CN109081827A - 一种比拉斯汀的制备方法及应用 - Google Patents

一种比拉斯汀的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种比拉斯汀的制备方法及应用，以2‑甲基‑2‑{4‑[2‑(甲苯‑4‑磺酰氧基)‑乙基]‑苯基}‑丙酸甲酯作为起始原料与1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑2‑哌啶‑4‑基‑1H‑苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品精制得到比拉斯汀。该方法具有合成路线简单、原料易得、杂质易除、反应过程相对安全等优点。反应路线缩短后，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本，所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时减少了工业操作。

Description

一种比拉斯汀的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，具体而言，涉及一种比拉斯汀的制备方法。
背景技术
比拉斯汀，中文名：2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，化学名为2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，结构为：
是由西班牙FAES制药公司研制的新化学结构的抗组胺药。该药具有无镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素P450酶底物相互作用且有强效抗组胺剂的特性，符合当前欧洲过敏及临床免疫学会和过敏性鼻炎对哮喘的影响标准制定的治疗变态反应性疾病治疗药物的标准要求。比拉斯汀现已被批准在欧盟用于治疗成人和>12岁青少年的抗过敏、荨麻疹和变应性鼻炎。
比拉斯汀是一个化学结构不同于现有抗组胺药的新的第二代抗组胺药，与其他第二代H1抗组胺药相比，具有更好的药理学特征。在改善过敏症状和患者生活质量方面，20mg/d比拉斯汀的疗效至少等同于5mg/d的左西替利嗪，而对中枢神经系统的影响似乎比西替利曉更小。比拉斯汀几乎不透过血脑屏障，与某些第二代抗组胺药相比，即使10倍于临床治疗剂量的比拉斯汀，对心脏的QT/QTc间期未见明显影响，而且起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质(即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄)。
综合文献所述，比拉斯汀是由2-(4-哌啶基)苯并咪唑、2-甲基-2-苯基丙酸衍生物两个片段组成。如化合物1和2所示，其中X为卤素、磺酰氧基、亚磺酰氧基等离去基团；R1为烷氧基碳基、恶唑啉类保护基；
对于比拉斯汀合成路线的选择，西班牙FAES制药公司的专利文献中记载，X为磺酰氧基、R1为恶唑啉类保护基，具体路线为：
而暨南大学孔昊等人是X为溴、R1为烷氧基碳基，具体路线为：
上述两个合成路线中，X和R1结构复杂，价格昂贵，合成路线复杂，易引入杂质，不易纯化。并且，使用易燃易爆的不易工业化生产的NaH，存在安全隐患。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种比拉斯汀的制备方法，该方法以2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯作为起始原料与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品进行精制得到比拉斯汀，所述的方法，具有合成路线简单、原料易得、杂质易除、反应过程相对安全等优点。反应路线缩短后，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本，所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时减少了工业操作。
本发明的第二目的在于提供一种所述的比拉斯汀的制备方法所制备的比拉斯汀在制备抗过敏药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种比拉斯汀的制备方法，制备路线图如下所示：
所述的比拉斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
以2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯作为起始原料与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品精制得到比拉斯汀。
优选的，所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑和二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，室温下滴加2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液，滴加完成后升温反应，反应后加水进行猝灭反应，得到2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯。
更优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述二异丙基乙胺的摩尔比为1：2-3。
更优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5。
更优选的，所述有机溶剂与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液的体积比为2-3:1。
更优选的，所述有机溶剂与所述水的体积比为2-3:1。
优选的，所述有机溶剂包括四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚和苯甲醚中的一种或者几种的组合，更优选为四氢呋喃。
优选的，所述升温反应的过程中，升温至65-70℃，优选的，所述反应的时间为8-10小时。
优选的，所述猝灭反应后，将反应液进行浓缩，更优选的，所述浓缩具体包括以下步骤：
用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取3-4次，合并乙酸乙酯层后，用水和饱和食盐水洗涤2-3次，干燥后，蒸干溶剂得到固体比拉斯汀甲酯。
优选的，所述比拉斯汀粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀甲酯加入有机溶剂中，之后加入氢氧化钠的水溶液，回流反应后，冷却至室温并调节溶液pH值5-6之间，析出比拉斯汀粗品固体。
更优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者几种的组合，更进一步优选为甲醇。
更优选的，所述氢氧化钠的水溶液的质量浓度为25％-35％。
更优选的，所述回流反应的时间为3-4小时。
更优选的，所述比拉斯汀粗品固体用冰水和冰甲醇洗涤2-3次。
更优选的，所述调节溶液pH值采用浓盐酸、稀硫酸和醋酸中的一种或者几种的组合。
优选的，所述精制的过程，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀粗品置于醇溶剂中，加入活性炭回流反应，反应结束后过滤、冷却，得到比拉斯汀固体。
更优选的，所述醇溶剂包括正丁醇。
优选的，所述回流反应的时间为5-6小时。
所述的比拉斯汀的制备方法所制备的比拉斯汀在制备抗过敏药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本申请所提供的比拉斯汀的制备方法，缩短了合成路线，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本。
(2)本申请所提供的比拉斯汀的制备方法，缩短了合成路线，使得生产中所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时也减少了操作步骤。
(3)本申请所提供的比拉斯汀的制备方法，避免使用了易燃易爆的不易工业化生产的NaH。
(4)本申请所提供的比拉斯汀的制备方法，避免使用高沸点的DMF溶剂，使得该步产物中含有大量的杂质，使用乙酸乙酯打浆的方法将大部分杂质有效去除。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种比拉斯汀的制备方法，制备路线图如下所示：
本发明所提供的比拉斯汀的合成路线，缩短了合成路线，使得生产出的比拉斯汀粗品含有更少的杂质，便于精制，以提高最后精制的收率，从而减少工业化操作和降低成本。
所述的比拉斯汀的制备方法，具体包括以下步骤：
以2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯作为起始原料与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品精制得到比拉斯汀。
优选的，所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑和二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，室温下滴加2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液，滴加完成后升温反应，反应后加水进行猝灭反应，得到2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯。
本发明的合成方法，避免使用了易燃易爆的不易工业化生产的NaH，避免使用高沸点的DMF溶剂，使得该步产物中含有大量的杂质。缩短了合成路线，使得生产中所产生的工业三废明显减少，更经济环保，同时也减少了操作步骤。
更优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述二异丙基乙胺的摩尔比为1：2-3。
更优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5。
优化底物的摩尔比，2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的含量略高于1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑。
更优选的，所述有机溶剂与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液的体积比为2-3:1。
更优选的，所述有机溶剂与所述水的体积比为2-3:1。
优选的，所述有机溶剂包括四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚和苯甲醚中的一种或者几种的组合。更优选为四氢呋喃。
优选的，所述升温反应的过程中，升温至65-70℃，优选的，所述反应的时间为8-10小时。
优选的，所述猝灭反应后，将反应液进行浓缩，更优选的，所述浓缩具体包括以下步骤：
用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取3-4次，合并乙酸乙酯层后，用水和饱和食盐水洗涤2-3次，干燥后，蒸干溶剂得到固体比拉斯汀甲酯。
优选的，所述比拉斯汀粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀甲酯加入有机溶剂中，之后加入氢氧化钠的水溶液，回流反应后，冷却至室温并调节溶液pH值5-6之间，析出比拉斯汀粗品固体。
更优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者几种的组合，更进一步优选为甲醇。
更优选的，所述氢氧化钠的水溶液的质量浓度为25％-35％。
更优选的，所述回流反应的时间为3-4小时。
更优选的，所述比拉斯汀粗品固体用冰水和冰甲醇洗涤2-3次。
更优选的，所述调节溶液pH值采用浓盐酸、稀硫酸和醋酸中的一种或者几种的组合。
优选的，所述精制的过程，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀粗品置于醇溶剂中，加入活性炭回流反应，反应结束后过滤、冷却，得到比拉斯汀固体。
更优选的，所述醇溶剂包括正丁醇。
优选的，所述回流反应的时间为5-6小时。
所述的比拉斯汀的制备方法所制备的比拉斯汀在制备抗过敏药物中的应用。
实施例1
(1)比拉斯汀甲酯的制备
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(27.34g,0.1mol)和二异丙基乙胺(39g,0.3mol)溶于四氢呋喃(200ml)中，室温下缓慢加入2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯(28g,0.1mol)的四氢呋喃溶液(100ml)。加料毕，升温至回流保温8小时后加入100ml水淬灭反应，之后浓缩反应液，浓缩后的反应液每次用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层分别用水和饱和食盐水洗涤两次，干燥后浓缩得白色固体比拉斯汀甲酯(39.45g，82.6％)。
(2)比拉斯汀粗品的制备
将上述得到的比拉斯汀甲酯(23.88g，0.05mol)加入甲醇(75ml)中，之后加入含氢氧化钠(3g，0.075mol)的30％的水溶液，回流反应3小时后冷却反应液至室温加入浓盐酸调溶液PH值5-6之间，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用冰水和冰甲醇洗涤两次，干燥滤饼后得比拉斯汀粗品(21.15g，91.3％)。
(3)比拉斯汀的制备
将上步得到的比拉斯汀粗品(11.6g，0.025mol)置于正丁醇(260ml)中，之后加入活性炭(0.3g)回流体系5小时，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，过滤干燥得晶型1的比拉斯汀(9.35g，80.6％)。
实施例2
(1)比拉斯汀甲酯的制备
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(27.34g,0.1mol)和二异丙基乙胺(39g,0.3mol)溶于异丙醚(200ml)中，室温下缓慢加入2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯(28g,0.1mol)的异丙醚溶液(100ml)。加料毕，升温至回流保温6小时后加入100ml水淬灭反应，之后浓缩反应液，浓缩后的反应液每次用200ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层分别用水和饱和食盐水洗涤两次，干燥后浓缩得白色固体比拉斯汀甲酯(36.87g，77.2％)。
(2)比拉斯汀粗品的制备
将上述得到的比拉斯汀甲酯(23.88g，0.05mol)加入乙醇(75ml)中，之后加入含氢氧化钠(3g，0.075mol)的30％的水溶液，回流反应3小时后冷却反应液至室温加入浓盐酸调溶液PH值5-6之间，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用冰水和冰乙醇洗涤两次，干燥滤饼后得比拉斯汀粗品(20.50g，88.5％)。
(3)比拉斯汀的制备
将上步得到的比拉斯汀粗品(23.2g，0.05mol)置于正丁醇(500ml)中，之后加入活性炭(0.5g)回流体系5小时，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，过滤干燥得晶型1的比拉斯汀(19.07g，82.2％)。
实施例3
(1)比拉斯汀甲酯的制备
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(54.68g,0.2mol)和二异丙基乙胺(80.6g,0.62mol)溶于四氢呋喃(400ml)中，室温下缓慢加入2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯(56g,0.2mol)的四氢呋喃溶液(100ml)。加料毕，升温至回流保温6小时后加入200ml水淬灭反应，之后浓缩反应液，浓缩后的反应液每次用300ml乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层分别用水和饱和食盐水洗涤两次，干燥后浓缩得白色固体比拉斯汀甲酯(76.51g，80.1％)。
(2)比拉斯汀粗品的制备
将上述得到的比拉斯汀甲酯(47.76g，0.1mol)加入异丙醇(180ml)中，之后加入含氢氧化钠(6g，0.15mol)的30％的水溶液，回流反应5小时后冷却反应液至室温加入醋酸调溶液PH值5-6之间，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用冰水和冰异丙醇洗涤两次，干燥滤饼后得比拉斯汀粗品(42.29g，91.3％)。
(3)比拉斯汀的制备
将上步得到的比拉斯汀粗品(23.2g，0.05mol)置于正丁醇(500ml)中，之后加入活性炭(1g)回流体系4小时，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，过滤干燥得晶型1的比拉斯汀(17.81g，76.8％)。
实施例中所提的收率为比拉斯汀粗品精制得到成品比拉斯汀的摩尔收率，本申请所提供的工艺路线可以得到纯度较好、收率较高、符合药用晶型的比拉斯汀。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (10)

1.一种比拉斯汀的制备方法，其特征在于，制备路线图如下所示：
2.根据权利要求1所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
以2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯作为起始原料与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑缩合成比拉斯汀甲酯,将比拉斯汀甲酯在碱性介质中水解成比拉斯汀粗品,将比拉斯汀粗品精制得到比拉斯汀。
3.根据权利要求2所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的制备方法，具体包括以下步骤：
将1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑和二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，室温下滴加2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液，滴加完成后升温反应，反应后加水进行猝灭反应，得到2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯；
优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述二异丙基乙胺的摩尔比为1：2-3；
优选的，所述1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5；
优选的，所述有机溶剂与所述2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]-苯基}-丙酸甲酯的四氢呋喃溶液的体积比为2-3:1；
优选的，所述有机溶剂与所述水的体积比为2-3:1。
4.根据权利要求3所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚和苯甲醚中的一种或者几种的组合，优选为四氢呋喃。
5.根据权利要求3所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述升温反应的过程中，升温至65-70℃，优选的，所述反应的时间为8-10小时。
6.根据权利要求3所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述猝灭反应后，将反应液进行浓缩，优选的，所述浓缩具体包括以下步骤：
用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取3-4次，合并乙酸乙酯层后，用水和饱和食盐水洗涤2-3次，干燥后，蒸干溶剂得到固体比拉斯汀甲酯。
7.根据权利要求2所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述比拉斯汀粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀甲酯加入有机溶剂中，之后加入氢氧化钠的水溶液，回流反应后，冷却至室温并调节溶液pH值5-6之间，析出比拉斯汀粗品固体；
优选的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者几种的组合，更优选为甲醇；
优选的，所述氢氧化钠的水溶液的质量浓度为25％-35％；
优选的，所述回流反应的时间为3-4小时；
优选的，所述比拉斯汀粗品固体用冰水和冰甲醇洗涤2-3次；
优选的，所述调节溶液pH值采用浓盐酸、稀硫酸和醋酸中的一种或者几种的组合。
8.根据权利要求2所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述精制的过程，具体包括以下步骤：
将所述比拉斯汀粗品置于醇溶剂中，加入活性炭回流反应，反应结束后过滤、冷却，得到比拉斯汀固体；
优选的，所述醇溶剂包括正丁醇。
9.根据权利要求8所述的比拉斯汀的制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为5-6小时。
10.根据根据权利要求1-9任一项所述的比拉斯汀的制备方法所制备的比拉斯汀在制备抗过敏药物中的应用。
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