汀中间体中文化学名2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯，英文化学名(2-bromophenyl)(2,4-dimethylphenyl)sulfane，分子量为293.22。结构式如下：
伏硫西汀中间体
目前常见的伏硫西汀中间体的制备方法是以2,4-二甲基苯硫酚和邻碘溴苯为起始原料，以钯催化剂及强碱进行反应得到相应的中间体，该过程中一般都使用到叔丁醇钠作为碱催化反应，叔丁醇钠碱相较强，危险性较高；还有报道使用硝基化合物作为起始物料，在偶合结束后经过活泼金属还原合成伏硫西汀中间体，活泼金属易燃易爆，不适合车间大批量生产。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种安全有效的伏硫西汀中间体的制备方法。
所述的伏硫西汀中间体的合成反应式为：
所述的伏硫西汀中间体的制备方法为：-10～40℃温度下将2,4-二甲基苯硼化合物、钯催化剂、碱加入溶剂中混合均匀，然后加入邻溴碘苯、控温搅拌反应1h；加入纯化水淬灭反应，使用助滤剂过滤，使用乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得浓缩物；浓缩物使用乙酸乙酯加热溶解后加入甲基叔丁基醚搅拌析晶；抽滤得滤饼，滤饼干燥即得伏硫西汀中间体。
所述的2,4-二甲基苯硼化合物为2,4-二甲基苯硼酸和/或2-(2-甲基苯基)-1,3,2-二氧硼烷。
所述的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2中的一种或几种。
所述的碱为KOAc、K3PO4、NaCO3、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3中的一种或几种。
所述的溶剂为DMSO、DMF、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
所述的助滤剂为硅藻土、硅胶、活性炭、氧化镁中的一种或几种。
本发明制备的伏硫西汀中间体(2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯)的反应条件温和，所用试剂毒性小，安全性高，所得产品纯度高。
具体实施方式
以下描述结合具体的实施例对本发明所述的几个优选实施方式，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
(1)量取甲苯50ml加入反应瓶中，称量2,4-二甲基苯硼酸2.9g，醋酸钾4.4g，Pd(dppf)Cl2 0.06g加入反应瓶中，控温0～10℃搅拌10分钟。
(2)控温0～10℃将邻溴碘苯5.0g加入反应瓶中，加毕继续控温0～10℃搅拌反应1小时。
(3)向反应体系中加入纯化水50ml淬灭反应。
(4)反应液通过硅藻土的漏斗过滤，得滤液，滤液分层，收集有机相，水相使用乙酸乙酯萃取2次，每次使用50ml，合并收集有机相，有机相减压浓缩得浓缩物。
(5)向浓缩物中加入乙酸乙酯20ml，加热至全溶，缓慢加入甲基叔丁基醚30ml，加毕降温至10～20℃，并控温10～20℃搅拌打浆1小时。
(6)抽滤，滤饼40℃鼓风干燥1小时，得伏硫西汀中间体4.9g。
实施例2：
(1)量取乙腈50ml加入反应瓶中，称量2,4-二甲基苯硼酸2.9g，醋酸钾4.4g，Pd(dppf)Cl2 0.06g加入反应瓶中，控温0～10℃搅拌10分钟。
(2)控温-5～5℃将邻溴碘苯5.0g加入反应瓶中，加毕继续控温-5～5℃搅拌反应1小时。
(3)向反应体系中加入纯化水50ml淬灭反应。
(4)反应液通过硅藻土的漏斗过滤，得滤液，滤液使用乙酸乙酯萃取2次，每次使用100ml，合并收集有机相，有机相减压浓缩得浓缩物。
(5)向浓缩物中加入乙酸乙酯20ml，加热至全溶，缓慢加入甲基叔丁基醚30ml，加毕降温至10～20℃，并控温10～20℃搅拌打浆1小时。
(6)抽滤，滤饼40℃鼓风干燥1小时，得伏硫西汀中间体4.6g。
Claims (6)
1.一种伏硫西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体操作为：-10～40℃温度下将2,4-二甲基苯硼化合物、钯催化剂、碱加入溶剂中混合均匀，然后加入邻溴碘苯、控温搅拌反应1h；加入纯化水淬灭反应，使用助滤剂过滤，使用乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得浓缩物；浓缩物使用乙酸乙酯加热溶解后加入甲基叔丁基醚搅拌析晶；抽滤得滤饼，滤饼干燥即得伏硫西汀中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的2,4-二甲基苯硼化合物为2,4-二甲基苯硼酸和/或2-(2-甲基苯基)-1,3,2-二氧硼烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为KOAc、K3PO4、NaCO3、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMSO、DMF、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的助滤剂为硅藻土、硅胶、活性炭、氧化镁中的一种或几种。
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