CN111018724B - 一种美托洛尔及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种美托洛尔及其制备方法，该制备方法包括以下步骤：S1.预反应：将对(2‑甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于75～80℃下反应1～2小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液；S2.制备中间体3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1,2环氧丙烷；S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，30℃下加热回流10h，加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔；S4.回收环氧氯丙烷；S5.回收石油醚。该方法制得的美托洛尔具备高纯度和高产率，且制备过程中将环氧氯丙烷、石油醚、异丙胺和异丙醇均进行了合理有效的回收利用，回收利用率均高达85％以上。

Description

一种美托洛尔及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是涉及一种美托洛尔及其制备方法。
背景技术
美托洛尔的化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，商品名为倍他乐克(Betocloc)、美多心安等,是当前治疗高血压、冠心病、心绞痛、慢性心力衰竭和心律失常等心血管疾病的常用药物之一。
针对美托洛尔的合成，文献报道较多的是通过关键中间体对甲氧基乙基苯酚,与环氧氯丙烷发生烷基化反应，与异丙胺反应得到美托洛尔，例如专利CN201010267321X则是采用该工艺制得美托洛尔，该法最大优势在于合成步骤短、符合“原子经济性”要求,然而采用该工艺制得的美托洛尔收率较低，不高于80％，不利于工业化生产。专利CN971997969采用对(2- 甲氧基)乙基苯酚为起始原料，通过减压蒸馏的方式制得目标产物，但该工艺中使用了甲苯等有机溶剂，且这类有机溶剂均未回收利用，势必会造成较大的环境污染。
基于此，提供一种兼具高收率和环保的美托洛尔的生产工艺具有重要意义。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种美托洛尔。
本发明的再一目的是提供一种美托洛尔的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：
S1.预反应：将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于75～80℃下反应1～2小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液；
S2.制备中间体：将S1中的第一滤饼洗涤，过滤，得到第二滤饼和第二滤液，再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏，得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体，其中淡黄色液体即中间体，即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷；
S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，于30℃下加热回流10h，再于35℃下蒸馏回收异丙胺，再于83℃下蒸馏回收异丙醇，降温至25℃下加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔；
S4.回收环氧氯丙烷：将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层，分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水；
S5.回收石油醚：将S3中所述压滤后的滤液于60～85℃下进行常压蒸馏，回收得到石油醚和残液。
优选地，S2中所述第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤。
优选地，S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合质量比为290～320:190～210:115～140:1～5。
更优选地，S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合质量比为304:200:138:2。
优选地，S2中所述减压蒸馏采用无油真空泵，蒸馏温度为100℃，压强为500mmHg。
优选地，S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为 410～420:560～600:250～272。
更优选地，S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为416:600:268。
优选地，S3中所述石油醚的加入量为450～550kg。
优选地，S3中所述烘干的温度为80℃，烘干时间为5h。
上述任一项所述制备方法制得的美托洛尔也在本发明的保护范围内。
与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果是：
本发明提供了一种美托洛尔及其制备方法，该方法采用对(2-甲氧基) 乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵为起始原料，制得的美托洛尔具备高纯度和高产率，且制备过程中将环氧氯丙烷、石油醚、异丙胺和异丙醇均进行了合理有效的回收利用，回收利用率均高达85％以上，且本发明的制备工艺简单，条件易控，完全可实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：
S1.预反应：将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于80℃下反应1.5小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液，其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为304:200:138:2；
S2.制备中间体：将S1中的第一滤饼洗涤，过滤，得到第二滤饼和第二滤液，再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏，得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体，其中淡黄色液体即中间体，即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷，其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤，减压蒸馏采用无油真空泵，蒸馏温度为100℃，压强为500mmHg；
S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，于30℃下加热回流10h，再于35℃下蒸馏回收异丙胺，再于83℃下蒸馏回收异丙醇，降温至25℃下加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔，其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为416:600:268，石油醚的加入量为500kg，烘干的温度为80℃，烘干时间为5h；
S4.回收环氧氯丙烷：将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层，分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水；
S5.回收石油醚：将S3中所述压滤后的滤液于80℃下进行常压蒸馏，回收得到石油醚和残液。
实施例2
一种美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：
S1.预反应：将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于75℃下反应1.5小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液，其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为290:190:115:1；
S2.制备中间体：将S1中的第一滤饼洗涤，过滤，得到第二滤饼和第二滤液，再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏，得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体，其中淡黄色液体即中间体，即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷，其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤，减压蒸馏采用无油真空泵，蒸馏温度为100℃，压强为500mmHg；
S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，于30℃下加热回流10h，再于35℃下蒸馏回收异丙胺，再于83℃下蒸馏回收异丙醇，降温至25℃下加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔，其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为410:560:250，石油醚的加入量为500kg，烘干的温度为80℃，烘干时间为5h；
S4.回收环氧氯丙烷：将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层，分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水；
S5.回收石油醚：将S3中所述压滤后的滤液于75℃下进行常压蒸馏，回收得到石油醚和残液。
实施例3
一种美托洛尔的制备方法，包括以下步骤：
S1.预反应：将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于78℃下反应2小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液，其中对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的质量比为320:210:140:5；
S2.制备中间体：将S1中的第一滤饼洗涤，过滤，得到第二滤饼和第二滤液，再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏，得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体，其中淡黄色液体即中间体，即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷，其中第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤，减压蒸馏采用无油真空泵，蒸馏温度为100℃，压强为500mmHg；
S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，于30℃下加热回流10h，再于35℃下蒸馏回收异丙胺，再于83℃下蒸馏回收异丙醇，降温至25℃下加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔，其中中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为420:600:270，石油醚的加入量为500kg，烘干的温度为80℃，烘干时间为5h；
S4.回收环氧氯丙烷：将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层，分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水；
S5.回收石油醚：将S3中所述压滤后的滤液于85℃下进行常压蒸馏，回收得到石油醚和残液。
结果检测与分析
将实施例1～3制得的美托洛尔进行检测，并对回收得到的环氧氯丙烷、石油醚、异丙胺和异丙醇进行回收率计算，
其中，采用USP34-NF29的检测方法检测制得的美托洛尔的纯度(限度为未知单质不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％)。
制得的美托洛尔的产率采用如下公式计算得到：
产率＝实际产量/理论产量×100％；
回收率采用如下公式计算得到：
回收率＝实际的回收质量(kg)/原加入量(kg)×100％。
检测和计算结果如表1。
表1
项目 最大单质 纯度 产率 A B C D
实施例1 0.01％ 99.97％ 90％ 92％ 90％ 87％ 88％
实施例2 0.02％ 99.96％ 88％ 88％ 89％ 85％ 85％
实施例3 0.02％ 99.96％ 89％ 90％ 88％ 86％ 87％
其中A为环氧氯丙烷的回收率，B为石油醚的回收率，C为异丙胺的回收率，D为异丙醇的回收率。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种美托洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.预反应：将对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵混合，于75～80℃下反应1～2小时，密封过滤，得到第一滤饼和第一滤液；S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合质量比为290～320:190～210:115～140:1～5；
S2.制备中间体：将S1中的第一滤饼洗涤，过滤，得到第二滤饼和第二滤液，再将第一滤液和第二滤液混合后进行减压蒸馏，得到环氧氯丙烷混合液体和淡黄色液体，其中淡黄色液体即中间体，即3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2环氧丙烷；
S3.制备目标产物：向S2中的中间体中分别加入异丙醇和异丙胺，于30℃下加热回流10h，再于35℃下蒸馏回收异丙胺，再于83℃下蒸馏回收异丙醇，降温至25℃下加入石油醚，重结晶，压滤，烘干得到目标产物即美托洛尔；S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为410～420:560～600:250～272；
S4.回收环氧氯丙烷：将S2中的环氧氯丙烷混合液体静置分层，分别回收得到纯化的环氧氯丙烷和废水；
S5.回收石油醚：将S3中所述压滤后的滤液于60～85℃下进行常压蒸馏，回收得到石油醚和残液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中所述第一滤饼洗涤采用环氧氯丙烷洗涤。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中所述对(2-甲氧基)乙基苯酚、环氧氯丙烷、碳酸钾、四丁基溴化铵的混合质量比为304:200:138:2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中所述减压蒸馏采用无油真空泵，蒸馏温度为100℃，压强为500mmHg。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述中间体、异丙醇、异丙胺的质量比为416:600:268。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述石油醚的加入量为450～550kg。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中所述烘干的温度为80℃，烘干时间为5h。
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