CN102503843A - 一种美托洛尔盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美托洛尔盐的制备方法，以对-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷做为原料，以水或乙醇作溶剂，在强碱的作用下，得到3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷；再以水作溶剂，3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷与异丙胺反应，得到美托洛尔碱，再与有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液反应，得到美托洛尔盐。该化合物临床上用其盐酸盐、琥珀酸盐富马酸盐或酒石酸盐，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物。本发明的制备方法原料价廉易得，所用溶剂为乙醇和水，几乎没有污染，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔盐的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
美托洛尔(metoprolol)是一种胺基丙醇类药物，选择性β-受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。而且其对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。
美托洛尔又名甲氧乙心安，倍他乐克，美多心安。其英文名为metoprolol。化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇。分子式为C15H25NO3，临床上主要是利用其盐酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。多年来，有很多关于美托洛尔的制备方法，美国专利US2005107635，US5082969，US20050107635A和CN97199796.9都述及了美托洛尔的制备方法，他们以对-(2-甲氧基乙基)苯酚为起始物料，通过减压蒸馏的方式得到目标产物，工业大生产不易操作，且使用了甲苯、异丙醇等有机溶剂较多，环境污染较大。欧洲专利EP0041760A以乙酰化的3-[4-(2-甲氧基乙基苯氧基)]-1，2-环氧丙烷为起始原料与异丙胺在甲苯中反应，再催化氢化得到美托洛尔碱，环境污染大，且收率较低，成本很高，不适宜大生产。中国专利CN101607918A所述的制备方法也是以对-(2-甲氧基乙基)苯酚为起始物料，但是加入了相转移催化剂，使用了异丙醇、二氯甲烷等大量的有机溶剂，大生产会产生大量废液，从而使得成本较高，环境污染大。又根据现行的质量标准USP34-NF29中要求美托洛尔盐的未知单杂不能大于0.1％，总杂不能大于0.5％，因此有必要开发一种经济高效，易于操作的工艺来制备美托洛尔及其盐。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种美托洛尔盐的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种美托洛尔盐的制备方法，步骤如下：
(1)向反应瓶中加入溶剂A，开启搅拌，依次加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚、环氧氯丙烷，所用的环氧氯丙烷与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.9～1.1)∶1；搅拌至完全溶解后，向其中滴加1.0～5.0mol/L强碱的水溶液0.6～0.8当量，控温50-70℃，控制滴加速度，1.5-2h滴加完毕；强碱与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.6～0.8)∶1；在50～70℃保温反应12～16h，反应完毕后，静置分层，保留下层有机相，纯净水洗2-4次；加入无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液，50℃减压蒸馏蒸出溶剂，得中间体(I)3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷；
(2)向反应瓶中依次加入溶剂A、异丙胺，搅拌30-40分钟后将步骤(1)的产物中间体(I)滴加至反应瓶中，其中异丙胺与中间体(I)的投料比例为(1～3)∶1，升温至70～80℃，保温反应2～6h；反应完毕，蒸除溶剂；用质量浓度18-20％盐酸调pH4～5，用乙酸乙酯洗涤，收集水层，将水层转移到清洁后反应瓶中，然后用质量浓度18-20％氢氧化钠的水溶液调pH至9～10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到美托洛尔碱；
(3)在步骤(2)得到的美托洛尔碱中，加入溶剂B使之溶解后，向其中加入质量体积比为1∶(15～20)有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液，40～45℃保温反应4-6小时；降温至0～5℃，搅拌析晶1.5～2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8-9小时，得到美托洛尔盐。
(4)将步骤(3)得到的美托洛尔盐，加入溶剂C中，升温至70-80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，搅拌析晶2-3小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥8～10小时，得到精制的美托洛尔盐。
根据本发明，优选的步骤如下：
步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水或乙醇，优选的溶剂A为水。
步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
步骤(3)中加入的溶剂B为无水乙醇或甲醇，无水乙醇或甲醇的用量为美托洛尔碱质量的4～6倍。
步骤(3)中所述的有机酸为琥珀酸、富马酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。
步骤(4)所用的溶剂C为无水乙醇，无水乙醇用量为美托洛尔盐质量的7～8倍。
本发明上述方法的反应路线如下：
本发明优选的，一种美托洛尔盐的制备方法，步骤如下：
(1)向3000ml反应瓶中加入500ml纯化水，开启搅拌，加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚304g，环氧氯丙烷158ml(1.0当量)，搅拌0.5h，至完全溶解；称取氢氧化钠64g(0.8当量)，加入到412ml纯化水中溶解，待其完全溶解后降至室温，缓慢滴加至混合液中，控温60℃，控制滴加速度，1.5h滴加完毕；滴加完毕后60℃保温反应16h；反应完毕后处理：静置分层，保留下层有机相，用纯化水洗三次，600ml水/次；加入无水硫酸钠30g干燥0.5h，过滤，保留滤液，得中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g，收率95％；
(2)向3000ml反应瓶中加入纯化水400ml，异丙胺165ml(1.0当量)，搅拌30分钟；将中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g加入到滴液漏斗中，开启搅拌，缓慢滴加至反应瓶中，升温至80℃，约1.5h滴加完毕；滴加完毕后保温反应2h；反应完毕，将料液于50～55℃减压蒸除溶剂；向3000ml反应瓶中加入质量浓度18％盐酸调节料液呈弱酸性，pH＝4-5，搅拌30分钟后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水层；将水层转移到清洁后反应瓶中，在搅拌下向反应瓶中加入质量浓度20％氢氧化钠溶液，调至溶液呈碱性，pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml，合并乙酸乙酯层，纯化水800ml洗涤一遍；将有机相重新加入清洁后的反应瓶中，加入无水硫酸钠80g，搅拌干燥半小时，过滤；将滤液升温至50～55℃减压蒸除溶剂；残留油状物即为美托洛尔碱；称量得436g，收率85％；
(3)向3000ml反应瓶加入上步产物美托洛尔碱300kg，无水乙醇600ml，搅拌均匀；称取琥珀酸80g，加入到无水乙醇1500ml中，加热60℃搅拌至完全溶解；将料液温度降至40～45℃，将琥珀酸乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴加过程中大量白色固体析出，1h滴加完毕；40～45℃保温反应4小时；开反应瓶冷冻水将料液降温至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8小时；收得干品琥珀酸美托洛尔粗品317g，纯度99％，收率85％；
(4)向3000ml反应瓶中加入2100ml无水乙醇，搅拌下加入干燥后的琥珀酸美托洛尔粗品300g，升温至80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液倒入洁净反应瓶中搅拌析晶；冷肼降低温度降至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥10小时，得精制的美托洛尔盐270g，收率90％。
本发明质量和体积的关系为：g/ml。
以上制备方法中没有特别说明的均按照现有技术。
本发明的美托洛尔盐的制备方法与现有的技术相比，具有以下优点：
1、本发明合成过程中使用的有机溶剂少，大量的溶剂为水和乙醇，环境污染少，工艺成本低。
2、本发明的操作过程中，使用的主要原料，都是市售产品，原料价廉易得。
3、本发明的制备周期短，操作简便，没有蒸馏、过柱等比较繁琐的操作，非常适合大生产。
4、本发明得到的美托洛尔盐类化合物，使用USP34-NF29的检测方法检测(其限度为未知单杂不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％)，化合物的纯度高，最大未知单杂小于0.05％，总杂小于0.1％。
具体实施方式
为了更详细地说明本方明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。本发明原来未作具体说明的均为市售。
实施例1、3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷(中间体I)的制备
向3000ml反应瓶中加入500ml纯化水，开启搅拌，加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚304g，环氧氯丙烷158ml(1.0当量)，搅拌0.5h，至完全溶解；称取氢氧化钠64g(0.8当量)，加入到412ml纯化水中溶解，待其完全溶解后降至室温，缓慢滴加至混合液中，控温60℃，控制滴加速度，1.5h滴加完毕；滴加完毕后60℃保温反应16h。反应完毕后处理：静置分层，保留下层有机相，用纯化水洗三次，600ml水/次；加入无水硫酸钠30g干燥0.5h，过滤，保留滤液，得中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g，收率95％。
实施例2、3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷的制备
向3000ml反应瓶中加入500ml纯化水，开启搅拌，加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚304g，环氧氯丙烷173ml(1.1当量)，搅拌0.5h，至完全溶解。称取氢氧化钠48g(0.6当量)，加入到412ml纯化水中溶解，待其完全溶解后降至室温，缓慢滴加至混合液中，控温70℃，控制滴加速度，1.5h滴加完毕。滴加完毕后70℃保温反应16h。反应完毕后处理：静置分层，保留下层有机相，纯化水600ml×3水洗三次；加入无水硫酸钠30g干燥0.5h，过滤，保留滤液，得中间体I：3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷380g，收率90.2％左右。
实施例3、3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷的制备
向3000ml反应瓶中加入500ml纯化水，开启搅拌，加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚304g，环氧氯丙烷141ml(0.9当量)，搅拌0.5h，至完全溶解。称取氢氧化钠64g(0.8当量)，加入到412ml纯化水中溶解，待其完全溶解后降至室温，缓慢滴加至混合液中，控温50℃，控制滴加速度，1.5h滴加完毕。滴加完毕后50℃保温反应16h。反应完毕后处理：静置分层，保留下层有机相，纯化水600ml×3水洗三次；加入无水硫酸钠30g干燥0.5h，过滤，保留滤液，得中间体I：3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷392g，收率93.1％左右。
实施例4、美托洛尔碱的制备
向3000ml反应瓶中加入纯化水400ml，异丙胺165ml(1.0当量)，搅拌30分钟。将中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g加入到滴液漏斗中，开启搅拌，缓慢滴加至反应瓶中，升温至80℃，约1.5h滴加完毕。滴加完毕后保温反应2h。反应完毕，将料液于50～55℃减压蒸除溶剂；向3000ml反应瓶中加入质量浓度18％盐酸调节料液呈弱酸性，pH＝4-5，搅拌30分钟后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水层；将水层转移到清洁后反应瓶中，在搅拌下向反应瓶中加入质量浓度20％氢氧化钠溶液，调至溶液呈碱性，pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml，合并乙酸乙酯层，纯化水800ml洗涤一遍；将有机相重新加入清洁后的反应瓶中，加入无水硫酸钠80g，搅拌干燥半小时，过滤；将滤液升温至50～55℃减压蒸除溶剂；残留油状物即为美托洛尔碱；称量得436g，收率85％。
实施例5、美托洛尔碱的制备
向3000ml反应瓶中加入纯化水400ml，异丙胺495ml(3.0当量)，搅拌30分钟。将上步产物中间体I 400g加入到滴液漏斗中，开启搅拌，缓慢滴加至反应瓶中，升温至80℃，约1.5h滴加完毕。滴加完毕后保温反应2h。反应完毕，将料液于50～55℃减压蒸除溶剂。向3000ml反应瓶中加入质量浓度18％盐酸调节料液呈弱酸性，pH＝4-5，搅拌30分钟后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水层。将水层转移到清洁后反应瓶中，在搅拌下向反应瓶中加入质量浓度20％氢氧化钠溶液，调至溶液呈碱性，pH＝9-10。用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml，合并乙酸乙酯层，纯化水800ml洗涤一遍。将有机相重新加入清洁后的反应瓶中，加入无水硫酸钠40g，搅拌干燥半小时，过滤。将滤液升温至50～55℃减压蒸除溶剂。残留油状物即为美托洛尔碱。称量得400g，收率78％。
实施例6、美托洛尔碱的制备
向3000ml反应瓶中加入纯化水400ml，异丙胺330ml(2.0当量)，搅拌30分钟。将上步产物中间体I 400g加入到滴液漏斗中，开启搅拌，缓慢滴加至反应瓶中，升温至80℃，约1.5h滴加完毕。滴加完毕后保温反应2h。反应完毕，将料液于50～55℃减压蒸除溶剂。向3000ml反应瓶中加入质量浓度18％盐酸调节料液呈弱酸性，pH＝4-5，搅拌30分钟后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水层。将水层转移到清洁后反应瓶中，在搅拌下向反应瓶中加入质量浓度20％氢氧化钠溶液，调至溶液呈碱性，pH＝9-108。用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml，合并乙酸乙酯层，纯化水800ml洗涤一遍。将有机相重新加入清洁后的反应瓶中，加入无水硫酸钠80g，搅拌干燥半小时，过滤。将滤液升温至50～55℃减压蒸除溶剂。残留油状物即为美托洛尔碱。称量得415g，收率80.9％。
实施例7、琥珀酸美托洛尔的制备
向3000ml反应瓶加入上步产物美托洛尔碱300kg，无水乙醇600ml，搅拌均匀；称取琥珀酸80g，加入到无水乙醇1500ml中，加热60℃搅拌至完全溶解。将料液温度降至40～45℃，将琥珀酸乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴加过程中大量白色固体析出，1h滴加完毕；40～45℃保温反应4小时。开反应瓶冷冻水将料液降温至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8小时；收得干品琥珀酸美托洛尔粗品317g，纯度99％，收率85％。
实施例8、琥珀酸美托洛尔的精制
向3000ml反应瓶中加入2100ml无水乙醇，搅拌下加入干燥后的琥珀酸美托洛尔粗品300g，升温至80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液倒入洁净反应瓶中搅拌析晶；冷肼降低温度降至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥10小时，得精制的美托洛尔盐270g，收率90％。
上述实施例4～8中得到的美托洛尔碱，琥珀酸美托洛尔以及琥珀酸美托洛尔的精制产品的有关物质数据如下表1所示，所采用的检测方法为USP34-NE29收录的琥珀酸美托洛尔的检测方法(250*4.6mm，C18柱，波长：223nm，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，限度为：未知单杂不得大于0.1％，总杂不得大于0.5％)。并对照上市的琥珀酸美托洛尔片的有关物质。上市的琥珀酸美托洛尔片来源阿斯利康制药有限公司，产品批号MB4470。
表1实施例4-8产品的有关数据
综上，本发明提供了一种成本低、收率高和适宜工艺化生产的美托洛尔盐的方法。
Claims (9)
1.一种美托洛尔盐的制备方法，步骤如下：
(1)向反应瓶中加入溶剂A，开启搅拌，依次加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚、环氧氯丙烷，所用的环氧氯丙烷与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.9～1.1)∶1；搅拌至完全溶解后，向其中滴加1.0～5.0mol/L强碱的水溶液0.6～0.8当量，控温50-70℃，控制滴加速度，1.5-2h滴加完毕；强碱与对-(2-甲氧基乙基)苯酚的投料摩尔比例为(0.6～0.8)∶1；在50～70℃保温反应12～16h，反应完毕后，静置分层，保留下层有机相，纯净水洗2-4次；加入无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液，50℃减压蒸馏蒸出溶剂，得中间体(I)3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷；
(2)向反应瓶中依次加入溶剂A、异丙胺，搅拌30-40分钟后将步骤(1)的产物中间体(I)滴加至反应瓶中，其中异丙胺与中间体(I)的投料比例为(1～3)∶1，升温至70～80℃，保温反应2～6h；反应完毕，蒸除溶剂；用质量浓度18-20％盐酸调pH4～5，用乙酸乙酯洗涤，收集水层，将水层转移到清洁后反应瓶中，然后用质量浓度18-20％氢氧化钠的水溶液调pH至9～10，再用乙酸乙酯萃取2-3次，每次300-400ml，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到美托洛尔碱；
(3)在步骤(2)得到的美托洛尔碱中，加入溶剂B使之溶解后，向其中加入质量体积比为1∶(15～20)有机酸的饱和一元醇溶液或者盐酸的饱和一元醇溶液，40～45℃保温反应4-6小时；降温至0～5℃，搅拌析晶1.5～2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8-9小时，得到美托洛尔盐；
(4)将步骤(3)得到的美托洛尔盐，加入溶剂C中，升温至70-80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，搅拌析晶2-3小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥8～10小时，得到精制的美托洛尔盐。
2.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水或乙醇。
3.如权利要求2所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)中加入的溶剂A为水。
4.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。
5.如权利要求4所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的强碱为氢氧化钠。
6.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的溶剂B为无水乙醇或甲醇，无水乙醇或甲醇的用量为美托洛尔碱质量的4～6倍。
7.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机酸为琥珀酸、富马酸或酒石酸；所述的一元醇是甲醇或乙醇。
8.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)所用的溶剂C为无水乙醇，无水乙醇用量为美托洛尔盐质量的7～8倍。
9.如权利要求1所述的美托洛尔盐的制备方法，具体步骤如下：
(1)向3000ml反应瓶中加入500ml纯化水，开启搅拌，加入对-(2-甲氧基乙基)苯酚304g，环氧氯丙烷158ml(1.0当量)，搅拌0.5h，至完全溶解；称取氢氧化钠64g(0.8当量)，加入到412ml纯化水中溶解，待其完全溶解后降至室温，缓慢滴加至混合液中，控温60℃，控制滴加速度，1.5h滴加完毕；滴加完毕后60℃保温反应16h；反应完毕后处理：静置分层，保留下层有机相，用纯化水洗三次，600ml水/次；加入无水硫酸钠30g干燥0.5h，过滤，保留滤液，得中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g，收率95％；
(2)向3000ml反应瓶中加入纯化水400ml，异丙胺165ml(1.0当量)，搅拌30分钟；将中间体I 3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷400g加入到滴液漏斗中，开启搅拌，缓慢滴加至反应瓶中，升温至80℃，约1.5h滴加完毕；滴加完毕后保温反应2h；反应完毕，将料液于50～55℃减压蒸除溶剂；向3000ml反应瓶中加入质量浓度18％盐酸调节料液呈弱酸性，pH＝4-5，搅拌30分钟后加入乙酸乙酯萃取2次，每次300ml，保留水层；将水层转移到清洁后反应瓶中，在搅拌下向反应瓶中加入质量浓度20％氢氧化钠溶液，调至溶液呈碱性，pH＝9-10，用乙酸乙酯萃取两次，每次300ml，合并乙酸乙酯层，纯化水800ml洗涤一遍；将有机相重新加入清洁后的反应瓶中，加入无水硫酸钠80g，搅拌干燥半小时，过滤；将滤液升温至50～55℃减压蒸除溶剂；残留油状物即为美托洛尔碱；称量得436g，收率85％；
(3)向3000ml反应瓶加入上步产物美托洛尔碱300kg，无水乙醇600ml，搅拌均匀；称取琥珀酸80g，加入到无水乙醇1500ml中，加热60℃搅拌至完全溶解；将料液温度降至40～45℃，将琥珀酸乙醇溶液滴加到反应瓶中，滴加过程中大量白色固体析出，1h滴加完毕；40～45℃保温反应4小时；开反应瓶冷冻水将料液降温至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，将所得固体真空干燥8小时；收得干品琥珀酸美托洛尔粗品317g，纯度99％，收率85％；
(4)向3000ml反应瓶中加入2100ml无水乙醇，搅拌下加入干燥后的琥珀酸美托洛尔粗品300g，升温至80℃，搅拌至完全溶解，趁热过滤，滤液倒入洁净反应瓶中搅拌析晶；冷肼降低温度降至0～5℃，搅拌析晶2小时；析晶结束后，抽滤，真空干燥10小时，得精制的美托洛尔盐270g，收率90％。
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