CN1237958A - 制造美多洛尔的新方法 - Google Patents
制造美多洛尔的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1237958A CN1237958A CN97199796A CN97199796A CN1237958A CN 1237958 A CN1237958 A CN 1237958A CN 97199796 A CN97199796 A CN 97199796A CN 97199796 A CN97199796 A CN 97199796A CN 1237958 A CN1237958 A CN 1237958A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- metoprolol
- protection
- methoxy ethyl
- alkali
- method required
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
用于制造美多洛尔的方法，其中该过程在作为溶剂的水中进行。
Description
本发明领域
本发明涉及通过使对-(2-甲氧基乙基)-苯酚(A)与表氯代醇(B)进行反应，然后再使获得的1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯(AB)与异丙胺(C)反应的路线制造美多洛尔碱1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]-2-丙醇的改进方法。然后将粗制的美多洛尔碱进行提纯。先有技术
化学文摘第112卷(1990)第197820号摘要公开了对-(2-甲氧基乙基)-苯酚与表氯代醇在水和有机溶剂的两相体系中的反应。
瑞典专利354851和368004公开了对-(2-甲氧基乙基)-苯酚与表氯代醇的反应，其中表氯代醇在反应中不但作为一种高分子链节，同时还起一种溶剂的作用。本发明说明书
我们已发现采用本身现已为人所知的各种反应剂，可以一种快速、对环境无害并得到良好收率及高纯度的方式制备美多洛尔。该新方法与先有技术的不同之处在于：对A和B的反应仅使用水而不再使用其他溶剂。从环境以及职业公害的观点出发，能用一种无毒的溶剂如水代替有害的有机溶剂是相当有利的。
本发明方法用以下反应图解来说明：对-(2-甲氧基乙基)苯酚(A)步骤1
表氯代醇(B)
1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯 (AB)步骤2
异丙胺 (C)
1-异丙基氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)-苯氧基]2-丙醇，美多洛尔碱一般实施例
使对-(2-甲氧基乙基)-苯酚(A)与表氯代醇(B,1.4-2.0当量)在水中(每千克苯酚至少1.5千克、优选约2千克水)在添加氢氧化钠(或氢氧化钾)溶液(1.3-1.7当量)期间进行反应，以生成1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯；(对-甲氧基乙基-环氧丙氧基苯)。反应优选在50-70℃的温度下进行。
分离两相，在减压下通过蒸馏将对-甲氧基乙基环氧-丙氧基苯分离出来。更具体地说，将过量的表氯代醇蒸发除去，并在减压下使环氧化物蒸馏，以得到纯度约96-98％的产物。如需要，可在进行蒸馏前蒸馏环氧化物的主要部分，其初步分馏/前级馏分(forecut)(2-8％、优选4-6％)。在减压下通过蒸馏环氧化物而进行分离是本方法的重要部分，并且对于最终产品的质量是必不可少的。
使环氧化物与异丙胺优选在异丙醇中进行反应以生成美多洛尔碱。与环氧化物有关的异丙胺的量至少为1当量、优选为3-6当量。然后为了消除过量的异丙胺，可对反应混合物进行处理。
或者，用异丙胺进行酰胺化可在没有异丙醇的加压体系中在70±10℃和2.8-3.2千克/275-315kPa下进行。
将所得的美多洛尔溶解于甲苯、异丁基·甲基酮或乙酸丁酯中，并用稀的盐酸或硫酸(优选pH为4-6)进行萃取。将各相分离，并将用氢氧化钠或氢氧化钾溶液调节到pH至11-13的所选溶剂加入到水相中。将两相分离，有机相在真空中蒸发成美多洛尔碱的油状残余物，然后溶解于丙酮中。然后通过常规方法获得提纯的美多洛尔碱。工作实施例1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯
将对-(2-甲氧基乙基)苯酚(A，约6.6摩尔)、表氯代醇(B，约1.45当量)和水(约2千克)混合，然后将混合物加热至50℃。在3小时内加入氢氧化钠溶液(50％,1.4当量)，加入期间将温度提高至约60℃。该期间生成标题化合物。
在约60℃下将该批料再搅拌1小时然后冷却至约50℃，分离各相，产物用水洗涤。
在≤190℃和≤20毫米汞柱的压力下将残余物蒸馏，并收集溜出液。标题化合物的收率为理论收率的80％，根据GC分析其纯度为98％。美多洛尔碱
将1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯(1千克，4.8摩尔)、异丙醇(约0.9千克)和异丙胺(0.8-1.7千克，3-6当量)混合并在回流下反应2-5小时。在该期间生成美多洛尔碱。
然后在大气压力下将反应混合物进行浓缩，直到内部温度达到约100℃为止。将水加入到该批料中，并在真空下进行蒸馏直至内部温度达到约100℃为止，生成一浓缩物。
将所得浓缩物用异丁基·甲基酮(约0.6千克)和水(约2.2千克)进行稀释，加入浓硫酸将pH调节为4-6。
分离后将异丁基·甲基酮加入到水层，加入浓的氢氧化钠溶液将pH调节至13。
在≤80℃下真空浓缩有机层，直至蒸馏停止为止，将浓缩的该批料重新溶解于丙酮(约1.6千克)中并过滤，得到美多洛尔碱溶液。溶液中美多洛尔碱的检定通过滴定法进行测定。收率：约1.2千克美多洛尔碱(100％)理论收率的约95％。美多洛尔碱的纯度为96％。
Claims (10)
1．美多洛尔的制备方法，其特征在于，在第一步骤中使对-(2-甲氧基乙基)苯酚与表氯代醇在作为溶剂的水中和50-70℃的温度下进行反应，蒸发过量的表氯代醇，然后在减压下蒸馏获得的1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯，在第二步骤中在异丙醇的存在下，使所得的1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯与异丙胺反应，以生成美多洛尔碱。
2．根据权利要求1的方法，其中第一步骤在氢氧化钠的存在下进行。
3．根据权利要求1的方法，其中第一步骤在氢氧化钾的存在下进行。
4．根据前述各权利要求中的任一项的方法，其中通过将美多洛尔碱溶解于选自甲苯、异丁基·甲基酮和乙酸丁酯的溶剂中，然后用盐酸或硫酸溶液进行萃取，来提纯产生的美多洛尔碱。
5．通过根据权利要求1-4中任一项的方法制备的美多洛尔。
6．如权利要求1-4中任一项所要求保护的方法，其中将所得的美多洛尔转化成酒石酸美多洛尔酯。
7．如权利要求1-4中任一项所要求保护的方法，其中将所得的美多洛尔转化成琥珀酸美多洛尔酯。
8．一种药用制剂的制造方法，其中通过如权利要求1-4或6-7中任一项所要求保护的方法制得美多洛尔，其后将美多洛尔与药学上可接受的稀释剂或载体进行配制。
9．如权利要求8所要求保护的方法，其中利尿剂包括在用于药物制剂的各种成分中。
10．如权利要求9所要求保护的方法，其中利尿剂为双氢氯噻嗪。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604253A SE9604253D0 (sv) | 1996-11-20 | 1996-11-20 | New manufacturing process metoprolol |
| SE96042536 | 1996-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1237958A true CN1237958A (zh) | 1999-12-08 |
| CN1128786C CN1128786C (zh) | 2003-11-26 |
Family
ID=20404680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97199796A Expired - Lifetime CN1128786C (zh) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | 制造美多洛尔的方法 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252113B1 (zh) |
| EP (1) | EP0942899B1 (zh) |
| JP (1) | JP4039640B2 (zh) |
| KR (1) | KR100544560B1 (zh) |
| CN (1) | CN1128786C (zh) |
| AR (1) | AR010069A1 (zh) |
| AT (1) | ATE234273T1 (zh) |
| AU (1) | AU728270B2 (zh) |
| BR (1) | BR9713370A (zh) |
| CA (1) | CA2269941A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ174499A3 (zh) |
| DE (1) | DE69719788T2 (zh) |
| DK (1) | DK0942899T3 (zh) |
| EE (1) | EE03761B1 (zh) |
| EG (1) | EG21158A (zh) |
| ES (1) | ES2193365T3 (zh) |
| HK (1) | HK1022684A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0002445A3 (zh) |
| ID (1) | ID21505A (zh) |
| IL (1) | IL129747A (zh) |
| IN (1) | IN187175B (zh) |
| IS (1) | IS1964B (zh) |
| MY (1) | MY119303A (zh) |
| NO (1) | NO311352B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ335213A (zh) |
| PL (1) | PL191392B1 (zh) |
| PT (1) | PT942899E (zh) |
| RU (1) | RU2210565C2 (zh) |
| SA (1) | SA97180599B1 (zh) |
| SE (1) | SE9604253D0 (zh) |
| SK (1) | SK281990B6 (zh) |
| TR (1) | TR199901115T2 (zh) |
| TW (1) | TW412513B (zh) |
| UA (1) | UA66769C2 (zh) |
| WO (1) | WO1998022426A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA9710005B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101607918A (zh) * | 2008-06-16 | 2009-12-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| CN102381995A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102503843A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-07-20 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107635A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Mehra Janakraj K. | Metoprolol manufacturing process |
| WO2007141593A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-12-13 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of metoprolol and its salts |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| US8877930B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| WO2011109276A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Massachussets Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| CN102432476A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法 |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| CN103980134B (zh) * | 2014-05-30 | 2015-09-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 |
| CN105820057B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种制备美多心安的方法 |
| US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
| CN111018724B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-11-08 | 江西美晶科技有限公司 | 一种美托洛尔及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| EP0576617B1 (en) | 1991-03-18 | 1996-08-07 | Sepracor, Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
-
1996
- 1996-11-18 NZ NZ335213A patent/NZ335213A/en unknown
- 1996-11-20 US US08/973,144 patent/US6252113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 SE SE9604253A patent/SE9604253D0/xx unknown
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115698A patent/TW412513B/zh active
- 1997-11-06 ZA ZA9710005A patent/ZA9710005B/xx unknown
- 1997-11-12 SA SA97180599A patent/SA97180599B1/ar unknown
- 1997-11-13 IN IN3275DE1997 patent/IN187175B/en unknown
- 1997-11-18 WO PCT/SE1997/001926 patent/WO1998022426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 JP JP51107298A patent/JP4039640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 HU HU0002445A patent/HUP0002445A3/hu unknown
- 1997-11-18 AT AT97913641T patent/ATE234273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 AU AU50776/98A patent/AU728270B2/en not_active Ceased
- 1997-11-18 EG EG122697A patent/EG21158A/xx active
- 1997-11-18 CZ CZ991744A patent/CZ174499A3/cs unknown
- 1997-11-18 EE EEP199900202A patent/EE03761B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 KR KR1019997004401A patent/KR100544560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 EP EP97913641A patent/EP0942899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 ES ES97913641T patent/ES2193365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 BR BR9713370A patent/BR9713370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 UA UA99042412A patent/UA66769C2/uk unknown
- 1997-11-18 ID IDW990343D patent/ID21505A/id unknown
- 1997-11-18 CN CN97199796A patent/CN1128786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 DK DK97913641T patent/DK0942899T3/da active
- 1997-11-18 DE DE69719788T patent/DE69719788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 IL IL12974797A patent/IL129747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CA CA002269941A patent/CA2269941A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-18 RU RU99109477/04A patent/RU2210565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 PT PT97913641T patent/PT942899E/pt unknown
- 1997-11-18 SK SK564-99A patent/SK281990B6/sk unknown
- 1997-11-18 TR TR1999/01115T patent/TR199901115T2/xx unknown
- 1997-11-18 PL PL333541A patent/PL191392B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-19 AR ARP970105420A patent/AR010069A1/es unknown
- 1997-11-19 MY MYPI97005544A patent/MY119303A/en unknown
-
1999
- 1999-04-26 IS IS5034A patent/IS1964B/is unknown
- 1999-05-19 NO NO19992401A patent/NO311352B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-20 HK HK00101688A patent/HK1022684A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101607918A (zh) * | 2008-06-16 | 2009-12-23 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| CN101607918B (zh) * | 2008-06-16 | 2014-02-19 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| CN102381995A (zh) * | 2010-08-31 | 2012-03-21 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102381995B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-04-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102503843A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| CN102503843B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-10-23 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-07-20 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1128786C (zh) | 制造美多洛尔的方法 | |
| JPH0120135B2 (zh) | ||
| CN1083426C (zh) | 颜色稳定的二烷基氨基乙醇的制备方法 | |
| JP2003525218A (ja) | 水素化により製造されるトリメチロールプロパンを連続蒸留により精製する方法 | |
| CN1105104C (zh) | 新的制备方法 | |
| CN112300071A (zh) | 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 | |
| FI109789B (fi) | Formylointimenetelmä aromaattisten aldehydien valmistamiseksi | |
| US6955744B2 (en) | Method for purifying 2-chloro-5-chloromethylthiazole | |
| MXPA99004570A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| EP0193671B1 (en) | Separation of aniline and p-fluoroaniline | |
| EP0190667A1 (en) | Process for the preparation of methyl n-methylanthranilate | |
| JPH0320250A (ja) | Ｎ‐アルキルアミノフェノール類の製造方法 | |
| CN111087420A (zh) | 一种1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法 | |
| US4233463A (en) | Process for the separation of 2,4-dinitro-6-t-butyl-3-methylanisole, referred to as musk ambrette, from the crude synthesis mixtures in which it is present | |
| US20060194983A1 (en) | Method for the manufacture of l-threonine-0-(1,1-dimethylethyl)-1,1-dimethylethyl ester | |
| JP3482477B2 (ja) | 多価フェノールの製造方法及びこれを用いてなるエポキシ樹脂の製造方法 | |
| IL108963A (en) | Process for the preparation of 3,4'-diaminodiphenyl ether | |
| JP2003012614A (ja) | フェノキシプロピルアミン類の製造法 | |
| IL124483A (en) | Process for the preparation of para-fluorophenol | |
| JPH05286923A (ja) | ヒドロキシジクロロベンゼンスルホン酸の分離方法 | |
| JP2003335717A (ja) | ジトリメチロールプロパンの製造方法 | |
| JPS6339833A (ja) | ２−インダノン類の製造法 | |
| JPH06135885A (ja) | ２−アルコキシ−５−アルキル−１，４−ベンゾキノンの製造法 | |
| GB2042537A (en) | Manufacture of 1-(1-naphthoxy) 3-isopropylamino-2-propanol | |
| CN1155537A (zh) | α-3，4，5-三甲基苯亚甲基-β-甲氧基丙腈的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1024228 Country of ref document: HK |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1036417 Country of ref document: HK |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB Free format text: FORMER NAME: ASTRA AKTIEBOLAG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Swedish Sodertalje Patentee after: Astrazeneca (Sweden) AB Address before: Swedish Sodertalje Patentee before: Astra Aktiebolag |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20031126 |