TW412513B - New manufacturing process of metoprolol - Google Patents

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412513 第86115698號專利申請案 中文說明書修正頁(88年 Λ7 B7 Μ 修丄,i: ι\ΐΓ 五、發明説明（ 發明範喼 本發明係關於製備美多心安鹼b (異丙基胺基）_ 3 _ [對位 -(2 -(甲氧基乙基）-苯氧基]_ 2 -丙醇的改良方法，其係經 由對（2 -甲氧基乙基）_紛（八）與表氯醇（b)反應後所得之卜 (二一-環氧基丙氧基卜斗^厂甲氧基乙基卜苯…^’再與 異丙基胺反應而得，其後再純化粗製的美多心安鹼。 先前技藝 化學摘要’ 112冊（ 1990) 197820號揭示在水及有機溶劑 兩相系統中對（2 -甲氧基乙基）-酚與表氯醇的反應。 瑞典專利文件354 85 1及368 004揭示對（2 -甲氧基乙基 紛與表氯醇在反應中不只可作為反應架構物，亦可作為溶 劑。 ES 2011584係揭示對-(2 -甲氧基乙基）-酚與表氣醇在鹼性水 溶液中於0 - 25。C下之反應。 化學摘要’ 119冊（1993)摘要號碼203128w係揭示美多心安 酒石酸鹽之製備’其係由在水中之對_( 2 _甲氧基乙基）_盼 與過量之表氯醇反應’再將所得之產物與過量之異丙基胺 反應。 本發明椹示 咸已發現利用本身已知的反應物，藉快速且對環境安全 的方法製備產量高純度高的美多心安’與先前技藝不同的 是’新方法A與B反應時所用的溶劑只有水沒有其他.的溶 劑。以環境及職業危險的觀點來看，該新方法用無毒溶劑 (如水）取代危險性溶劑是有極大好處的β 以下列反應流程說明本發明方法： -4 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I I n n fl n ϊ ^ It n _ I 丁 I I__I ,--- I·- ""·ν** ^ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412513 第86115698號專利申請案 中文說明書修正頁(88年 Λ7 B7 Μ 修丄,i: ι\ΐΓ 五、發明説明（ 發明範喼 本發明係關於製備美多心安鹼b (異丙基胺基）_ 3 _ [對位 -(2 -(甲氧基乙基）-苯氧基]_ 2 -丙醇的改良方法，其係經 由對（2 -甲氧基乙基）_紛（八）與表氯醇（b)反應後所得之卜 (二一-環氧基丙氧基卜斗^厂甲氧基乙基卜苯…^’再與 異丙基胺反應而得，其後再純化粗製的美多心安鹼。 先前技藝 化學摘要’ 112冊（ 1990) 197820號揭示在水及有機溶劑 兩相系統中對（2 -甲氧基乙基）-酚與表氯醇的反應。 瑞典專利文件354 85 1及368 004揭示對（2 -甲氧基乙基 紛與表氯醇在反應中不只可作為反應架構物，亦可作為溶 劑。 ES 2011584係揭示對-(2 -甲氧基乙基）-酚與表氣醇在鹼性水 溶液中於0 - 25。C下之反應。 化學摘要’ 119冊（1993)摘要號碼203128w係揭示美多心安 酒石酸鹽之製備’其係由在水中之對_( 2 _甲氧基乙基）_盼 與過量之表氯醇反應’再將所得之產物與過量之異丙基胺 反應。 本發明椹示 咸已發現利用本身已知的反應物，藉快速且對環境安全 的方法製備產量高純度高的美多心安’與先前技藝不同的 是’新方法A與B反應時所用的溶劑只有水沒有其他.的溶 劑。以環境及職業危險的觀點來看，該新方法用無毒溶劑 (如水）取代危險性溶劑是有極大好處的β 以下列反應流程說明本發明方法： -4 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I I n n fl n ϊ ^ It n _ I 丁 I I__I ,--- I·- ""·ν** ^ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第86115698號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） A7 B7 88, 12. j 斗 fl η 經濟部中央樣隼局員Η消費合作社印製 五、發明説明（） 4 調整至pH 11-13)加入液相層中，待兩相分開後，在真空 下，揮發有機相至產生美多心安鹼油狀殘餘物（溶解於丙 酮中）。而後以傳統方法製得純化之美多心安。 實例 1 -（2, 3 -環氧基丙氧基）-4-(2 -甲氧基乙基）苯 將對位（2 -甲氧基乙基）酚（A，〜6.6莫耳），表氣醇（B， 1.45當量）及水（〜2公斤）混合在一起，並將該混合物加熱 至〜5 0。。。 氫氧化鈉溶液（5 0 % ; 1.4當量）加入其中（添加時間3小 時），在添加過程中溫度上升至大約6 0 °C。在此期間便形 成標題上所列的化合物《 ' 在大約6 0 °C下再攪拌混合物1小時，而後冷卻至5 〇。〇並 分離相，用水清洗產物。 在S 190 °C與S 2 0 mm Hg壓力下蒸餾殘餘物，並收集蒸 餾物。理論上’根據G C分析所製得的標題化合物的產量 為8 0 %，而純度為9 8 %。 美多心安鹼 1-(2,3 -環氧基丙氧基）-4-(2 -曱氧基乙基）苯（丨公斤， 4.8莫耳）’異丙醇（〜0.9公斤）及異丙基胺（〇8_i7公斤， 3 - 6當量）混合在一起，並迴流反應2 - 5小時。在此期間形 成了美多心安絵β 而後在大氣壓下濃縮反應混合物直到内部溫度到達〜1 〇 〇 C ’將水加入混合物中並在真空下蒸乾，直到内部溫度到 達〜100 °c以形成濃縮物。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4g ( 210X297公釐） I— I II - - ----— I - I - - - - —^衣 I - 1 -- i-i In^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 412513 A7 B7 五、發明説明（

0H

I 對-〇甲氧基乙基)酚（A) 〇 〇

Step 1 I 表氣醇（B) ! Cl

Ο 1-(2,3-環氧基丙氧基)_4_(2_甲氧基乙基)苯（ΑΒ)

Step 2 η N . -裝 訂 A.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OH I -異丙基胺-3-[對-(2-甲氧基乙基)_苯氧基] 2-丙醇，美多心安鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 412513 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（3 ) 一般範例 對（2-甲氧基乙基）_驗（八）與表氣醇（b，ι·4_2·〇當量）在 水中反應（母公斤臉至少須1·5公斤的水，較佳的是2公斤 水），添加氫氧化鈉（或鉀）溶液（1 3_丨7當量）後可形成I (2,3-環氧基丙氧基）_4_(2_甲氧基乙基）苯；（對-甲氧基 乙基-環氧基丙氧基苯）。該反應較佳是在5〇_7〇°C下進 行。 兩相分開後，在減壓下以蒸飽法分離對_曱氧基乙基環 氧基·丙氧基苯。具體而言，蒸發過多的表氣醇，並在减 壓下蒸飽環氧化物以製得純度約爲9 6 _ 9 8 %之產物。假若 有需要，在蒸餾環氧物主要部份時，可先蒸餾其前餾份/ 蒸餾頭部份（2_8%，較佳的是4·6%)，在減壓下蒸餾環 氧化物進行分離是本發明很重要的步驟，並且是保證終產 物品質所必須的。 環乳化物與異丙基胺最好是在異丙醇中進行反應形成美 多心安，相較環氧化物異丙基胺的含量至少爲〗當量，較 佳的是3-6當量。而後處理反應混合物以去除多餘的異丙 基胺。 另一選擇是，在壓力系統下完成以異丙基胺進行之胺化 作用（此時沒有異丙醇），反應溫度爲7〇±1〇„c，而壓力 爲 2.8-3.2 公斤/275-315 kPa。 所的美多心安溶於甲苯，異丁基甲基酮或乙酸丁酯中， 並以稀釋的氫氣酸或硫酸萃取之，較佳是在pH 4_6。當 相分開後，將所選之溶劑（已用氫氧化鈉或氫氧化鉀溶1 -6 - 本紙張尺度it财關家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐)一' ---- -mi. ^^^1 i ^ - n^f m. ^^^1 #^、1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本I> 第86115698號專利申請案 中文說明書修正頁(88年12月） A7 B7 88, 12. j 斗 fl η 經濟部中央樣隼局員Η消費合作社印製 五、發明説明（） 4 調整至pH 11-13)加入液相層中，待兩相分開後，在真空 下，揮發有機相至產生美多心安鹼油狀殘餘物（溶解於丙 酮中）。而後以傳統方法製得純化之美多心安。 實例 1 -（2, 3 -環氧基丙氧基）-4-(2 -甲氧基乙基）苯 將對位（2 -甲氧基乙基）酚（A，〜6.6莫耳），表氣醇（B， 1.45當量）及水（〜2公斤）混合在一起，並將該混合物加熱 至〜5 0。。。 氫氧化鈉溶液（5 0 % ; 1.4當量）加入其中（添加時間3小 時），在添加過程中溫度上升至大約6 0 °C。在此期間便形 成標題上所列的化合物《 ' 在大約6 0 °C下再攪拌混合物1小時，而後冷卻至5 〇。〇並 分離相，用水清洗產物。 在S 190 °C與S 2 0 mm Hg壓力下蒸餾殘餘物，並收集蒸 餾物。理論上’根據G C分析所製得的標題化合物的產量 為8 0 %，而純度為9 8 %。 美多心安鹼 1-(2,3 -環氧基丙氧基）-4-(2 -曱氧基乙基）苯（丨公斤， 4.8莫耳）’異丙醇（〜0.9公斤）及異丙基胺（〇8_i7公斤， 3 - 6當量）混合在一起，並迴流反應2 - 5小時。在此期間形 成了美多心安絵β 而後在大氣壓下濃縮反應混合物直到内部溫度到達〜1 〇 〇 C ’將水加入混合物中並在真空下蒸乾，直到内部溫度到 達〜100 °c以形成濃縮物。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4g ( 210X297公釐） I— I II - - ----— I - I - - - - —^衣 I - 1 -- i-i In^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 412513 A7 B7 五、發明説明（5 ) 所得的濃縮物以異丁基甲基酿1(〜0.6公斤）及水（〜2_2公 斤）稀釋之，並加入濃硫酸將酸驗庋調至pH 4-6。 分離之後’異丁基甲基酮（〜1公斤）加入至水層，並加入 濃的氫氧化鈉溶液將酸鹼度調到ρ Η 1 3。 在S 8 0 °C眞空下濃縮有機層直到蒸發終止，將濃縮物 再溶解於丙酮中（〜〗6公斤）並過濾之，以產生美多心安鹼 溶液。用滴定法測定溶液中美多心安鹼。產量：〜i 2公 斤美多心安鹼（100%)理論値的〜95%，美多心安鹼的純 度爲9 6 %。 ---：—,---装------訂---^i (請先M讀背*之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 -ο -

本紙張尺度適用巾ϋ财縣（CNS) Α4· (2]{)χ 297公羞J

Claims (1)

1. 案本 請正 申修 利圍 -#-:範 &b-z_J 98專 56請 11:—ΓΓ 86.£ 第中 3 丄 5 2 1 4 ABCD ιΰ r、申請專利範圍 ...................…_.-v - 1' 種製備美多心安（metoprolol)的方法，其特徵是：第一 步疋由對（.2 -甲氧基乙基）酚與表氣醇於作爲溶劑的水中 在氫氧化納或鉀之添加期間反應，並在5 〇至7 〇 τ下蒸發 過多的表氯醇，而後在減壓下蒸餾所得到之1_(13_環•氧 基丙氧基）-4-(2_甲氧基乙基）苯，第二步是於異丙醇存 在下，由1-(2,3-環氧基丙氧基）_4_(2_甲氧基乙基）苯與 異丙基胺反應，形成美多心安驗。 根據申請專利範園第i項的方法，其中所得的美多心安驗 之純化法是將美多心安鹼溶於溶劑中（溶劑是選自甲苯， 異丁基甲基酮及乙酸丁酯），並以氫氣酸或硫酸溶液萃 取。 3. 根據申請專利範圍第2項中任一項的方法，其中所得的 美多心安轉換成美多心安酒石酸鹽。 4. 根據申請專利範園第i _2項中任-項的方法’其中所得的 美多心安轉换成美多心安琥珀酸鹽= I - - 1— _ - - I II - --- 1 I I —I. __ 1^· (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -— _ ______ 卜紙張从適用中國國家揉準（CNS )八4胁（2ί〇Χ297公釐 案本 請正 申修 利圍 -#-:範 &b-z_J 98專 56請 11:—ΓΓ 86.£ 第中 3 丄 5 2 1 4 ABCD ιΰ r、申請專利範圍 ...................…_.-v - 1' 種製備美多心安（metoprolol)的方法，其特徵是：第一 步疋由對（.2 -甲氧基乙基）酚與表氣醇於作爲溶劑的水中 在氫氧化納或鉀之添加期間反應，並在5 〇至7 〇 τ下蒸發 過多的表氯醇，而後在減壓下蒸餾所得到之1_(13_環•氧 基丙氧基）-4-(2_甲氧基乙基）苯，第二步是於異丙醇存 在下，由1-(2,3-環氧基丙氧基）_4_(2_甲氧基乙基）苯與 異丙基胺反應，形成美多心安驗。 根據申請專利範園第i項的方法，其中所得的美多心安驗 之純化法是將美多心安鹼溶於溶劑中（溶劑是選自甲苯， 異丁基甲基酮及乙酸丁酯），並以氫氣酸或硫酸溶液萃 取。 3. 根據申請專利範圍第2項中任一項的方法，其中所得的 美多心安轉換成美多心安酒石酸鹽。 4. 根據申請專利範園第i _2項中任-項的方法’其中所得的 美多心安轉换成美多心安琥珀酸鹽= I - - 1— _ - - I II - --- 1 I I —I. __ 1^· (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -— _ ______ 卜紙張从適用中國國家揉準（CNS )八4胁（2ί〇Χ297公釐