CN104530166A - 选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域,是一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,解决了用氢气还原收率较低的问题,其方法主要包括以下步骤:1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂、还原剂氢供体;氮气保护,搅拌升温至回流;2)回流反应3~10小时;3)待反应完毕,滤除催化剂;4)蒸馏溶剂;5)蒸馏后加入纯化水;6)降温、抽滤、洗涤,干燥后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法。
背景技术
甾体类化合物,特别是甾体激素类是一类重要的生理调节剂,并开发成为一类起特殊药理作用的药物。可用调节糖、脂肪、蛋白质、水盐等的代谢,维持电解质平衡,抗炎,治疗女性绝经后的骨质疏松,避孕等。
甾体类化合物结构为环戊烷并多氢菲,绝大部分结构中含有4-烯-3-酮官能团,常常是这类化合物的生理及药理活性的重要组成部分。选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是合成4-烯-3-酮甾体化合物的方法之一,并且有大量的文献资料及专利报道,如US2697106和US20070082876两篇美国专利是最具代表的专利。专利US2697106采用钯炭及强碱催化,氢气还原的方法完成了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体,还原过程通过控制氢气用量得以实现,收率最高报道为85%。专利US20070082876则是采用钯-碳酸钙作为催化剂,通过控制氢气用量实现了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体为4-烯-3-酮甾体,收率最高报道为88%。
申请人分别以6-去氢黄体酮及6-去氢胆甾烯酮为原料,按照上述两篇专利的实例进行方法验证,反应进展与报道一致,除得到相应产品,也产生了与专利报道相符的杂质。但是收率较低,达不到专利报道的数值,更换催化剂,并重复了3次,收率都不超过60%。此外,上述两篇专利所公开的还原方法还存在很大的安全隐患。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,不但解决了收率不高的问题,而且还避免了使用氢气的安全隐患。
本发明所说的4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的结构式为
选择性还原后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体,其结构式为
其中
R1及R2:H、OH、C1~C10(饱和与不饱和烃基)、
Ar(含芳环有取代基)、OAc;
R3及R4:H、O、OH、C1~C10(饱和与不饱和烃基)、OAc、Ar(含芳环有取代基);
R5及R6:H、C1~C10(饱和与不饱和烃基)、Ar(含芳环有取代基);
R7:H、OH、C1~C10(饱和与不饱和烃基)、
Ar(含芳环有取代基)、Ac、AcOH、AcOAc、OAc。
本发明解决上述问题的技术方案是:所提供的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其反应式如下:
该反应包括以下步骤:
1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂和还原剂,氮气保护,搅拌升温至回流;所述的还原剂是氢供体,所述氢供体是不包括氢气且可提供活泼氢离子的物质;
2)回流反应3~10小时;
3)回流反应完毕,滤除催化剂,得滤液;
4)滤液加热,蒸馏溶剂;
5)步骤4)后加入纯化水;
6)降温,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
上述步骤2)中的氢供体优选甲酸、甲酸铵或水合肼。
上述步骤1)中4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物∶催化剂∶氢供体的摩尔比为1.0∶0.05~0.5∶1.5~3.0。
上述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇,也可选择其它溶剂;催化剂为钯炭或雷尼镍,也可选择其它催化剂;步骤2)中回流反应温度(还原温度)为60~120℃。
上述步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85~90%。
上述步骤5)加入纯化水的量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的4~7倍体积量。
上述步骤6)中降温至5~20℃,洗涤用纯化水量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的2~3倍体积量。
与现有技术相比本发明的优点是:本发明由于采用了甲酸、甲酸铵或水合肼作为还原剂,不仅将产品的收率提高至90%以上,极大地提高了产品的经济效益,而且消除了以往使用氢气还原所带来的安全隐患,对环境污染极小,符合绿色化学的发展趋势。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例一
选择性还原6-去氢4-胆甾烯-3-酮为4-胆甾烯-3-酮
1】向5L反应釜中加入382.4g 6-去氢4-胆甾烯-3-酮、3900ml甲醇、20.0g10%钯炭、130.0g甲酸铵,氮气保护,搅拌升温至回流(62~64℃);
2】回流(温度为62~64℃)反应7个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3400ml溶剂,加入2300ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用1000ml纯化水分两次洗涤,干燥,得374.2g4-胆甾烯-3-酮晶体,收率为97.3%。98.7%(HPLC),熔点:80.1~82.0℃,+92.1°(氯仿)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.74(1H,s),2.44(2H,dd),1.97(2H,m),1.54~1.25(24H,m),1.21(3H,s),0.94(3H,d),0.90(3H,d),0.88(3H,d),0.74(3H,s)。
实施例二
选择性还原6-去氢菜籽甾酮为菜籽甾酮
1】向5L反应釜中加入394.6g 6-去氢菜籽甾酮、4000ml乙醇、40.0g 10%钯炭、80.0g水合肼,氮气保护,搅拌升温至回流(75~77℃);
2】回流(温度为75~77℃)反应9个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3550ml溶剂,加入2380ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用900ml纯化水分两次洗涤,干燥,得372.4g菜籽甾酮晶体,收率为93.8%。HPLC 98.1%,熔点:128.4~130℃,+43.3°(氯仿)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.76(1H,s),4.97(2H,dd),2.52(2H,dd),2.28(2H,m),1.95(2H,m),1.64~1.26(17H,m),1.20(3H,s),1.14(3H,d),0.94(3H,d),0.89(3H,d),0.87(3H,d),0.72(3H,s)。
实施例三
选择性还原6-去氢黄体酮为黄体酮
1】向5L反应釜中加入312.4g 6-去氢黄体酮、3200ml异丙醇、125.0g雷尼镍、130.0g甲酸,氮气保护,搅拌升温至回流(76~80℃);
2】回流(温度为76~80℃)反应6个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出2800ml溶剂,加入1700ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用800ml纯化水分两次洗涤,干燥,得305.1g黄体酮晶体,收率为97.0%。HPLC 98.5%,熔点:128.3~129.2℃,+177.7°(1,4-二氧六环)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:5.63(1H,s),2.57(1H,t),2.39(2H,m),2.25(1H,dd),2.16(1H,dd),2.05(3H,s),2.02~1.17(13H,m),1.15(3H,s),0.95(2H,dd),0.57(3H,s)。
实施例四
选择性还原6-去氢睾酮为睾酮
1】向5L反应釜中加入286.4g 6-去氢睾酮、3000ml正丁醇、56.0g 10%钯炭、127.0g甲酸铵,氮气保护,搅拌升温至回流(113~116℃);
2】回流(温度为113~116℃)反应8个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出2600ml溶剂,加入1600ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用700ml纯化水分两次洗涤,干燥,得265.3g睾酮晶体,收率为91.9%。HPLC 97.8%,熔点:153.2~155.0℃,+176.7°(1,4-二氧六环)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.73(1H,s),3.65(1H,d,br),2.38(1H,m),2.08(2H,m),1.90~1.25(17H,m),1.21(3H,s),0.95(2H,dd),0.79(3H,s)。
实施例五
选择性还原6-去氢睾酮醋酸酯为睾酮醋酸酯
1】向5L反应釜中加入328.5g 6-去氢睾酮醋酸酯、3500ml乙醇、65.7g10%钯炭、130.0g甲酸铵,氮气保护,搅拌升温至回流(75~77℃);
2】回流(温度为75~77℃)反应9.5个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3050ml溶剂,加入2100ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用760ml纯化水分两次洗涤,干燥,得322.8g睾酮醋酸酯晶体,收率为97.6%。HPLC 98.8%,熔点:142.8~143.5℃,+102.3°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.71(1H,s),4.60(1H,t),2.47~2.13(3H,m),2.05(3H,s),1.90~1.29(14H,m),1.19(3H,s),1.01(2H,dd),0.82(3H,s)。
实施例六
选择性还原11α-羟基-6-去氢黄体酮为11α-羟基黄体酮
1】向5L反应釜中加入328.5g 11α-羟基-6-去氢黄体酮、3500ml异丙醇、96.0g雷尼镍、120.0g甲酸,氮气保护,搅拌升温至回流(76~80℃);
2】回流(温度为76~80℃)反应6.5个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3000ml溶剂,加入2050ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用800ml纯化水分两次洗涤,干燥,得302.7g11α-羟基黄体酮晶体,收率为91.5%。HPLC 97.2%,熔点:164.5~166.3℃,+179.8°(氯仿)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.73(1H,s),4.04(1H,br),2.70(1H,m),2.57(1H,t),2.35(2H,m),2.19(1H,dd),2.15(3H,s),2.08~1.48(12H,m),1.32(3H,s),1.12(2H,dd),0.52(3H,s)。
实施例七
选择性还原21-羟基-6-去氢黄体酮为21-羟基黄体酮
1】向5L反应釜中加入328.5g 21-羟基-6-去氢黄体酮、3500ml异丙醇、130.0g雷尼镍、140.0g甲酸,氮气保护,搅拌升温至回流(76~80℃);
2】回流(温度为76~80℃)反应8个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出2950ml溶剂,加入1900ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用900ml纯化水分两次洗涤,干燥,得303.7g21-羟基黄体酮晶体,收率为91.9%。HPLC 97.6%,熔点:141.3~142.8℃,+180.2°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.73(1H,s),4.20(2H,d),3.32(1H,br),2.45(2H,m),2.24(1H,m),2.07~1.31(15H,m),1.19(3H,s),0.98(2H,dd),0.71(3H,s)。
实施例八
选择性还原21-乙酰氧基-6-去氢黄体酮为21-乙酰氧基黄体酮
1】向5L反应釜中加入370.5g 21-乙酰氧基-6-去氢黄体酮、3800ml异丙醇、140.0g雷尼镍、140.0g甲酸,氮气保护,搅拌升温至回流(76~80℃);
2】回流(温度为76~80℃℃)反应10个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3300ml溶剂,加入2200ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用1000ml纯化水分两次洗涤,干燥,得344.5g21-乙酰氧基黄体酮晶体,收率为92.5%。HPLC 97.7%,熔点:154.1~156.2℃,+176.5°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.71(1H,s),4.60(2H,d),2.61~2.25(3H,m),2.14(3H,s),2.08~1.20(15H,m),1.19(3H,s),1.12(2H,m),0.69(3H,s)。
实施例九
选择性还原17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三酮为17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮
1】向5L反应釜中加入358.4g 17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三酮、3600ml甲醇、60.0g 10%钯炭、110.0g水合肼,氮气保护,搅拌升温至回流(62~64℃);
2】回流(温度为62~64℃)反应8个小时;
3】待反应完毕,停止加热,趁热滤除催化剂;
4】滤液加热,常压下蒸馏溶剂;
5】蒸出3200ml溶剂,加入2350ml纯化水;
6】降温至5~20℃,抽滤,用800ml纯化水分两次洗涤,干燥,得353.1g17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮晶体,收率为98.0%。HPLC 98.9%,熔点:218.5.3~219.7℃,+209.3°(无水乙醇)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:5.64(1H,s),4.69(2H,t),4.45(1H,dd),4.08(1H,dd),2.88(1H,dd),2.60~1.57(14H,m),1.32(3H,s),1.20(2H,m),0.46(3H,s)。
Claims (10)
1.一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其反应式如下:
该反应包括以下步骤:
1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂和还原剂,氮气保护,搅拌升温至回流;所述的还原剂是氢供体,所述氢供体是不包括氢气且可提供活泼氢离子的物质;
2)回流反应3~10小时;
3)回流反应完毕,滤除催化剂,得滤液;
4)滤液加热,蒸馏溶剂;
5)步骤4)后加入纯化水;
6)降温,抽滤,用纯化水洗涤,干燥,得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
2.根据权利要求1所述的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:所述步骤1)中的氢供体为甲酸、甲酸铵或水合肼。
3.根据权利要求1或2所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:步骤1)中4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物∶催化剂∶氢供体的摩尔比为1.0∶0.05~0.5∶1.5~3.0。
4.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:所述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇;催化剂为钯炭或雷尼镍;步骤2)中回流反应温度为60~120℃。
5.根据权利要求3所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85~90%。
6.根据权利要求4所述的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:步骤5)加入纯化水的量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的4~7倍体积量。
7.根据权利要求4所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:步骤6)中降温至5~20℃。
8.根据权利要求4所述的选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:步骤6)中洗涤用纯化水量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的2~3倍体积量。
9.根据权利要求4所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:所述4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是6-去氢黄体酮,选择性还原得到的4-烯-3-酮甾体化合物晶体是黄体酮,所述的氢供体是甲酸,所述的液体溶剂是异丙醇,所述的催化剂是雷尼镍,回流反应温度为76~80℃。
10.根据权利要求4所述的还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法,其特征在于:所述4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物是6-去氢睾酮,择性还原得到的4-烯-3-酮甾体化合物晶体是睾酮,所述的氢供体是甲酸铵,所述的液体溶剂是正丁醇,所述的催化剂是钯炭,回流反应温度为113~116℃。
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- 2014-12-04 CN CN201410735342.8A patent/CN104530166B/zh active Active
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