CN103980134A

CN103980134A - 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法

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Publication number: CN103980134A
Application number: CN201410236380.9A
Authority: CN
Inventors: 李晓祥; 狄潘潘; 徐自奥; 赵永海; 刘海亮; 李德刚
Original assignee: XINXING MEDICAMENT DEVELOPMENT Co Ltd ANHUI PROV
Current assignee: XINXING MEDICAMENT DEVELOPMENT Co Ltd ANHUI PROV; Anhui New Star Pharmaceutical Dev Co Ltd
Priority date: 2014-05-30
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-05-30
Also published as: CN103980134B

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，该制备方法以甲氧基乙基苯酚为起始原料，以(R)-环氧氯丙烷作为反应试剂，经过醚化反应和胺化反应得到S-美托洛尔粗品，再与丁二酸成盐后用碱解离得到油状物美托洛尔，然后使用二苯甲酰-D-酒石酸拆分后得到S-美托洛尔纯品，得到的S-美托洛尔纯品与丁二酸成盐后形成所述的琥珀酸S-美托洛尔。该制备方法中将S-美托洛尔成盐后提纯，然后再进行拆分，提高了产物的纯度和ee值，符合药物领域的质量要求。

Description

一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种氨基丙醇类药物，是选择性的β1受体阻滞剂，它与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。

琥珀酸S-美托洛尔(Metoprolol succinate)，结构如式(Ⅰ)所示，中文别名：S-1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，是一种白色或类白色结晶粉末。用于心绞痛，高血压治疗的原料药。琥珀酸S-美托洛尔缓释片对高血压、心绞痛、心肌梗死、心律失常等有显著疗效，通过国外病例表明其药效显著，远高于美托洛尔及酒石酸S-美托洛尔的疗效。该缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于后者(>700mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度，达到了缓慢而持久释放S-美托洛尔的目的。

田建文等人公开了一种消旋的美托洛尔的合成方法(“强碱性条件下的相转移催化合成美多心安”，田建文等，《南昌大学学报》，第29卷第6期，第529～532页)，该合成方法以4-(2-甲氧乙基)苯酚为起始原料，在相转移催化剂的存在下，与环氧氯丙烷进行反应，得到对甲氧乙基苯基缩水甘油醚，然后再在异丙胺的作用下进行开环反应，得到消旋的美托洛尔作为胺化产物。反应路线如下：

纪德华等人公开了一种S-美托洛尔的不对称合成方法(“S-美托洛尔的不对称合成”，纪德华等，《现代化工》，第28卷第11期，第58-59页)，该合成方法以对羟基苯乙醇为起始原料，以(R)-环氧氯丙烷作为试剂进行取代反应，得到的手性中间体再经过甲基化和胺化反应两步得到手性的S-美托洛尔，该合成路线所用的手性试剂(R)-环氧氯丙烷廉价易得，收率较高。反应路线如下：

公开号为CN102295569A的中国专利申请公开了一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法，该方法将4-羟基苯乙基甲醚、(R)-环氧氯丙烷泵入反应釜，反应过程中利用装填除水剂的外循环出水系统进行循环出水，制得的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺反应得到(S)-美托洛尔，(S)-美托洛尔再与琥珀酸混合后即得(S)-琥珀酸美托洛尔，最终收率大于75％，但产物的ee值不高。反应路线如下：

发明内容

本发明提供了一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，该制备方法提高了琥珀酸S-美托洛尔的收率和纯度。

一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)将甲氧基乙基苯酚和无机碱分散于有机溶剂中，滴入(R)-环氧氯丙烷进行醚化反应，反应完全后，经过后处理得到醚化产物；

(2)步骤(1)得到的醚化产物溶解于第一醚溶剂后，滴入异丙胺进行胺化反应，反应完全后，经过后处理得到美托洛尔粗品；

(3)将丁二酸溶解于丙酮中，加入步骤(2)得到的美托洛尔粗品进行反应，反应后析出固体，将得到的固体分离后用氢氧化钠水溶液解离，得到油状物美托洛尔；

(4)将D-酒石酸衍生物溶解于甲醇和水中，然后加入步骤(3)得到的油状物美托洛尔进行拆分，得到S-美托洛尔；

(5)将丁二酸溶解于丙酮中，加入步骤(4)得到的S-美托洛尔，搅拌反应析出白色固体，过滤、洗涤、干燥后得到所述的琥珀酸S-美托洛尔。

该制备方法的路线如下：

其中，上式未包括解离和拆分步骤。

本发明中，以甲氧基乙基苯酚为起始原料，以(R)-环氧氯丙烷作为反应试剂，经过醚化反应和胺化反应得到S-美托洛尔粗品，再与丁二酸成盐后用碱解离得到油状物美托洛尔，然后使用D-酒石酸衍生物拆分后得到S-美托洛尔纯品，S-美托洛尔纯品与丁二酸成盐后得到所述的琥珀酸S-美托洛尔。该制备方法中将S-美托洛尔成盐后提纯，然后再进行拆分，提高了产物的纯度和ee值，符合药物领域的质量要求。

步骤(1)中，所述的有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或二甲亚砜；

所述的无机碱优选为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂中的至少一种。

作为进一步的优选，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的无机碱为碳酸钾，采用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，采用碳酸钾作为碱，可以使所述的醚化反应效率较高，降低反应的温度，减少副反应的发生。

步骤(1)中的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料分散完全即可。

由于(R)-环氧氯丙烷在反应中可能开环形成副反应，反应温度不易过高，作为优选，步骤(1)中，所述的醚化反应的温度为30～40℃，反应时间为50～60小时。

作为优选，步骤(1)中，所述的甲氧基乙基苯酚、(R)-环氧氯丙烷和无机碱的摩尔比为1：1.0～1.2：2.0～2.2。

作为优选，步骤(1)得到的反应物除去多余的反应溶剂和试剂后，不需要经过额外的纯化步骤(如过柱和重结晶等步骤)，就可以直接进入步骤(2)进行反应。

步骤(2)中，所述的第一醚溶剂优选为乙醚、异丙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种，最优选为异丙醚。选择异丙醚时反应效率最高，反应能够在较低的温度下顺利地进行，有效地避免产物的消旋化。其中，第一醚溶剂的用量无特别严格的要求，一般为原料质量的5～10倍。

作为优选，步骤(2)中，所述的胺化反应的温度为20～30℃，反应时间为20～30小时。该过程需要严格控制胺化反应的温度，能够有效地降低产物的消旋化。

作为优选，步骤(2)中，所述的异丙胺与所述的醚化产物的摩尔比为2.5～3：1。步骤(1)中的原料一般可以充分反应完全，并且反应杂质较少，因此，操作中直接以起始原料作为醚化产物的量进行计量即可。

作为优选，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：减压除去溶剂，用盐酸调pH至1～3，用乙酸乙酯洗涤，水相用氢氧化钠水溶液调pH至12～14，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相经过洗涤、干燥后旋干得到美托洛尔粗品。

步骤(3)中，所述的丁二酸的摩尔量为所述的美托洛尔粗品的1/2以上皆可，丙酮的用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解即可。

作为优选，步骤(3)中，反应的温度为35～38℃，即能保证成盐反应的顺利进行，又能有效地避免美托洛尔粗品的消旋化，便于后续步骤的进一步拆分纯化。

步骤(3)中，固体析出的温度为室温。

步骤(4)中，所述的D-酒石酸衍生物包括二苯甲酰-D-酒石酸或者对甲氧基二苯甲酰-D-酒石酸。

作为优选，步骤(4)中，所述的拆分步骤如下：将反应液除去溶剂得到油状物，然后将该油状物溶解于二氯甲烷中，再滴加第二醚溶剂，0～10℃搅拌12～24小时，得到白色固体，该白色固体用碱解离后得到所述的S-美托洛尔；

所述的第二醚溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或者二氧六环中的至少一种。

作为优选，步骤(4)中，所述的水的摩尔量与所述的油状物美托洛尔相等。甲醇的用量无特别严格的要求，以将原料溶解完全即可。

步骤(4)中，所述的二氯甲烷和异丙醚的体积比为0.5～1.5：1，所述的二氯甲烷的用量与所述的油状物美托洛尔的用量比为5～10mL：1g。采用该条件可以使所述的S-美托洛尔与D-酒石酸衍生物更好地析出。

作为优选，步骤(5)中，白色固体的析出温度为35℃～38℃。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现为：

1、以手性试剂作为起始原料，反应温度最高不超过35℃，低温不低于-5℃，条件比较温和，最大限度地避免了产物消旋；

2、所得产品，经过一次成盐纯化和一次拆分，纯度可达99.5％以上，且收率较高；

3、设备要求低，操作简单，步骤较少，危险系数低，适合工业化大规模生产；

4、制备过程中，不涉及剧毒试剂，对环境污染较低，绿色环保；

5、整个生产过程，低能耗，低成本。

具体实施方式

实施例1

(1)对甲氧基乙基苯酚3.7kg，无水碳酸钾7.4kg，用7.4kgDMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解，加热搅拌至35℃，滴加2.7kg的(R)-环氧氯丙烷，滴毕保温反应55h，TLC(乙酸乙酯:二氯甲烷＝3:20)显示反应结束，原料消失，将反应液倒入30L水中搅拌均匀。二氯甲烷萃取完全，分别用水和饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥有机相，40℃浓缩二氯甲烷完全，得到醚化产物，直接进入下一步反应。

(2)25℃，将步骤(1)得到的醚化产物用异丙醚(约10kg)溶解后，滴入4.25kg异丙胺中，保温反应过夜，TLC(EA:DCM＝3:20)显示反应结束，减压浓缩，除去多余的异丙胺和异丙醚后，用盐酸(所用盐酸配置：1体积浓盐酸与2体积水进行混合)进行酸化至pH＝1，用乙酸乙酯萃取，除去杂质，用相同浓度的盐酸再萃取乙酸乙酯层，合并水层，用40％氢氧化钠水溶液反调pH至12，用二氯甲烷萃取水层完全，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，40℃减压浓缩二氯甲烷完全，得到美托洛尔粗品4.4kg。

(3)纯化：取1kg丁二酸，用40L丙酮35℃-38℃溶解完全，加入步骤(2)得到的美托洛尔粗品，继续搅拌，逐渐析出大量白色固体，室温搅拌过夜，次日抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色琥珀酸美托洛尔。用40％氢氧化钠水溶液反调琥珀酸美托洛尔至pH为12，回收得油状物美托洛尔2.4kg。

(4)拆分：将与步骤(3)得到的2.4kg油状物美托洛尔、3.5kg的二苯甲酰-D-酒石酸，10L甲醇和165mL水(水的用量与美托洛尔等摩尔)，25℃搅拌溶解，加入上述纯化后的油状物美托洛尔，加完，继续搅拌30min，减压除尽溶剂，得油状物，用16L二氯甲烷将此油状物溶解，降温至10℃以下时，滴入与二氯甲烷等体积的四氢呋喃，滴毕，继续搅拌过夜，次日析出大量白色固体，洗涤，干燥，得白色固体。重复上述操作，将白色固体用16L二氯甲烷将此油状物溶解，降温至10℃以下时，滴入与二氯甲烷等体积的四氢呋喃，滴毕，继续搅拌过夜，次日析出大量白色固体，洗涤，干燥，得白色固体粉末3.4kg。

(5)制备美托洛尔游离碱：将步骤(4)得到的白色固体粉末3.4kg用40％氢氧化钠水溶液反调至pH至12，回收得到S-美托洛尔油状物1.27kg，S-美托洛尔的HPLC纯度为99.9％，ee值为99.7％。

(6)制备琥珀酸S-美托洛尔：取124g丁二酸，用5L丙酮35℃-38℃溶解完全，取步骤(5)的得到的S-美托洛尔油状物560g加入，继续搅拌，逐渐析出大量白色固体，室温搅拌过夜，次日抽滤，少量丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色琥珀酸S-美托洛尔545g。全路线总收率为15.5％，纯度为99.8％，ee值99.5％。IR(νcm^-1)3035、2982、2876、1633、1612、1549、1513、1481、1438、1402、1254、1236、1221、1179、1161、1113、1041、971、827。¹H-NMR，δ：1.075～1.091(d，6H)；2.264(s，2H)；2.709～2.744(m，3H)；2.835～2.845(m，1H)；2.964(s，1H)；3.459～3.493(t，2H)；3.880～3.931(m，3H)；6.836～6.857(d，2H)；7.119～7.141(d，2H)。

实施例2

除了将拆分步骤(4)中的二苯甲酰-D-酒石酸替换成等摩尔量的对甲氧基二苯甲酰-D-酒石酸，步骤(5)得到S-美托洛尔油状物1.15kg，此时的S-美托洛尔的HPLC纯度为99.5％，ee值为99.4％。

实施例3

除了将拆分步骤(4)中的二氯甲烷替换为12L，四氢呋喃替换为20L，步骤(5)得到S-美托洛尔油状物1.31kg，S-美托洛尔的HPLC纯度为99.0％，ee值为93.6％。

Claims

1.一种琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或二甲亚砜；

所述的无机碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的醚化反应的温度为30～40℃，反应时间为50～60小时。

4.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：减压除去溶剂，用盐酸调pH至1～3，用乙酸乙酯洗涤，水相用氢氧化钠水溶液调pH至12～14，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相经过洗涤、干燥后旋干得到美托洛尔粗品。

5.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的胺化反应的温度为20～30℃，反应时间为20～30小时。

6.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的异丙胺与所述的醚化产物的摩尔比为2.5～3：1。

7.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的拆分步骤如下：将反应液除去溶剂得到油状物，然后将该油状物溶解于二氯甲烷中，再滴加第二醚溶剂，0～10℃搅拌搅拌12～24小时，得到白色固体，该白色固体用碱解离后得到所述的S-美托洛尔；

8.根据权利要求1或7所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的水的摩尔量与所述的油状物美托洛尔相等。

9.根据权利要求1或7所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的二氯甲烷和异丙醚的体积比为0.5～1.5：1，所述的二氯甲烷的用量与所述的油状物美托洛尔的用量比为5～10mL：1g。

10.根据权利要求1所述的琥珀酸S-美托洛尔的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，固体的析出温度为35℃～38℃。