CN101914055A - 一种亚酰胺还原制备方法 - Google Patents

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张亮
高益松
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Beijing Kangdacheng Biochemicals Technology Co., Ltd.
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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及(±)-2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸的制备方法。

Description

一种亚酰胺还原制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及(±)-2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸的制备方法。
背景技术
(±)-2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸是临床疗效确切的溶栓药物，安全高效。
本品的制备方法文献报道比较复杂，且难以工业化。如高学民等在《中国医药工业杂志》1989，20(11)中所述，采用2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸在醋酸中用锌粉回流状态下还原，收率极低，且产品质量不能符合药用要求。郑庚修等在《中国医药工业杂志》1991，22(7)中公开了一种新的还原方法，采用2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸在乙醚中加锌粉通氯化氢还原，该方法收率大大提高，但乙醚溶剂沸点太低，太易于着火，不能在工业上使用。因此，找到一种操作简便，危险性小收率高的的还原方法，是本品生产急需的。
发明内容
为此，本发明进行了2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸选择性还原成2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸的探索。我们惊奇的发现，用二氧六环或含有二氧六环的溶剂作反应液，2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸能非常容易地被锌粉及氯化氢还原成2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，反应彻底，收率高，且产品质量好，能达到单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％。
具体实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例仅仅是用于本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例12-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸的制备
将二氧六环100公斤加入300L反应釜中，开动搅拌，加入5公斤2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸，搅拌30分钟，然后加入锌粉10公斤，搅拌10分钟，通氯化氢至反应完。开蒸汽，减压回收二氯六环，蒸至80℃，停止蒸馏，冷至室温，加入纯净水100公斤，搅拌2小时，离心过滤，水洗至中性，甩干，60℃真空干燥8小时，得粗品4.8公斤。
粗品4.8公斤用无水乙醇40公斤加热至清，加100克活性碳回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶8小时，离心甩滤，乙醇淋洗，甩干，60℃真空干燥，得产品3.1公斤。
实施例12-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸的制备
将二氧六环100公斤及异丙醚50公斤加入300L反应釜中，开动搅拌，加入5公斤2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲噪啉基)苯基]丁酸，搅拌30分钟，然后加入锌粉10公斤，搅拌10分钟，通氯化氢至反应完成。开蒸汽，减压回收二氯六环，蒸至80℃，停止蒸馏，冷至室温，加入纯净水100公斤，搅拌2小时，离心过滤，水洗至中性，甩干，60℃真空干燥8小时，得粗品4.7公斤。
粗品4.7公斤用90％乙醇50公斤加热至清，加100克活性碳回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却搅拌析晶8小时，离心甩滤，乙醇淋洗，甩干，60℃真空干燥，得产品2.6公斤。

Claims (3)

1.一种如下式所示的还原法制备吲哚布芬及其光学异构体的方法，其特征在于所用反应溶剂包含二氧六环：
Figure FSA00000212233900011
2.如权利要求1所示，反应溶剂为二氧六环。
3.如权利要求2所示，反应溶剂为二氧六环，还原剂为锌粉跟氯化氢。
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