CN106631974A - 制备吲哚布芬的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备吲哚布芬的方法，通过在氢化还原反应中使用碳载贵金属为催化剂，并在锌粉还原反应中采用合适的有机酸溶剂，通入氯化氢气体等工艺的优化，使吲哚布芬的制备方法操作简单，收率高，整个制备方法安全、环保有利于职工健康保护，适合于工业化使用，并且制得的吲哚布芬纯度高。

Description

制备吲哚布芬的方法
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体涉及吲哚布芬的制备方法。
背景技术
吲哚布芬是抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析时，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。
文献报导了不少吲哚布芬的合成方法，比如：
现有技术1：高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989，20(11))公开了采用2－[4-(1,3-二氧代－2－异吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入锌粉回流状态下还原，收率为68.5％，这一收率是未经过精制工艺，产品质量不能符合药用标准。
现有技术2：郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991，22(7))中公开了用铁粉氢化还原2-(4-硝基苯基)丁酸，收率为81％。这一氢化获得的产物后序处理复杂，比如需要醋酸洗涤铁泥，如果在产业中，还需要用丙酮提取滤渣中的产物，并需要趁热抽滤，增加引入新溶剂的风险，并对设备和人员提出更高的技术要求；此文献还公开了2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸在乙醚中加锌粉通氯化氢气体还原，使用乙醇-石油醚体系重结晶后，收率为84％。乙醚、石油醚等易燃危险不适合于工业应用。且这一收率是未经过精制工艺，产品质量不能符合药用标准。这一还原反应后序需要活性炭提纯精制，若再经精制，其收率将下降至60～65％。
以上两份现有技术均为实验室规模的工艺，为了获得符合药用标准的吲哚布芬，还需后处理，这两份现有技术的后处理都较复杂，不适合于工业化。此外，若按此工艺放大至公斤级别，由于反应过程的不可控和反应物料的量级变化，收率和质量都会出现明显的下降。
现有技术3：发明专利《一种亚酰胺还原制备方法》(申请号201010241987.8)公开了以二氧六环类溶剂替换乙醚作为反应溶剂，可以很好的将2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸还原成吲哚布芬。这一方法的收率仅为64％。同时二氧六环是二类溶剂，具有毒性大、溶残处理难度大等技术难点，也非常不适合于工业化生产。
因此目前急需一种工艺简单、收率高且适宜于工业化的吲哚布芬的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种工艺简单、产品纯度高、最终收率高、适合于产业化的制备吲哚布芬的方法。
本发明公开了一种制备吲哚布芬的方法，包括以下步骤：
A、氢化还原反应：
B、环化反应：
C、锌粉还原反应：
D、精制纯化。
其中所述的精制纯化可以采用常规工艺进行。
其中所述的氢化还原反应中，碳载贵金属催化剂为Pt/C、Rh/C或Pd/C中的任一种；优选Pd/C；碳载贵金属催化剂用量，按质量计为2-(4-硝基苯基)丁酸的1～5％，优选为2.6％；按质量体积比(Kg/L)计，2-(4-硝基苯基)丁酸：有机酸为1：8～15，优选为1:10。氢气压力0.5～1.5Mpa，优选1.0Mpa；反应温度控制在15～30℃。
其中所述的环化反应，在温度升至40℃时，缓慢加入邻苯二甲酸酐，加完后，继续升温到80℃搅拌反应3～5小时，降温至室温，离心。按质量计，2-(4-硝基苯基)丁酸：邻苯二甲酸酐＝1：1.2～2.0，优选1.6。
其中所述的锌粉还原反应中，将2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸有机酸投入反应釜，搅拌条件下加入锌粉，反应温度为80～95℃，优选温度为82～84℃，同时常压通入氯化氢气体，反应1～3小时，反应液变澄清，停止反应。按质量计，2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸：锌粉＝1:0.6～1，优选1:0.8；按质量体积比(Kg/L)计，2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸：有机酸＝1:3～8，优选1:6。
其中所述的氢化还原反应、环化反应中的有机酸相同，选自甲酸、乙酸、丙酸中的任一种，优选乙酸；锌粉还原反应中的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸中的任一种，优选乙酸。
为了保证吲哚布芬粗品的纯度，必须对中间体有质量控制要求，本申请对氢化还原反应和环化反应后制得的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸进行了质量控制，比如控制其熔点为216～218℃。同时为了保证吲哚布芬最终纯度，对锌粉还原反应制得的吲哚布芬粗品也进行了质量控制，控制总杂小于2.8％，单杂小于2％。粗品中的杂质不仅可能来自起始物料，比如邻苯二甲酸酐等，也可能来自各个反应过程中的中间体，比如2-(4-氨基苯基)丁酸等，更有很大部分来自于锌粉还原反应中环合物的过度还原或者还原不彻底。工业生产中，只有控制粗品的总杂小于2.8％，单杂小于2％，才能使精制后的吲哚布芬成品达到总杂小于0.8％，单杂小于0.1％的药用质量标准。
本发明公开的制备吲哚布芬的方法，氢化还原反应和环化反应，后处理简单，收率高(可达85％～90％)，催化剂可回收利用，环合物质量高，杂质少，工艺时间短。
本发明公开的制备吲哚布芬的方法，锌粉还原反应，反应溶剂为三类溶剂，沸点较高，环境友好，对操作人员的伤害最低；锌粉及有机酸的用量都较少，有利于后序工艺的处理及环保；后处理中和滤液工序，减少了酸性废水的排放；后处理过程中减少重结晶步骤，收率达到93～95％；活性炭精制后达到药用标准，收率85～90％。
本发明公开的的制备吲哚布芬的方法，以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始物，经3步反应和精制纯化后合成吲哚布芬的总收率高，达到68～77％，杂质含量少，可以达到单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％的高于药品标准的质量，后处理工序简单，步骤少，安全性高。
本发明所公开的制备吲哚布芬的方法，通过工艺的优化，操作简单、收率高，纯度高、安全、环保有利于职工健康保护。
具体实施方式
实施例1、氢化反应及环化反应
将85公斤2-(4-硝基苯基)丁酸、2.2公斤Pd/C催化剂、850L乙酸加入氢化反应釜，开启搅拌，通入氢气，控制氢气压力在1.0Mpa，反应温度控制在25℃，进行氢化反应，保持氢气压力在1.0Mpa，当氢气不再消耗时，停止反应，过滤，得到2-(4-氨基苯基)丁酸滤液。
将2-(4-氨基苯基)丁酸滤液投入反应釜中，温度升至40℃时，缓慢加入136公斤邻苯二甲酸酐，继续升温至80℃，搅拌反应3小时，环化反应结束。降温，温度降至25℃，离心，干燥得2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸113.1公斤，收率为89.9％，mp 216～218℃。
实施例2-5、氢化反应、环化反应及对比试验
以下实施例2-5，均以85公斤2-(4-硝基苯基)丁酸为起始反应原料。除指明外，其他物料、工艺与实施例1相同。
上表中，其中的实施例5为按照现有技术2的工艺进行工业化的放大试验后的收率与纯度；
从上表可以看出，当物料和/或工艺条件的选择在本申请的保护范围之外时，中间体的收率较低，且熔点不在标准之内，预示着可能产生了更多的杂质。
实施例6、锌粉还原反应
将以实施例1方法制备得到的80公斤2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸和480L乙酸投入反应罐，开启搅拌，将64公斤锌粉投入反应罐，常压下通入氯化氢气体，反应温度控制在82℃，反应开始，反应时间1小时，反应料液全部澄清。过滤，用乙酸洗涤滤渣，合并滤液和洗液，减压回收溶剂，残液倒入适量水中，搅拌，氨水调节pH至5.5～6.5，离心干燥得吲哚布芬粗品72.3公斤，收率94.7％，纯度98.0％，单杂含量小于1.2％，mp 182～183℃。
将此吲哚布芬粗品按常规工艺进行活性炭精制后，纯度为99.6％，单杂小于0.1％。
以实施例2或3方法制得到的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸作为原料，按实施例6重复锌粉还原反应制得的吲哚布芬粗品，收率及纯度与本实施例相当。
实施例7-10、锌粉还原反应及对比试验
以下实施例，均以80公斤2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸起始反应原料。除指明外，其他物料、工艺与实施例6相同。
上表中，其中的实施例10-12分别为按照现有技术1、2、3的工艺进行工业化的放大试验后的收率与纯度；
其中实施例10，因在反应中没有加氯化氢气体，反应速度很慢，在开始后的1～3小时内，不发生反应，经反应时间延长至16小时，反应结束。
其中实施例12的收率、纯度与单杂，上一行数据是重结晶前，显示出此工艺制备得到吲哚布芬收率高但纯度低；下一行数据是经75％的乙醇重结晶后，显示出此工艺制备得到吲哚布芬纯度高但收率低；因重结晶前纯度较低，总杂超过了30％，单杂含量的计算已无意义。
上表显示，当采用本申请保护范围中的物料、工艺时，才能获得高收率、高纯度的吲哚布芬粗品，从而保证用工业方法便捷的获得符合药用标准的吲哚布芬成品。

Claims (9)

1.一种制备吲哚布芬的方法，包括以下步骤：
A、氢化还原反应：
其中所述的催化剂为碳载贵金属催化剂；
B、环化反应：
C、锌粉还原反应：
D、精制纯化。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氢化还原反应中碳载贵金属催化剂为Pt/C、Rh/C或Pd/C中的任一种；优选Pd/C。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氢化还原反应中反应时的氢气压力0.5～1.5Mpa，优选1.0Mpa；反应温度控制在15～30℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氢化还原反应中，碳载贵金属催化剂用量，按质量计为2-(4-硝基苯基)丁酸的1～5％，优选为2.6％；按质量体积比(Kg/L)计，2-(4-硝基苯基)丁酸：有机酸为1：8～15，优选为1:10。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的环化反应，在温度升至40℃时，缓慢加入邻苯二甲酸酐，加完后，继续升温到80℃搅拌反应3～5小时，降温至室温，离心。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的环化反应中，按质量计，2-(4-硝基苯基)丁酸：邻苯二甲酸酐＝1：1.2～2.0，优选1.6。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的锌粉还原反应中，将2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸有机酸投入反应釜，搅拌条件下加入锌粉，反应温度为80～95℃，优选温度为82～84℃，同时常压通入氯化氢气体，反应1～3小时，反应液变澄清，停止反应。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的锌粉还原反应中，按质量计，2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸：锌粉＝1:0.6～1，优选1:0.8；按质量体积比(Kg/L)计，2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸：有机酸＝1:3～8，优选1:6。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氢化还原反应、环化反应中的有机酸相同，选自甲酸、乙酸、丙酸中的任一种，优选乙酸；锌粉还原反应中的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸中的任一种，优选乙酸。
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