CN106916151A - 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 - Google Patents

一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 Download PDF

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刘志
陆文娟
王宁
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，它是以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分、甲酯化、还原、甲磺酰化、缩合、重结晶和成盐，最后得到盐酸鲁拉西酮。该方法大大降低了生产成本，具有产品收率高、易于操作、毒性低，适于工业化大规模生产的特点。

Description

一种盐酸鲁拉西酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮是是日本住友制药公司开发的一种新型的非典型抗精神病药，2010年首次在美国上市，被FDA批准用于治疗成人精神分裂症以及作为单药/作为锂盐或丙戊酸的辅助治疗，用于成人患者中双相I型障碍相关的抑郁发作。2014年被EMA批准在欧盟上市。它对多巴胺D2受体和5-羟色胺（5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）和α2C受体具有高度结合力，对其它受体的结合力较小。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质( 类脂)、ECG 和QT 间期改变。
鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2- 苯并异噻唑-3- 基) 哌嗪-1 基甲基] 环己基甲基} 六氢-4,7- 亚甲基-2H- 异吲哚-1,3- 二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl] cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione hydrochloride，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14 ；其化学结构式为：
发明内容
发明目的：提供一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，以解决现有生产工艺成本高，毒性大，收率低，不适于工业化大规模生产的问题。
技术方案：本发明提供的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；
（6）粗品重结晶；
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；
步骤（1）中，所述拆分方法为trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5-25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1-3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
步骤（2）中，所述方法为将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300-500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4-6小时。
步骤（3）中，所述方法为将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40-50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2-3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
步骤（4）中，所述方法为将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至20-40℃，反应1-2小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
步骤（5）中，所述方法为采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5-7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
步骤（6）中，所述方法为将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶或在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
步骤（7）中，所述方法为鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。
有益效果：本发明盐酸鲁拉西酮的制备方法工艺流程简单、操作方便、生产过程成本低、毒性低、收率高。
附图说明
图1是本发明盐酸鲁拉西酮的制备方法工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇400ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应5小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至45℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2.5h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至30℃，反应1小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应6小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.2％，HPLC监测纯度为99.83％。
实施例2
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在10℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶2次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应6小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至20℃，反应1.5小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.4％，HPLC监测纯度为99.85％。
实施例3
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4小时。
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升温至40℃，反应2小时。后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流。生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
（6）粗品重结晶；将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮；鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。经计算，收率约84.8％，HPLC监测纯度为99.87％。

Claims (8)

1.一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
（1）以trans-1,2-环己烷二甲酸(SM-1)为原料经过拆分制得1R,2R-环己烷二甲酸（SM-2）；
（2）甲酯化制得1R,2R-环己二甲酸二甲酯；
（3）还原制得1R,2R-环己二甲醇；
（4）甲磺酸酯化反应制备得到1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯；
（5）缩合反应得到鲁拉西酮粗品
（6）粗品重结晶；
（7）成盐得到盐酸鲁拉西酮。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述拆分方法为trans-1,2-环己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5-25℃的温度下反应成盐，室温下过滤、烘干；然后在热的乙醇/甲苯（1:1）混合溶剂中重结晶1-3次，最后加盐酸游离，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-环己烷二甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述方法为将1R,2R-环己烷二甲酸加入甲醇300-500ml，室温下滴加浓硫酸再加热至回流，反应4-6小时。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述方法为将1R,2R-环己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反应瓶，加热至40-50℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2-3h，经后处理得到1R,2R-环己二甲醇。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述方法为将1R,2R-环己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯，滴加完升温至20-40℃，反应1-2小时，后处理洗涤、干燥、浓缩得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重结晶得1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述方法为采用3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑（SM-4）和1R,2R-环己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中搅拌，同时加入碳酸钾、四正丁基硫酸氢铵回流，生成的季铵盐加入DMF、外型降冰片酰亚胺（SM-5）、碳酸钾和微量的水回流反应5-7小时，加水洗涤、DMF提取、浓缩得到鲁拉西酮。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述方法为将鲁拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重结晶或在氮气保护下用4倍量的DMF进行重结晶。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，所述方法为鲁拉西酮在丙酮和3.6%的稀盐酸中制备得到盐酸鲁拉西酮。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110668916A (zh) * 2019-10-23 2020-01-10 中国科学院兰州化学物理研究所 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法
CN113024535A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 上海科胜药物研发有限公司 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法
WO2022206447A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 四川科伦药物研究院有限公司 一种鲁拉西酮可注射混悬液及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012131606A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an antipsychotic agent
WO2013121440A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing benzisothiazol-3-yl-peperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-1,3-dione and its intermediates
WO2014037886A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lurasidone hydrochloride

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012131606A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an antipsychotic agent
WO2013121440A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing benzisothiazol-3-yl-peperazin-l-yl-methyl-cyclo hexyl-methanisoindol-1,3-dione and its intermediates
WO2014037886A1 (en) * 2012-09-04 2014-03-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lurasidone hydrochloride

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110668916A (zh) * 2019-10-23 2020-01-10 中国科学院兰州化学物理研究所 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法
CN110668916B (zh) * 2019-10-23 2020-12-11 中国科学院兰州化学物理研究所 一种气固相法高效合成1r,2r-环己烷二甲醇的方法
CN113024535A (zh) * 2019-12-24 2021-06-25 上海科胜药物研发有限公司 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法
CN114728952A (zh) * 2019-12-24 2022-07-08 浙江华海药业股份有限公司 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法
WO2022206447A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 四川科伦药物研究院有限公司 一种鲁拉西酮可注射混悬液及其制备方法

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