CN113234073B - 一种吡喹酮杂质b的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种吡喹酮杂质B的制备方法，包括以下步骤：在吡喹酮中加入升华硫、Fe2O3进行脱氢反应，获得吡喹酮杂质B。本发明制备方法操作简单，反应条件温和，Fe2O3能够提高脱氢反应的速率和转化率，从而提高吡喹酮杂质B的收率，确保能够快速、高效地得到吡喹酮杂质B，且制备的吡喹酮杂质B易纯化，最终得到的吡喹酮杂质B的摩尔收率为69～72％，纯度在99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种吡喹酮杂质B的制备方法。
背景技术
吡喹酮是20世纪60年代由英国梅-贝克公司研制出的一种毒性低、高效且廉价的广谱抗蠕虫口服药，对治疗中华肝吸虫、血吸虫、广节裂头绦虫等具有优异的效果。吡喹酮作为世界卫生组织的基本药物，是目前世界上用于治疗血吸虫病的首选药物，在欧美等国家得到广泛的应用，具有广阔的市场前景。
吡喹酮的制备、储存过程中极易产生杂质，吡喹酮的质量标准在欧洲药典、美国药典和英国药典中均有记载，其中明确指出吡喹酮中含有(11bRS)-2-苯甲酰基-1,2,3,6,7,11b-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮(杂质A)、2-(环己基甲酰基)-2,3,6,7-四氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮(杂质B)、N-甲酰基-N-[2-氧代2-(1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基]环己甲酰胺(杂质C)这3种杂质。杂质对药品的质量控制具有重要意义，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行药品质量研究时需得到其杂质标准品，吡喹酮杂质B作为吡喹酮有关物质检测对照品，在吡喹酮原料药及其制剂的质量控制方面有着非常重要的意义。
目前国内对吡喹酮杂质B的研究不多，吡喹酮杂质B的制备工艺尚未成熟，亟需一种简便高效制备高纯度吡喹酮杂质B的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡喹酮杂质B的制备方法，操作简单，反应条件温和，能够快速、高效地得到吡喹酮杂质B，且制备的吡喹酮杂质B易纯化，最终得到的吡喹酮杂质B纯度高。
本发明提供的一种吡喹酮杂质B的制备方法，包括以下步骤：在吡喹酮中加入升华硫、Fe2O3进行脱氢反应，获得吡喹酮杂质B；
反应方程式如下：
优选地，包括以下步骤：
S1.在吡喹酮中加入升华硫、Fe2O3，并加入DMF进行脱氢反应，反应完毕后，降温搅拌，过滤，获得滤液，向滤液中加入水，降温后搅拌，再次过滤，对滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B粗品；
S2.在步骤S1得到的吡喹酮杂质B粗品中加入乙酸乙酯，升温后搅拌加入正己烷，降温后搅拌，过滤，对滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B。
优选地，步骤S1中，脱氢反应的温度为150～160℃，反应时间为2.8～3h。
优选地，步骤S1中，吡喹酮、升华硫、Fe2O3的质量比为1：(0.22～0.26)：(0.24～0.28)。采用吡喹酮、升华硫、Fe2O3在高温下进行脱氢反应制备吡喹酮杂质B，添加少量Fe2O3能够缩短反应时间，通过控制Fe2O3的添加量来提高反应速率和转化率，从而提高吡喹酮杂质B的摩尔收率。
优选地，步骤S1中，反应完毕后，降温至温度为60～70℃搅拌28～30min。反应完毕后进行降温搅拌处理将一部分杂质析出，搅拌完毕后，进行过滤处理去除杂质，防止杂质和脱氢反应产物夹杂在一起，影响产品的纯度。
优选地，步骤S1中，控制滤液温度在60～70℃下向滤液中滴加水，滴加完毕后，降温至温度为10～20℃后搅拌0.9～1h，再次过滤，洗涤滤饼，对洗涤后的滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B粗品。向滤液中加入水在低温下搅拌，使产物尽可能的析出，搅拌完毕后进行过滤处理，并洗涤滤饼去除杂质，提高最终得到的吡喹酮杂质B的摩尔收率和纯度。
优选地，步骤S1中，吡喹酮、DMF、水的质量比为1:(9.40～9.50)：(5.90～6.10)。
优选地，步骤S2中，升温后搅拌为：升温至温度为60～70℃后搅拌0.9～1h。
优选地，步骤S2中，降温后搅拌为：降温至温度为10～20℃后搅拌0.9～1h。
优选地，步骤S2中，吡喹酮杂质B粗品、乙酸乙酯、正己烷的质量比为1：(6.50～6.70)：(2.40～2.50)。在此比例下，先在吡喹酮杂质B粗品中加入乙酸乙酯进行升温溶清，去除杂质后，再加入正己烷在低温下进行搅拌，使吡喹酮杂质B能够更好的析出，提高吡喹酮杂质B的纯度。
作为一种优选的方案，本发明所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，包括以下步骤：
S1.将吡喹酮加入反应瓶中，加入升华硫、Fe2O3，并加入DMF升温至150～160℃反应2.8～3h，反应完毕后，降温至温度为60～70℃搅拌28～30min，过滤，获得滤液，控制滤液温度在60～70℃下向滤液中滴加水，滴加完毕后，降温至温度为10～20℃后搅拌0.9～1h，过滤，洗涤滤饼，对洗涤后的滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B粗品；
S2.在步骤S1得到的吡喹酮杂质B粗品中加入乙酸乙酯，升温至温度为60～70℃后搅拌0.9～1h，加入正己烷，降温至温度为10～20℃后搅拌0.9～1h，过滤，对滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B。
本发明的有益效果：
本发明制备方法操作简单，反应条件温和，添加少量Fe2O3能够提高反应速率和转化率，从而提高吡喹酮杂质B的收率，确保能够快速、高效地得到吡喹酮杂质B，且制备的吡喹酮杂质B易纯化，本发明最终得到的吡喹酮杂质B的摩尔收率为68～72％，纯度在99％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1得到的吡喹酮杂质B的质谱图；
图2为本发明实施例1得到的吡喹酮杂质B的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种吡喹酮杂质B的制备方法，包括以下步骤：
将50.0g吡喹酮加入100mL三口反应瓶中，加入12.0g升华硫、12.8g Fe2O3，并加入500mL DMF升温至150℃反应3h，反应完毕后，降温至60℃搅拌30min，过滤，获得滤液，控制滤液温度在60℃下向滤液中滴加300mL水，滴加完毕后，降温至10℃搅拌1h，过滤，用300mL水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼在60℃下干燥，获得淡黄色粉末固体，即为吡喹酮杂质B粗品，质量为40.7g，将得到的40.7g吡喹酮杂质B粗品加入500mL三口反应瓶中，加入300mL乙酸乙酯，升温至60℃搅拌1h后，滴加150mL正己烷，滴加完毕后，降温至10℃搅拌1h，过滤，将滤饼在60℃下干燥，获得淡黄色粉末固体，即为吡喹酮杂质B，质量为34.6g，摩尔收率为69.6％，采用HPLC面积归一法[色谱柱C18柱(250mm×4.0mm，5μm)；流动相：乙腈～水(60:40)；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min，柱温：30℃]计算吡喹酮杂质B的纯度，吡喹酮杂质B的纯度为99.1％。
实施例2
一种吡喹酮杂质B的制备方法，包括以下步骤：
将50.0g吡喹酮加入100mL三口反应瓶中，加入13.0g升华硫、14g Fe2O3，并加入500mL DMF升温至157℃反应2.8h，反应完毕后，降温至65℃搅拌29min，过滤，获得滤液，控制滤液温度在65℃下向滤液中滴加300mL水，滴加完毕后，降温至12℃搅拌0.9h，过滤，用300mL水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼在65℃下干燥，获得淡黄色粉末固体，即为吡喹酮杂质B粗品，质量为41.3g，将得到的41.3g吡喹酮杂质B粗品加入500mL三口反应瓶中，加入300mL乙酸乙酯，升温至65℃搅拌0.9h后，滴加150mL正己烷，滴加完毕后，降温至12℃搅拌0.9h，过滤，将滤饼在65℃下干燥，获得淡黄色粉末固体，即为吡喹酮杂质B，质量为35.2g，摩尔收率为70.9％，采用HPLC面积归一法[色谱柱C18柱(250mm×4.0mm，5μm)；流动相：乙腈～水(60:40)；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min，柱温：30℃]计算吡喹酮杂质B的纯度，吡喹酮杂质B的纯度为99.3％。
对比例
一种吡喹酮杂质B的制备方法，与实施例1基本相同，唯一不同之处在于：不添加Fe2O3，制备得到的吡喹酮杂质B质量为17.5g，摩尔收率为35.3％，采用HPLC面积归一法[色谱柱C18柱(250mm×4.0mm，5μm)；流动相：乙腈～水(60:40)；检测波长：210nm；流速：1.0mL/min，柱温：30℃]计算吡喹酮杂质B的纯度，吡喹酮杂质B的纯度为94.4％。
测试例
采用电喷雾质谱仪对实施例1中制备的吡喹酮杂质B进行检测，吡喹酮杂质B的质谱图见图1，结果显示，ESI-MS：[M+H]+分子量为311.1776，表明吡喹酮杂质B分子量为310.1776，与理论分子量一致。
对实施例1中制备的吡喹酮杂质B进行核磁共振检测，1H-NMR(DMSO～d6，600MHZ)，δ：1.260～1.848(m，10H)，2.640(m，1H)，2.917(t，2H)，3.906(t，2H)，4.427(s，2H)，6.761(s，1H)，7.162～7.326(m，3H)，7.473(d，1H)；核磁共振碳谱见图2，核磁共振碳谱解析见表1。
表1
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (7)
1.一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.在吡喹酮中加入升华硫、Fe2O3，并加入DMF在150～160℃下进行脱氢反应，反应时间为2.8～3h，反应完毕后，降温搅拌，过滤，获得滤液，向滤液中加入水，降温后搅拌，再次过滤，对滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B粗品；其中，吡喹酮、升华硫、Fe2O3的质量比为1：0.22～0.26：0.24～0.28；
S2.在步骤S1得到的吡喹酮杂质B粗品中加入乙酸乙酯，升温后搅拌，加入正己烷，降温后搅拌，过滤，对滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应完毕后，降温至温度为60～70℃搅拌28～30min。
3.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S1中，控制滤液温度在60～70℃下向滤液中滴加水，滴加完毕后，降温至温度为10～20℃搅拌0.9～1h，再次过滤，洗涤滤饼，对洗涤后的滤饼进行干燥，获得吡喹酮杂质B粗品。
4.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S1中，吡喹酮、DMF、水的质量比为1:9.40～9.50：5.90～6.10。
5.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S2中，升温后搅拌为：升温至温度为60～70℃后搅拌0.9～1h。
6.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S2中，降温后搅拌为：降温至温度为10～20℃后搅拌0.9～1h。
7.根据权利要求1所述的一种吡喹酮杂质B的制备方法，其特征在于，步骤S2中，步骤S1得到的吡喹酮杂质B粗品、乙酸乙酯、正己烷的质量比为1：6.50～6.70：2.40～2.50。
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