JP2003192668A - 光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】光学純度と化学純度が何れも高い３−アルコキ
シカルボニルアミノピロリジン誘導体を安価に製造す
る。 【解決手段】一般式（１）または一般式（２） 【化１】 （ここで、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ²
は置換、あるいは無置換のベンジル基を示す。＊は、こ
の記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示
す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導
体、またはその酸塩を還元剤共存下で反応させて一般式
（３） 【化２】 （ここで、Ｒ²、＊は式（１）と同じ）で表される光学
活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する工程、つい
で、一般式（４） 【化３】 （ここで、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖、あるいは分岐状
アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボ
ネートを反応させる工程を経由することにより、一般式
（５） 【化４】 で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピ
ロリジン誘導体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬原料と
して有用な光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピ
ロリジン誘導体を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性３−アルコキシカルボニルアミ
ノピロリジン誘導体の製造法として、光学分割して製造
した光学活性１−ベンジル−３−アミノピロリジンから
製造する方法（特開平２−２１８６６４号公報）や、光
学活性１−ホルミル−３−アミノピロリジンから製造す
る方法（特開平８−２４５５７７号公報）が知られてい
る。これらの方法は何れも優れた方法であるが、前者は
煩雑な操作を経て光学分割した原料を使用すること、ま
た後者は光学活性体についての記載がなく、もし該法を
光学活性体で実施する場合には、単離された光学活性３
−アミノピロリジンを使用することになるために、安価
な光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン
誘導体の製造法にはなり得ない。特開平２−２１８６６
４号公報に記載の方法

【０００３】

【化７】

【０００４】特開平８−２４５５７７号公報に記載の方
法

【０００５】

【化８】

【０００６】そのため、光学活性３−アルコキシカルボ
ニルアミノピロリジン誘導体を安価に製造する方法が求
められている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】すなわち、本発明の目
的は安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、かつ
高い光学純度で、光学活性３−アルコキシカルボニルア
ミノピロリジン誘導体を製造する方法を提供することに
ある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達
した。すなわち、本発明は安価な光学活性アスパラギン
酸を原料として製造した一般式（１）、または一般式
（２）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導
体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩を還元
することにより製造された一般式（３）で表される光学
活性３−アミノピロリジン誘導体と、ジアルキルジカー
ボネートを反応させて、光学活性３−アルコキシカルボ
ニルアミノピロリジン誘導体を製造する方法である。さ
らに、製造した一般式（５）で表される光学活性３−ア
ルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を水素化分
解することにより光学活性３−アルコキシカルボニルア
ミノピロリジン誘導体を製造する方法である。

【０００９】すなわち本発明は、一般式（１）または一
般式（２）

【００１０】

【化９】

【００１１】（ここで、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキル
基を示し、Ｒ²は置換、あるいは無置換のベンジル基を
示す。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心
であることを示す。）で表される光学活性アスパラギン
エステル誘導体、またはその酸塩を還元剤共存下で反応
させて一般式（３）

【００１２】

【化１０】

【００１３】（ここで、Ｒ²、＊は式（１）と同じ）で
表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造す
る工程、ついで、一般式（４）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（ここで、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖、あ
るいは分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアル
キルジカーボネートを反応させる工程を経由することを
特徴とする、一般式（５）

【００１６】

【化１２】

【００１７】で表される光学活性３−アルコキシカルボ
ニルアミノピロリジン誘導体の製造法である。さらに、
得られた一般式（５）

【００１８】

【化１３】

【００１９】で表される光学活性３−アルコキシカルボ
ニルアミノピロリジン誘導体を、水素化分解することを
特徴とする一般式（６）

【００２０】

【化１４】

【００２１】で表される光学活性３−アルコキシカルボ
ニルアミノピロリジン誘導体の製造法である。

【００２２】

【発明の実施の形態】本発明においては、一般式
（１）、または一般式（２）で表される光学活性アスパ
ラギンエステル誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）
の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これら
の酸塩をも包含する。また、一般式（３）で表される光
学活性３−アミノピロリジン誘導体、一般式（５）、あ
るいは一般式（６）で表される光学活性３−アルコキシ
カルボニルアミノピロリジン誘導体も、Ｓ体とＲ体の何
れが過剰の光学活性体をも包含する。

【００２３】本発明の第１工程で得られる一般式（３）
の光学活性３−アミノピロリジン誘導体とは、１−ベン
ジル−３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−メチ
ルアミノピロリジン、１−（４−メチルベンジル）−３
−メエチルアミノピロリジン等が好ましく使用できる。
これらは、一般式（１）、あるいは（２）を還元条件下
で反応させることにより製造できる。ここで、一般式
（１）、（２）はいかなる方法で製造した物でも使用で
きるが、下記式に示したように、安価なＬ−アスパラギ
ン酸、またはＤ−アスパラギン酸から製造する方法が有
利である。ここで使用するアスパラギン酸の光学純度は
９９％ｅｅ以上が好ましく、９９．５％ｅｅ以上が特に
好ましい。

【００２４】

【化１５】

【００２５】例えば、光学活性アスパラギン酸（光学純
度99.5%ee以上）とカルボン酸無水物を反応させて、一
般式（Ａ）で示されるＮ−アシルアスパラギン酸無水物
を製造し、次いでアミンと反応させて一般式（Ｂ）、あ
るいは（Ｃ）で示されるアスパラギン誘導体とし、更に
酸触媒存在下でアルコールと反応させることで、一般式
（１）、あるいは（２）で示されるアスパラギンエステ
ル誘導体が得られる。これらの混合物を還元剤共存下で
反応させると、一挙に一般式（３）の３−アミノピペリ
ジン誘導体が製造できる。ここで、全ての反応工程を６
０℃以下で実施すれば、得られる一般式（３）で示され
る３−アミノピペリジン誘導体の光学純度は９７％ｅｅ
以上である。一般式（３）で表される３−アミノピペリ
ジン誘導体は、単離・精製した物でも、あるいは反応混
合物としても使用できるが、本法を更に効果的な製造法
とするには、還元で得られた３−アミノピペリジン誘導
体の単離・精製工程を経由せずに、一般式（３）で表さ
れる光学活性３−アミノピペリジン誘導体を含む混合溶
液をそのまま使用する方法が好ましい。

【００２６】もう一方の原料であるジアルキルジカーボ
ネートとしては、ジエチルジカーボネート、ジノルマル
ブチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボ
ネートが好ましく使用でき、更に好ましくはジターシャ
リーブチルジカーボネートである。使用量は光学活性３
−アミノピロリジン誘導体に対して０．９〜１．５倍モ
ルが好ましく、さらに好ましくは０．９５〜１．３倍モ
ルである。この範囲であれば副生物も少なく、反応収率
が高く生産効率が高い。

【００２７】ここで、光学活性３−アミノピロリジン誘
導体を単離・精製せずに使用する場合には、ジアルキル
ジカーボネートと反応するアミノ基に対しても０．９５
〜１．３倍モル使用することが好ましい。反応溶媒は反
応を阻害しない物ならば何れでも良いが、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等の
エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のクロル
化物、アセトニトリル等が好ましく使用できる。特に好
ましくは、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、グライム、ジグライムであり、水との混合溶媒も使
用することができる。光学活性３−アミノピロリジン誘
導体を単離・精製せずに使用する場合には、本工程で使
用したテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等の
溶媒を使用するのが好ましい。また、これらの溶媒とメ
タノール、エタノール、水との混合溶媒も使用すること
ができる。溶媒使用量は好ましくは１−ベンジル−３−
アミノピロリジン誘導体に対して３〜３０重量倍であ
り、さらに好ましくは４〜１５重量倍である。この範囲
であれば反応は順調に進行し、生産効率も高い。

【００２８】反応方法は、溶媒に光学活性３−アミノピ
ロリジン誘導体を溶解させ、所定の温度で攪拌しながら
ジアルキルジカーボネートを滴下する。反応温度は−２
０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜２０℃
である。この範囲であれば目的物の選択性は高い。反応
時間は反応条件によって異なるが、通常はジアルキルジ
カーボネートを滴下してから、１〜５時間熟成させる。
かくして得られた光学活性３−アルコキシカルボニルア
ミノピロリジン誘導体は定法によって単離できる。例え
ば、反応終了後、溶媒を減圧濃縮してから減圧蒸留すれ
ば良い。また、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を
単離・精製せずに使用した場合には、濃縮液に水とトル
エンを加え、水層に無機塩や水溶性副生物を溶解させ、
トルエン層に光学活性３−アルコキシカルボニルアミノ
ピロリジン誘導体を抽出してから、トルエンを減圧濃縮
してから減圧蒸留すれば良い。ここで、濃縮中に光学活
性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の
結晶が析出する場合があるが、この場合には析出結晶を
濾過して単離することもできる。

【００２９】かくして光学活性３−アルコキシカルボニ
ルアミノピロリジン誘導体が得られる。更に水素化分解
して光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジ
ン誘導体を製造する方法について述べる。原料とする一
般式（５）で示される光学活性３−アルコキシカルボニ
ルアミノピロリジン誘導体は、蒸留精製物でも、トルエ
ン抽出液、あるいはその濃縮物の何れでも使用すること
ができるが、光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。光
学純度がこれ以下の場合には、得られた一般式（６）で
示される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロ
リジン誘導体の光学純度も９９％ｅｅ以下となる。水素
化分解で使用する溶媒は、メタノール、エタノール等の
アルコール類、水、シクロヘキサン、トルエン等の炭化
水素類、アセトニトリル、クロロホルム等のハロゲン化
物、あるいはこれらの混合溶媒が好ましく、特に好まし
くはメタノール、エタノール、トルエン、あるいは含水
のメタノール、エタノールである。触媒としては、パラ
ジウム、白金等を活性炭に担持させた物が好ましく、特
に好ましくはパラジウムを活性炭に担持させた物であ
る。触媒使用量は基質に対して１〜１００ｗｔ％が好ま
しく、特に好ましくは５〜１５ｗｔ％である。水素圧は
０．２〜５ＭＰａの加圧下が好ましく、０．５〜４ＭＰ
ａが特に好ましい。反応温度は室温から１００℃が好ま
しく、５０〜９０℃が特に好ましい。反応時間は反応条
件によって異なるが、通常は１〜３０時間である。反応
終了後、触媒を濾過してから濾液を濃縮・減圧蒸留すれ
ば、３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体
が得られる。この条件であれば、光学活性１−ベンジル
−３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体を
使用した場合、生成物である３−アルコキシカルボニル
アミノピロリジン誘導体の光学純度は殆ど低下しない。

【００３０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。

【００３１】なお、実施例において、反応液の組成分析
や蒸留品の純度分析は、ＧＣの面積％で算出した。ま
た、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例え
ば、３−ブトキシカルボニルアミノピロリジンの場合に
は、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物
（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に
誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定
した。

【００３２】

【化１６】

【００３３】光学純度計算法（(R)＞(S)の場合）

【００３４】

【数１】

【００３５】実施例１ 攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した３
ｌの４口フラスコに、無水酢酸３０６ｇ（３．０モル）
を仕込み、攪拌しながら蟻酸８０．６ｇ（１．７５モ
ル）を滴下してから液温を５５〜６０℃に昇温し、更に
１時間攪拌して、酢酸蟻酸無水物を合成した。この中
へ、光学純度９９．５％ｅｅのＤ−アスパラギン酸１６
６．５ｇ（１．２５モル）を添加し、５５〜６０℃で４
時間反応させてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を合
成した。引き続き、５０〜６０℃で減圧濃縮して約２１
８ｇ留出させたのち、攪拌しながらジグライム２４８．
５ｇを添加し、再度５０〜６０℃で減圧濃縮して約２７
７．５ｇ留出させて過剰の無水酢酸を留去させた。改め
てジグライム１１０６．３ｇで希釈し、４５〜５５℃で
攪拌しながら２時間かけてベンジルアミン１２７．５ｇ
（１．１９モル）を滴下したのち、更に３０分間攪拌を
継続させて、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジル
アミド（一般式（Ｂ）：以下、ＦＡＢと称す）とＮ−ホ
ルミル−Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミド（一般式
（Ｃ）：以下、ＩＦＢＡと称す）の混合物を得た。反応
液にメタノール２００．３ｇ（６．２６モル）を加え、
３０〜４０℃にて塩化チオニル１７８．８ｇ（１．５モ
ル）を２時間かけて滴下し、５０〜５５℃に昇温して４
時間反応させ、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチル
エステル塩酸塩（一般式（１）：以下、ＡＢＮ塩酸塩と
称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエ
ステル塩酸塩（一般式（２）：以下、ＩＡＢＮ塩酸塩と
称す）の混合物を得た。次いで５５〜６５℃で減圧濃縮
し、濃縮液１４８３ｇ得た。

【００３６】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した３ｌの４口フラスコに、ジグライム３７８．
８ｇと水素化ホウ素ナトリウム１８９．４ｇ（５．０モ
ル）を仕込み、４０〜４２℃で攪拌した。この中へ、先
に合成したＡＢＮ塩酸塩とＩＡＢＮ塩酸塩を含む濃縮液
１４８３ｇを約３時間で滴下し、更に３０分攪拌した。
次いで、３０％硫酸ジグライム溶液６１２．５ｇを約５
時間で滴下し、更に４時間攪拌して、還元スラリーを２
６４８ｇ得た。

【００３７】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した５ｌの４口フラスコに１７％塩酸水溶液を８
２１．６ｇ仕込み、４０〜５０℃で攪拌しながら還元ス
ラリーを５時間で滴下して、更に３時間攪拌してホウ素
錯体を分解した。２５〜３０℃まで冷却後、攪拌しなが
ら４８％水酸化ナトリウム水溶液５８３ｇを滴下し、ｐ
Ｈ１１以上になったのを確かめてから、更に１時間攪拌
した。６０〜７０℃で減圧濃縮し、５２０ｇ留出させ
た。濃縮液を室温下で１時間攪拌したのち、濾過して無
機塩を除去した。濾液２７５６ｇ中に（Ｒ）−１−ベン
ジル−３−アミノピロリジンが５．６％含有されていた
（純分１５４．２ｇ）。Ｄ−アスパラギン酸からの収率
は７０．０％であり、光学純度は９７．２％ｅｅであっ
た。

【００３８】濾液を濃縮後、減圧蒸留して、１４０〜１
５５℃／０．５ｋＰａの留分として（Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−アミノピロリジン１４６．３ｇ得た。

【００３９】攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計
を装着した３ｌの４口フラスコに、メタノール１０００
ｇと、得られた（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロ
リジン１４６．３ｇ（０．８３モル）を仕込み、２０〜
３０℃で攪拌しながらジターシャリーブチルジカーボネ
ート１９０．０ｇ（０．８７モル）を１時間で滴下し、
更に２時間反応させた。次いで、４０〜５０℃で減圧濃
縮してメタノールを除去した後、シクロヘキサン３５０
ｇで希釈して結晶を析出させ１０〜１５℃で１時間攪拌
した。析出結晶を濾別・乾燥させて（Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリ
ジン１８２．６ｇ得た。収率は７９．６％であった。
（化学純度９９．６％、光学純度９９．０％ｅｅ）ま
た、母液を分析した結果、母液中に３４．４ｇ残留して
いることが判った。

【００４０】実施例２ ５００ｍｌのオートクレーブに、メタノール２００ｍ
ｌ、実施例１で合成した（Ｒ）−１−ベンジル−３−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジン２０
ｇ、および５％パラジウム活性炭担持物２ｇを仕込み、
水素を２ＭＰａに調整してから７０〜８０℃で８時間反
応させた。水素の吸収が終わったことを確認したのち室
温まで冷却し、オートクレーブから内容物を取り出し
た。５％パラジウム活性炭担持物を濾過したのち、濾液
を濃縮・減圧蒸留し、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａ
の留分として（Ｒ）−３−ターシャリーブチルアミノピ
ロリジン１２．３ｇを得た。収率は９１．３％であっ
た。（化学純度 ９９．１％、光学純度９９．０％ｅ
ｅ） 実施例３ 攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５
００ｍｌの４口フラスコに、実施例１と同様にして反応
させて得た（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン含有のジグライム溶液（含有率 １０．８％）２００
ｇ（０．１２モル）を仕込み、２０〜３０℃で攪拌しな
がらジターシャリーブチルジカーボネート２８．１ｇ
（０．１３ミリモル）を１時間で滴下し、更に２時間反
応させた。次いで、５０〜６０℃でジグライムの留出が
なくなるまで減圧濃縮した。濃縮物をシクロヘキサン６
０ｇで希釈して結晶を析出させ、更に１０〜１５℃で１
時間攪拌した。析出結晶を濾別・乾燥させて（Ｒ）−１
−ベンジル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノピペリジン２６．５ｇ得た。収率は７８．２％であっ
た。（化学純度９９．５％、光学純度９８．９％ｅｅ）

【００４１】

【発明の効果】本発明によれば、安価な光学活性アスパ
ラギン酸から光学活性３−アルコキシカルボニルアミノ
ピロリジン誘導体を安価に製造できる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）または一般式（２） 【化１】 （ここで、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ²
   は置換、あるいは無置換のベンジル基を示す。＊は、こ
   の記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示
   す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導
   体、またはその酸塩を還元剤共存下で反応させて一般式
   （３） 【化２】 （ここで、Ｒ²、＊は式（１）と同じ）で表される光学
   活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する工程、つい
   で、一般式（４） 【化３】 （ここで、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖、あるいは分岐状
   アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボ
   ネートを反応させる工程を経由することを特徴とする、
   一般式（５） 【化４】 で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピ
   ロリジン誘導体の製造法。
2. 【請求項２】ジアルキルジカーボネートを反応させる工
   程において、反応溶媒がジグライム、グライム、テトラ
   ヒドロフラン、アルコール、水、あるいはこれらの混合
   物であることを特徴とする請求項１記載の光学活性３−
   アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造
   法。
3. 【請求項３】一般式（４）および一般式（５）のＲ³が
   ブチル基であることを特徴とする請求項１または２記載
   の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリジン
   誘導体の製造法。
4. 【請求項４】一般式（４）および一般式（５）のＲ³が
   ターシャリーブチル基である請求項３記載の光学活性３
   −アルコキシカルボニルアミノピロリジン誘導体の製造
   法。
5. 【請求項５】一般式（１）または（２）、（３）および
   （５）のＲ²がベンジル基であることを特徴とする請求
   項１〜４のいずれか一項記載の光学活性３−アルコキシ
   カルボニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
6. 【請求項６】(a)Ｌ−アスパラギン酸あるいはＤ-アスパ
   ラギン酸を出発原料とすることを特徴とする請求項１〜
   ５のいずれか一項記載の光学活性３−アルコキシカルボ
   ニルアミノピロリジン誘導体の製造法。
7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項記載の方法で
   製造された一般式（５） 【化５】 で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピ
   ロリジン誘導体を、水素化分解することを特徴とする一
   般式（６） 【化６】 で表される光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピ
   ロリジン誘導体の製造法。
8. 【請求項８】一般式（５）および一般式（６）のＲ³が
   ターシャリーブチル基であることを特徴とする請求項７
   記載の光学活性３−アルコキシカルボニルアミノピロリ
   ジン誘導体の製造法。