CN105085513A - 一种制备(r)-3-奎宁环醇的方法 - Google Patents

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本发明提供了一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法。一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于包括如下步骤：1)先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱作用下解盐得到3-奎宁环酮；2)再在无水无氧条件下，利用手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到(R)-3-奎宁环醇。本发明的有益效果是：原料转化率达到99.5％以上，产品ee值达95％以上。

Description

一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是通过改良手性催化剂的不对称氢化作用制备(R)-3-奎宁环醇的新方法。
背景技术
(R)-3-奎宁环醇，化学名为(R)-(-)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇，是很多抗胆碱药物的重要中间体,例如索菲那辛是含有R-3-奎宁醇结构的最新抗胆碱药物。传统上合成(R)-3-奎宁环醇的方法是以3-奎宁酮盐酸盐为原料,经还原剂异丙醇铝、金属钠、硼氢化钾还原制备3-奎宁醇消旋体，再以L-酒石酸为拆分剂将3-奎宁醇消旋体拆分得到(R)-3-奎宁环醇。由于拆分时要让费掉50％的对映体，拆分步骤多，因此总产率很低，只有20％。图1所示为传统的(R)-3-奎宁环醇的制备工艺。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法。
一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱作用下解盐得到3-奎宁环酮；
2)再在无水无氧条件下，利用手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到(R)-3-奎宁环醇；
所述手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA为如下式的化合物
上述所述步骤2)中手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA的合成路线如下：
上述所述步骤1)解盐反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮任一种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠任一种。
上述所述步骤2)不对称氢化反应在压力0.1MPa-10MPa下进行。
上述所述步骤2)不对称氢化反应的温度20℃-60℃。
上述所述步骤2)不对称氢化反应的溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇任一种，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾任一种。
上述所述方法还包括纯化步骤，纯化方法为：将步骤2)的产物在溶剂中进行重结晶。产品ee值达到99％以上。
上述所述重结晶用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水任一种或任意两种或多种的混合。
上述所述重结晶后对产品进行干燥，干燥温度为30-70℃，优选55℃。
上述所述重结晶用的溶剂优选乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
上述所述步骤1)解盐反应的溶剂优选甲醇，碱优选碳酸钠；所述步骤2)不对称氢化反应溶剂优选无水乙醇，碱优选乙醇钠，反应压力优选为3MPa，反应温度优选35℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：原料转化率达到99.5％以上，产品ee值达95％以上。
附图说明
图1所示为传统的(R)-3-奎宁环醇的制备工艺。
具体实施方式
本发明中(R)-3-奎宁环醇的合成路线如下：
具体包括如下步骤：
1)在反应釜中加入水或有机溶剂A，再加入碱，然后降温，再加入3-奎宁环酮盐酸盐，搅拌反应，然后萃取或过滤得到3-奎宁环酮溶液。有机溶剂A选自甲醇、乙醇、丙酮，优选甲醇，加入的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠和乙醇钠，优选碳酸钠。萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲异丁酮、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷和石油醚，优选二氯甲烷。
2)将3-奎宁环酮溶液减压蒸馏得到白色固体，通入惰性气体保护。减压蒸馏温度为20-45℃，优选35℃。惰性气体选自氮气和氩气，优选氩气。
3)加入有机溶剂B，搅拌溶解，再将溶液在惰性气体保护下转移到高压反应釜中并鼓泡除气。有机溶剂B选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇，优选无水乙醇。惰性气体选自氮气和氩气，优选氩气。
4)在惰性气体保护下加入碱和催化剂。加入的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选乙醇钠。惰性气体选自氮气和氩气，优选氩气。
5)通入氢气置换空气，加压然后搅拌反应。反应压力为0.1MPa-10MPa，优选为3MPa。
6)加入浓盐酸搅拌，过滤除去反应中的不容物，滤液蒸馏得到白色晶体为R-3-奎宁环醇。反应温度范围20℃-60℃，优选35℃。
7)使用单一或混合溶剂进行重结晶。重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水或以上任意两种或多种溶剂混合，优选乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
8)真空干燥。干燥温度为30-70℃，优选55℃。
其中，催化剂为手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA，其合成方法见于WO2012041215A1，也可按如下合成路线制备：
其中，
Ru[η3-CH2(CH3)CH2]2(cod)，化学名：二(2-甲基烯丙基)(1，5-环辛二烯)钌；
(S,S)-xylskewphos，化学名为：(s,s)-2，4-双(ニ(3，5--甲苯基)膦基)戊烷，结构式如下：
QUIMA，化学名为3-氨基甲基异喹啉，结构式如下：
DMF，二甲基甲酰胺。
实施例1
制备手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA，下称QUIMA催化剂。
将1.5g(s,s)-xylskewphos和0.895gRu[η3-CH2(CH3)CH2]2(cod)放入100mlschlenk中，用氩气置换空气后，加入70ml正己烷，在70℃反应2h。反应完毕后，过滤，将得到的滤液抽干得到固体。
在上述固体中加入60ml丙酮，待固体全部溶解后，缓慢滴加0.6ml的48％HBr水溶液。常温反应半小时后，抽干体系溶剂。
在氩气状态下，将0.35gQUIMA加入到上述schlenk中。加入60mlDMF，常温搅拌24h。反应完毕后，抽干DMF，加入6ml二氯甲烷和60ml正己烷，搅拌，析出固体，过滤，固体用20ml正己烷洗涤。抽干固体，于50℃下抽15h，得1.5gQUIMA催化剂。
实施例2
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9kg氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg二氯甲烷萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氮气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入乙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入叔丁醇钾0.2kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度30℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入45L乙酸乙酯重结晶，过滤，55℃干燥后得到6.7kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
实施例3
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9.8kg叔丁醇钾固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg二氯甲烷萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氮气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入乙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入叔丁醇钾0.2kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度50℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入45L乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃干燥后得到6.6kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
实施例4
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9kg氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg乙酸乙酯萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氮气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入乙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入叔丁醇钾0.2kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度20℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入45L乙酸乙酯重结晶，过滤，60℃干燥后得到5.1kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
实施例5
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9kg氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg二氯甲烷萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氮气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入乙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入乙醇钠0.16kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度30℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入45L乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃干燥后得到6.8kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
实施例6
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9kg氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg二氯甲烷萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氩气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入乙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入乙醇钠0.2kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度30℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入4.5L无水乙醇，45L乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃干燥后得到7.0kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
实施例7
在200L反应釜中加入74kg水，再加入9kg氢氧化钠固体，搅拌降温至10℃。将18kg3-奎宁酮盐酸盐加入到反应釜中，搅拌反应。反应体系用288kg二氯甲烷萃取三次(96kg×3)。然后合并有机相。加热真空蒸馏，得到白色固体后通入氮气破空。在氮气的保护下，在反应釜中加入异丙醇34kg，反应釜中溶液转入到加氢高压反应釜。通入氩气鼓泡1.5小时。然后在氩气的保护下，依次加入叔丁醇钾0.2kg和QUIMA催化剂1.3g。高压反应釜充入氢气至0.8Mpa,氢气置换4次，然后加入氢气至3.0MPa,反应温度30℃，搅拌反应。反应完成后，缓慢放空反应釜内压力至常压，加入150ml浓盐酸搅拌，再过滤除去反应液中的不容物，将滤液转移至反应釜中蒸馏。真空蒸馏至干得到颗粒状状晶体，向反应釜中加入4.5L无水乙醇，45L乙酸乙酯重结晶，过滤，40℃干燥后得到5.2kgee值99％的R-3-奎宁环醇。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于包括如下步骤：
1)先将3-奎宁环酮盐酸盐在碱作用下解盐得到3-奎宁环酮；
2)再在无水无氧条件下，利用手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA和碱作用下将3-奎宁环酮不对称氢化还原得到(R)-3-奎宁环醇；
所述手性催化剂(S,S)xylskewphosRuBr2QUIMA为如下式的化合物
2.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述步骤1)解盐反应的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮任一种，碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠任一种。
3.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述步骤2)不对称氢化反应在压力0.1MPa-10MPa下进行。
4.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述步骤2)不对称氢化反应的温度20℃-60℃。
5.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述步骤2)不对称氢化反应的溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇任一种，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾任一种。
6.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述方法还包括纯化步骤，纯化方法为：将步骤2)的产物在溶剂中进行重结晶。
7.如权利要求7所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述重结晶用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水任一种或任意两种或多种的混合。
8.如权利要求8所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述重结晶后对产品进行干燥，干燥温度为30-70℃，优选55℃。
9.如权利要求9所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述重结晶用的溶剂优选乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
10.如权利要求1所述的一种制备(R)-3-奎宁环醇的方法，其特征在于：所述步骤1)解盐反应溶剂优选甲醇，碱优选碳酸钠；所述步骤2)不对称氢化反应溶剂优选无水乙醇，碱优选乙醇钠，反应压力优选为3MPa，反应温度优选35℃。
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