CN106916151A - 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents
一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106916151A CN106916151A CN201510997534.0A CN201510997534A CN106916151A CN 106916151 A CN106916151 A CN 106916151A CN 201510997534 A CN201510997534 A CN 201510997534A CN 106916151 A CN106916151 A CN 106916151A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lurasidone
- preparation
- dmf
- lurasidone hcl
- methods described
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- -1 3- piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound CCCC[NH3+].OS([O-])(=O)=O AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N lurasidone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，它是以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分、甲酯化、还原、甲磺酰化、缩合、重结晶和成盐，最后得到盐酸鲁拉西酮。该方法大大降低了生产成本，具有产品收率高、易于操作、毒性低，适于工业化大规模生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮是是日本住友制药公司开发的一种新型的非典型抗精神病药，2010年首次在美国上市，被FDA批准用于治疗成人精神分裂症以及作为单药/作为锂盐或丙戊酸的辅助治疗，用于成人患者中双相I型障碍相关的抑郁发作。2014年被EMA批准在欧盟上市。它对多巴胺D2受体和5-羟色胺（5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）和α2C受体具有高度结合力，对其它受体的结合力较小。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质( 类脂)、ECG 和QT 间期改变。
鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2- 苯并异噻唑-3- 基) 哌嗪-1 基甲基] 环己基甲基} 六氢-4,7- 亚甲基-2H- 异吲哚-1,3- 二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl]
cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione
hydrochloride，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14
；其化学结构式为：
发明内容
发明目的：提供一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，以解决现有生产工艺成本高，毒性大，收率低，不适于工业化大规模生产的问题。
技术方案：本发明提供的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；
（6）粗品重结晶；
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；
步骤（1）中，所述拆分方法为trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5-25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1-3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
步骤（2）中，所述方法为将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300-500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4-6小时。
步骤（3）中，所述方法为将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40-50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2-3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
步骤（4）中，所述方法为将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至20-40℃，反应1-2小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
步骤（5）中，所述方法为采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5-7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
步骤（6）中，所述方法为将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶或在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
步骤（7）中，所述方法为鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。
有益效果：本发明盐酸鲁拉西酮的制备方法工艺流程简单、操作方便、生产过程成本低、毒性低、收率高。
附图说明
图1是本发明盐酸鲁拉西酮的制备方法工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇400ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应5小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至45℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2.5h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至30℃，反应1小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应6小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.2％，HPLC监测纯度为99.83％。
实施例2
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在10℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶2次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应6小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至20℃，反应1.5小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.4％，HPLC监测纯度为99.85％。
实施例3
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至40℃，反应2小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.8％，HPLC监测纯度为99.87％。
Claims (8)
1.一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品
（6）粗品重结晶；
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述拆分方法为trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5-25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1-3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述方法为将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300-500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4-6小时。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述方法为将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40-50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2-3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述方法为将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯，滴加完升温至20-40℃，反应1-2小时，后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述方法为采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流，生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5-7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述方法为将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶或在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，所述方法为鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510997534.0A CN106916151A (zh) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510997534.0A CN106916151A (zh) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106916151A true CN106916151A (zh) | 2017-07-04 |
Family
ID=59456373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510997534.0A Pending CN106916151A (zh) | 2015-12-28 | 2015-12-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106916151A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110668916A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-10 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法 |
| CN113024535A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法 |
| WO2022206447A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种鲁拉西酮可注射混悬液及其制备方法 |
| CN116003343A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-04-25 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012131606A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an antipsychotic agent |
| WO2013121440A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing benzisothiazol-3-yl-peperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-1,3-dione and its intermediates |
| WO2014037886A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of lurasidone hydrochloride |
-
2015
- 2015-12-28 CN CN201510997534.0A patent/CN106916151A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012131606A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an antipsychotic agent |
| WO2013121440A1 (en) * | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing benzisothiazol-3-yl-peperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-1,3-dione and its intermediates |
| WO2014037886A1 (en) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of lurasidone hydrochloride |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110668916A (zh) * | 2019-10-23 | 2020-01-10 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法 |
| CN110668916B (zh) * | 2019-10-23 | 2020-12-11 | 中国科学院兰州化学物理研究所 | 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法 |
| CN113024535A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法 |
| CN114728952A (zh) * | 2019-12-24 | 2022-07-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法 |
| US12304906B2 (en) | 2019-12-24 | 2025-05-20 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing lurasidone hydrochloride |
| WO2022206447A1 (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种鲁拉西酮可注射混悬液及其制备方法 |
| CN116003343A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-04-25 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种新的盐酸鲁拉西酮中间体的拆分方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN106916151A (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 | |
| CN105153136B (zh) | 布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用 | |
| CN104530166A (zh) | 选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法 | |
| CN103113333B (zh) | 一种维生素c乙基醚的合成方法 | |
| CN105085373A (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
| CN103664677A (zh) | 一种(r,r)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法 | |
| CN110563617A (zh) | 一类对香豆酸芳香衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108047076B (zh) | 一种奥司他韦对映异构体的制备方法 | |
| CN101817798A (zh) | 制备来氟米特的绿色新工艺 | |
| CN105646394B (zh) | 蒎烷基噻唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| EP2019097A1 (en) | Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine | |
| CN102846609B (zh) | 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂 | |
| CN106008316B (zh) | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 | |
| WO2003002532A1 (en) | Cyclic diamine compounds having fused-ring groups | |
| CN104530002A (zh) | 比拉斯汀化合物及其制备方法 | |
| CN104327073B (zh) | 一种长春西汀的半合成生产方法 | |
| CN110862372A (zh) | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 | |
| JPS60152454A (ja) | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| CN103497145B (zh) | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 | |
| CN105085267A (zh) | 丹酚酸a的合成方法 | |
| CN104860936B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
| CN106632053B (zh) | 一种盐酸右美托咪定中间体的拆分方法 | |
| CN104163769A (zh) | 一种氯化丙酰左卡尼汀的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170704 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |