WO2017138588A1 - １－メチルピロリジン－３－オールの製造方法 - Google Patents

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pyrrolidin
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昌央 竹田
洋平 田仲
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住友化学株式会社
科研製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/42—Platinum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium

Definitions

  • the present invention relates to the production of 1-methylpyrrolidin-3-ol.
  • 1-methylpyrrolidin-3-ol is useful as a pharmaceutical intermediate (for example, Patent Document 1).
  • (S) -3-hydroxypyrrolidine and a 37% formaldehyde aqueous solution were reacted in water in the presence of 10% palladium carbon and hydrogen, and then the palladium carbon was separated by filtration. Is distilled to obtain (S) -1-methyl-3-hydroxypyrrolidine in a yield of 31%.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing 1-methylpyrrolidin-3-ol on an industrial scale.
  • a compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound (II)), more than 1 mol and less than 5 mol of formaldehyde with respect to 1 mol of the compound, and hydrogen are reacted in a solvent in the presence of a metal catalyst.
  • step B a mixture containing formaldehyde and a compound represented by formula (I), and diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, butyl, and a mixture containing the compound represented by formula (I).
  • a secondary amine selected from the group consisting of ethylamine, pyrrolidine, piperidine and morpholine and hydrogen are mixed in a solvent in the presence of a metal catalyst, and then the metal catalyst is removed and distilled to obtain a compound of formula (I) Obtaining the compound shown,
  • 1-methylpyrrolidin-3-ol can be produced on an industrial scale.
  • step A compound (II), formaldehyde exceeding 1 mol and not more than 5 mol with respect to 1 mol of compound (II) and hydrogen are reacted in a solvent in the presence of a metal catalyst to formaldehyde and compound A mixture containing (I) is obtained.
  • Compound (II) is pyrrolidin-3-ol, and may be any of (3R) -pyrrolidin-3-ol, (3S) -pyrrolidin-3-ol, or a mixture thereof.
  • Compound (I) is 1-methylpyrrolidin-3-ol, which is either (3R) -1-methylpyrrolidin-3-ol, (3S) -1-methylpyrrolidin-3-ol, or a mixture thereof. May be.
  • Formaldehyde is used as paraformaldehyde or 10% -50% formaldehyde aqueous solution.
  • the amount of formaldehyde used is more than 1 mol and not more than 5 mol, preferably 1.05 to 2.0 mol, in terms of formaldehyde, with respect to 1 mol of compound (II) from the viewpoint of yield and economy. It is.
  • the solvent examples include hydrophilic solvents, and specific examples include C 1-4 alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butanol; water; and a mixed solvent thereof.
  • C 1-4 alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butanol
  • water and a mixed solvent thereof.
  • methanol, water, and a mixed solvent thereof are preferably used from the viewpoint of reactivity and yield.
  • the amount of the solvent used is usually 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of compound (II) from the viewpoint of yield and economy, and is preferably 3 to 7 parts by weight industrially.
  • the metal catalyst examples include platinum group element (palladium, platinum, ruthenium, rhodium, iridium, and osmium) -containing catalysts, and specific examples include palladium carbon, palladium alumina, palladium hydroxide, palladium calcium carbonate, palladium sulfate. Examples thereof include palladium catalysts such as barium and palladium black; platinum catalysts such as platinum carbon, platinum alumina, platinum oxide and platinum black. Among these, platinum carbon and palladium carbon are preferable from the viewpoint of reactivity and yield, and platinum carbon is particularly preferable.
  • the amount of the metal catalyst used is preferably 0.0005 to 0.01 part by weight with respect to 1 part by weight of the compound (II) in terms of yield and economy.
  • the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere, and the hydrogen pressure at that time is usually atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1 MPa.
  • the reaction is carried out by mixing compound (II), formaldehyde, a metal catalyst and a solvent under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction temperature depends on the type of solvent, but is preferably in the range of 10 ° C to 100 ° C, more preferably in the range of 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is about 2 to 30 hours. The completion of the reaction can be confirmed by disappearance of the raw material using thin layer chromatography, gas chromatography or the like.
  • Step B After completion of the reaction, post-treatment such as removal of the metal catalyst and solvent evaporation from the reaction mixture may be performed. However, since the metal catalyst, hydrogen, and solvent are used in Step B, Step B is continued after completion of the reaction. Is preferred.
  • step B a mixture containing formaldehyde and compound (I), a secondary amine selected from the group consisting of diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, butylethylamine, pyrrolidine, piperidine and morpholine, and hydrogen are used as the metal catalyst.
  • a mixture containing formaldehyde and compound (I) a secondary amine selected from the group consisting of diethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, butylethylamine, pyrrolidine, piperidine and morpholine, and hydrogen are used as the metal catalyst.
  • the metal catalyst is removed and distilled to give compound (I).
  • Secondary amines may be used alone or in combination of two or more.
  • diethylamine is preferable from the viewpoint of the purity and yield of the product.
  • the amount of secondary amine used is preferably within the range of (X-1) to (10X-10) mol, where X is the amount of formaldehyde added to 1 mol of compound (II). From the viewpoint of rate and economy, it is more preferably in the range of (X-1) to (5X-5) mol, and still more preferably in the range of (X-1) to (3X-3) mol.
  • the metal catalyst examples include those exemplified in Step A.
  • the amount used is from the viewpoint of yield and economy, and the amount of metal catalyst used is the metal contained in the catalyst from the viewpoint of yield and economy. Is preferably 0.0005 to 0.01 parts by weight per 1 part by weight of compound (II).
  • the solvent examples include those exemplified in Step A, and the amount used is usually 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound (II) from the viewpoint of yield and economy. Industrially, 3 to 7 parts by weight is preferable.
  • step B is subsequently performed after the completion of step A, a new solvent need not be added.
  • the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere, and the hydrogen pressure at that time is usually atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1 MPa.
  • the reaction temperature depends on the type of solvent, but is preferably in the range of 10 ° C to 100 ° C, more preferably in the range of 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 80 hours. The completion of the reaction can be confirmed by disappearance of the raw material using thin layer chromatography, gas chromatography or the like.
  • the compound (I) is obtained by distillation.
  • the removal of the metal catalyst is performed, for example, by filtering the reaction mixture as it is or after diluting with a solvent. If necessary, the filtered metal catalyst may be washed using the same solvent as used in Step B.
  • the amount of solvent used for washing is usually 0.5 to 2 parts by weight per 1 part by weight of compound (II).
  • compound (I) can be obtained by distilling the obtained filtrate. Further, the filtrate obtained may be concentrated and then distilled, or the filtrate obtained may be concentrated, and after repeating the concentration by adding a solvent (for example, toluene) azeotropic with the solvent used in Step B, It may be distilled.
  • a solvent for example, toluene
  • the content rate of compound (I) was determined by the method using gas chromatography (GC).
  • GC conditions Column: Rtx-35 Amine (30 m ⁇ 0.25 mm, 0.5 ⁇ m), Inj. 200 ° C., column temperature 50 ° C. (0 min) ⁇ 2.5 ° C./min ⁇ 125° C. (0 min) ⁇ 5 ° C./min ⁇ 200° C. (10 min), Det. Temperature 210 ° C. (FID).
  • Example 1 60.0 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.8 g of 91% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.0 g of methanol, and 5% Platinum carbon (containing water) (3.0 g, solid content: 1.0 g, platinum amount 0.05 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 4 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. Diethylamine (5.0 g) was added to the reaction solution and reacted at 20 ° C.
  • Example 2 60.1 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.1 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 6.1 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 2.5 g of diethylamine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 3 60.1 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 299.9 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 5.7 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 7.6 g of diethylamine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 4 60.1 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 111.5 g of 93% paraformaldehyde (5.00 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.0 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) of 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 23.8 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 201.5 g of diethylamine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 5 60.2 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.8 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 6.6 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 7.0 g of dipropylamine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 6 (3R) -pyrrolidin-3-ol 60.0 g, 93% paraformaldehyde 23.4 g (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), methanol 300.3 g, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 6.1 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 7.0 g of diisopropylamine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 7 60.1 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.2 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 7.1 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. 7.0 g of butylethylamine was added to the reaction solution and reacted at 20 ° C.
  • Example 8 60.0 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.4 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 7.5 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 4.9 g of pyrrolidine was added and reacted at 20 ° C.
  • Example 9 60.0 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.1 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 7.5 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. Piperidine (5.9 g) was added to the reaction solution, and the mixture was reacted at 20 ° C.
  • Example 10 60.0 g of (3R) -pyrrolidin-3-ol, 23.4 g of 93% paraformaldehyde (1.05 equivalent in terms of formaldehyde with respect to (3R) -pyrrolidin-3-ol), 300.2 g of methanol, and 5% Of platinum carbon (containing water) 3.7 g (solid content: 1.5 g, platinum amount 0.07 g) was mixed and reacted at 20 ° C. for 6.3 hours under a hydrogen pressure of 0.4 to 0.5 MPa. . It was confirmed by gas chromatography that (3R) -pyrrolidin-3-ol had disappeared. To the reaction solution, 6.0 g of morpholine was added and reacted at 20 ° C.
  • 1-methylpyrrolidin-3-ol can be produced on an industrial scale.

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Abstract

本発明は、１－メチルピロリジン－３－オールを工業的規模で製造する方法を提供する。　本発明は、　工程Ａ：化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物を得る工程：及び　工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、化合物（Ｉ）を得る工程、 を含む、化合物（Ｉ）の製造方法である。

Description

１－メチルピロリジン－３－オールの製造方法
　本発明は、１－メチルピロリジン－３－オールの製造に関する。
　１－メチルピロリジン－３－オールは、医薬品の製造中間体として有用である（例えば特許文献１）。特許文献１の実施例１には、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジンと３７％ホルムアルデヒド水溶液とを水中、１０％パラジウム炭素及び水素の存在下で反応させた後、パラジウム炭素を濾別し、濾液を蒸留することにより、収率３１％で（Ｓ）－１－メチル－３－ヒドロキシピロリジンを得たことが記載されている。
国際公開第０３／０９１２０９号
　本発明は、１－メチルピロリジン－３－オールを工業的規模で製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために検討した結果、本発明に至った。
　即ち、本発明は以下の通りである。
［１］　工程Ａ：式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）と、当該化合物１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を含む混合物を得る工程、及び
　工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）で示される化合物を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
［２］　式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、２級アミンの使用量が（Ｘ－１）～（１０Ｘ－１０）モルである、［１］に記載の製造方法。
［３］　ホルムアルデヒドの使用量が、式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、１．０５～２．０モルである、［１］に記載の製造方法。
［４］　金属触媒が、パラジウム炭素または白金炭素である、［１］に記載の製造方法。
　本発明によれば、１－メチルピロリジン－３－オールを工業的規模で製造することができる。
　以下、工程Ａ及び工程Ｂを説明する。
　工程Ａでは、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物を得る。
　化合物（ＩＩ）はピロリジン－３－オールであり、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール、又はそれらの混合物のいずれであってもよい。
　化合物（Ｉ）は１－メチルピロリジン－３－オールであり、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール、（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－オール、又はそれらの混合物のいずれであってもよい。
　ホルムアルデヒドは、パラホルムアルデヒド又は１０％～５０％のホルムアルデヒド水溶液として使用される。ホルムアルデヒドの使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１モルに対して、ホルムアルデヒド換算で、１モルを超えかつ５モル以下であり、好ましくは１．０５～２．０モルである。
　溶媒としては親水性溶媒が挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、tert-ブタノール等のＣ１－４アルコール類；水；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、メタノール、水およびこれらの混合溶媒が好適に使用される。溶媒の使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常、０．５～２０重量部であり、工業的には３～７重量部が好ましい。
　金属触媒としては、白金族元素（パラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、イリジウムおよびオスミウム）含有触媒が挙げられ、好適な具体的には、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、水酸化パラジウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウムブラック等のパラジウム触媒；白金炭素、白金アルミナ、酸化白金、白金ブラック等の白金触媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率の点から、白金炭素およびパラジウム炭素が好ましく、白金炭素が特に好ましい。
　金属触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、触媒に含まれる金属が、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、好ましくは０．０００５～０．０１重量部である。　
　反応は、水素雰囲気下で行われ、その際の水素圧は、通常、常圧（０．１ＭＰａ）～１ＭＰａである。
　反応は、水素雰囲気下で、化合物（ＩＩ）、ホルムアルデヒド、金属触媒および溶媒を混合することにより行われる。
　反応温度は、溶媒の種類にもよるが、１０℃～１００℃の範囲内が好ましく、１０～５０℃の範囲内がより好ましい。反応時間は、２～３０時間程度である。
　反応の終了は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いた原料の消失により確認することによりできる。
　反応終了後、反応混合物から金属触媒の除去、溶媒留去等の後処理を行ってもよいが、工程Ｂでも金属触媒、水素及び溶媒を使用することから、反応終了後、引き続き工程Ｂを行うのが好ましい。
　工程Ｂでは、ホルムアルデヒド及び化合物（Ｉ）を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、化合物（Ｉ）を得る。
　２級アミンは、単独で使用しても２種以上併用してもよい。２級アミンとしては、生成物の純度及び収率の点から、ジエチルアミンが好ましい。
　２級アミンの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、好ましくは（Ｘ－１）～（１０Ｘ－１０）モルの範囲内であり、収率及び経済性の点から、より好ましくは（Ｘ－１）～（５Ｘ－５）モルの範囲内であり、さらに好ましくは（Ｘ－１）～（３Ｘ－３）モルの範囲内である。
　金属触媒としては、工程Ａで例示したものが挙げられ、その使用量は、収率及び経済性の点から、金属触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、触媒に含まれる金属が、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、好ましくは０．０００５～０．０１重量部である。
　工程Ａ終了後、引き続き工程Ｂを行う場合には、金属触媒を新たに添加しなくともよい。
　溶媒としては、工程Ａで例示したものが挙げられ、その使用量は、収率及び経済性の点から、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常、０．５～２０重量部であり、工業的には３～７重量部が好ましい。工程Ａ終了後、引き続き工程Ｂを行う場合には、溶媒を新たに添加しなくともよい。
　反応は、水素雰囲気下で行われ、その際の水素圧は、通常、常圧（０．１ＭＰａ）～１ＭＰａである。
　反応温度は、溶媒の種類にもよるが、１０℃～１００℃の範囲内が好ましく、１０～５０℃の範囲内がより好ましい。反応時間は、１～８０時間程度である。
　反応の終了は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等を用いた原料の消失により確認することによりできる。
　得られた反応混合物から金属触媒を除去した後、蒸留することにより、化合物（Ｉ）を得る。
　金属触媒の除去は、例えば、反応混合物をそのまま、または溶媒で希釈して、濾過することにより行う。必要により、濾過後の金属触媒を工程Ｂで使用した溶媒と同じ溶媒を用いて洗浄してもよい。洗浄に使用する溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．５～２重量部である。
　次いで、得られた濾液を蒸留することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。また、得られた濾液を濃縮後、蒸留してもよく、あるいは得られた濾液を濃縮し、工程Ｂで使用した溶媒と共沸可能な溶媒（例えばトルエン）を加えて濃縮を繰り返した後、蒸留してもよい。
　以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
　なお、化合物（Ｉ）の含有率は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた方法により決定した。
ＧＣ条件：カラム：Ｒｔｘ－３５　Ａｍｉｎｅ（３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．５μｍ），Ｉｎｊ．温度２００℃，カラム温度５０℃（０ｍｉｎ）→２．５℃／ｍｉｎ→１２５℃（０ｍｉｎ）→５℃／ｍｉｎ→２００℃（１０ｍｉｎ），Ｄｅｔ．温度２１０℃（ＦＩＤ）。
実施例１
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．０ｇ、９１％パラホルムアルデヒド２３．８ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．０ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．０ｇ（固体分：１．０ｇ、白金量０．０５g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン５．０ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で２．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．００ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．００ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６６．３ｇに、再度、トルエン６０．００ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率９３％、純度９９．５％。
実施例２
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．１ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン２．５ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０１ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０８ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．７ｇに、再度、トルエン５９．９９ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８６％、純度９７．７％。
実施例３
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール２９９．９ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で５．７時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン７．６ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．４時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．２８ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０７ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．９ｇに、再度、トルエン６０．０６ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８６％、純度９６．５％。
実施例４
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド１１１．５ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で５．００当量）、メタノール３００．０ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で２３．８時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジエチルアミン２０１．５ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７３．２時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０７ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．１４ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち７０．３ｇに、再度、トルエン６０．２８ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８６％、純度９９．０％。
実施例５
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．２ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．８ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．６時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジプロピルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．６時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０７ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２１ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．５ｇに、再度、トルエン６０．２５ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８７％、純度９６．５％。
実施例６
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．３ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にジイソプロピルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．６時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．１８ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．１５ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．６ｇに、再度、トルエン６０．４２ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８７％、純度９８．２％。
実施例７
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．１ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．２ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．１時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にブチルエチルアミン７．０ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４．０時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０９ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２４ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６７．８ｇに、再度、トルエン６０．２６ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）１－メチルピロリジン－３－オールの収率８８％、純度９８．７％。
実施例８
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．４ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．５時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にピロリジン４．９ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．５時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０２ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．３６ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６９．４ｇに、再度、トルエン６０．３０ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８８％、純度９８．９％。
実施例９
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．１ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で７．５時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にピペリジン５．９ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で３．８時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．１１ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．０６ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち６８．７ｇに、再度、トルエン６０．１２ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８８％、純度９７．７％。
実施例１０
　（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール６０．０ｇ、９３％パラホルムアルデヒド２３．４ｇ（（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールに対してホルムアルデヒド換算で１．０５当量）、メタノール３００．２ｇ、及び５％の白金炭素（含水）３．７ｇ（固体分：１．５ｇ、白金量０．０７g）を混合し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で６．３時間反応させた。ガスクロマトグラフィーで（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールが消失したことを確認した。反応液にモルホリン６．０ｇを添加し、水素圧０．４～０．５ＭＰａの条件下、２０℃で４．８時間反応させた。反応終了後、白金炭素を濾別し、残渣を６０．０９ｇのメタノールで洗浄し、得られた濾洗液を濃縮した。この濃縮物にトルエン６０．２５ｇを加えて濃縮した。得られた濃縮物のうち７２．５ｇに、再度、トルエン６０．０５ｇを加えて濃縮することにより、オイルを得た。このオイルを蒸留し、留分を得た。（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オールの収率８９％、純度９６．８％。
　本発明によれば、１－メチルピロリジン－３－オールを工業的規模で製造することができる。

Claims (4)

  1. 　工程Ａ：式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示される化合物と、当該化合物１モルに対し１モルを超えかつ５モル以下のホルムアルデヒドと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で反応させて、ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される化合物を含む混合物を得る工程、及び
    　工程Ｂ：ホルムアルデヒド及び式（Ｉ）で示される化合物を含む混合物と、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ブチルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンからなる群より選ばれる２級アミンと、水素とを、金属触媒の存在下、溶媒中で混合した後、金属触媒を除去し、蒸留して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
    を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
  2. 　式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して加えたホルムアルデヒドの量をＸモルとした時に、２級アミンの使用量が（Ｘ－１）～（１０Ｘ－１０）モルである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　ホルムアルデヒドの使用量が、式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対して、１．０５～２．０モルである、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　金属触媒が、パラジウム炭素または白金炭素である、請求項１に記載の製造方法。
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