JPWO2003055858A1 - １−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法 - Google Patents
１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法 Download PDFInfo
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- C07D211/56—Nitrogen atoms
Abstract
３−アミノピロリジンなどの２種の窒素原子を有する含窒素飽和複素環化合物の複素環を構成する窒素原子に位置選択的に反応させて１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジンなどのＮ−保護複素環化合物を製造する方法であって、２種の窒素原子を有する含窒素飽和複素環化合物にジアルキルジカーボネート（ＲＯＣＯ−Ｏ−ＣＯＯＲ）をｐＨ９〜１４で反応させることにより、高純度の１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環化合物を製造する。
Description
技術分野
本発明は医薬や農薬の中間体として有用な１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を製造する方法であり、具体的には２種のアミノ基を有する３−アミノピロリジン誘導体の、ピロリジン環の２級アミノ基のみを位置選択的に反応させて、１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法、または２種のアミノ基を有する４−アミノピペリジン誘導体の、ピペリジン環の２級アミノ基のみを位置選択的に反応させて、１−アルコキシカルボニルアミノピペリジン誘導体を製造する方法である。
背景技術
３−アミノピロリジン誘導体には２種のアミノ基があり、高い収率で位置選択的に１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法として、３位のアミノ基をベンズアルデヒドと反応させて保護した後、１位のアミノ基をジターシャリーブチルジカーボネートと反応させてから、保護基を取り除いて製造する方法が知られていた。（特開２０００−５３６８１号公報）
本製造法は高純度の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジンを製造するには優れた方法であるが、反応工程が長いこと、シッフ塩基を加水分解する際にターシャリーブトキシカルボニル基の加水分解も併発するために収率が低いという欠点がある。また、３−アミノピロリジンとジターシャリーブチルジカーボネートを直接反応させると、３位のアミノ基もターシャリーブトキシカルボニル化された異性体が副生するために分離操作が煩雑で、高純度の１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを高収率で製造することはできなかった。また、同様に４−アミノピペリジンとジターシャリーブチルジカーボネートを直接反応させると、アミノ基もターシャリーブトキシカルボニル化された異性体が副生するために、高純度の１−ターシャリーブトキシカルボニル−４−アミノピペリジンを高収率で製造することはできなかった。
従って、高純度の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体や高純度の１−アルコキシカルボニル−４−アミノピペリジン誘導体を簡便な製造法、かつ高収率で製造する方法が望まれていた。
本発明者らは、簡便な製造法、かつ高収率で１−アルコキシカルボニル含窒素複素環誘導体を工業的に製造する方法を鋭意検討した結果、具体的には３−アミノピロリジン誘導体とジアルキルジカーボネートをｐＨ９〜１４で反応させることで選択性良く目的物である１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体が製造できることを見出し、本発明を完成した。
発明の開示
本発明は一般式（１）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する。ｎは４〜７の整数）で表される含窒素飽和複素環化合物と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（３）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法である。
本発明は、化合物をより特定するならば、一般式（４）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表される３−アミノピロリジン誘導体と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（５）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法である。
また、本発明の別の態様は、一般式（６）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるアミノフェニルピペリジン誘導体と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（７）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニルアミノフェニルピペリジン誘導体の製造法。
発明を実施するための最良の形態
ここで、本発明において出発物質として用いられる前記一般式（１）で表される含窒素飽和複素環化合物としては、前記一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体を代表的なものとして挙げることができるが、それ以外に、３−アミノピペリジン、３−メチルアミノピペリジン、３−エチルアミノピペリジン、３−プロピルアミノピペリジン、３−ブチルアミノピペリジン、４−アミノピペリジン、アミノペルヒドロアゼピン、メチルアミノペルヒドロアゼピン、アミノペルヒドロアゾシン、メチルアミノペルヒドロアゾシン等を挙げることができる。前記一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体としては、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−エチルアミノピロリジン、３−プロピルアミノピロリジン、３−ブチルアミノピロリジン等を挙げることができる。また、前記一般式（１）で表される含窒素飽和複素環化合物は、飽和複素環を構成する炭素原子に結合する水素原子がフェニル基で置換されていてもよい。そのようなフェニル基が結合した含窒素飽和複素環化合物の具体例としては、３−アミノ−２−フェニルピペリジンを挙げることができる。また、これらはＳ配座、またはＲ配座の光学活性体でも、あるいはラセミ体の何れも使用することができる。
もう一方の出発原料である前記一般式（２）で表されるジアルキルジカーボネートとしては、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネートが好ましく使用でき、更に好ましくはジターシャリーブチルジカーボネートである。ジアルキルジカーボネートの使用量は含窒素飽和複素環化合物に対して０．６〜１．０５倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．７〜１．０２倍モルである。この範囲であれば副生物も少なく、反応収率が高く生産効率が高い。
反応溶媒は反応を阻害しない物ならば何れでも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のクロル化物、アセトニトリル等が好ましく使用できる。特に好ましくは、メタノール、エタノールであり、水との混合溶媒も使用することができる。溶媒使用量は好ましくは含窒素飽和複素環化合物に対して３〜１５重量倍であり、さらに好ましくは４〜１０重量倍である。この範囲であれば反応は順調に進行し、生産効率も高い。
反応方法は、溶媒に含窒素飽和複素環化合物を溶解させ、所定の温度で攪拌しながらｐＨを９〜１４、好ましくは１１〜１４に調整しながらジアルキルジカーボネートを滴下する。ここで、反応液のｐＨを調整するには、アルカリ金属水酸化物や、アルカリ土類金属水酸化物が好ましく使用でき、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。これらを固体状で、あるいは水溶液やアルコール溶液として反応溶液に供給すれば良いが、さらに好ましくはアルコール溶液として供給する。
反応温度は−２０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜２０℃である。この範囲であれば目的物の位置選択性は高い。反応時間は反応条件によって異なるが、通常はジアルキルジカーボネートを滴下してから、１〜５時間反応させる。かくして得られた１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体は定法によって単離できる。例えば、反応終了後、溶媒を濃縮してから１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を溶解し、且つ無機物を溶かさない溶媒、例えばトルエン溶媒を加えた後、無機物を濾過してから濾液を濃縮・減圧蒸留すれば良い。かくして得られた１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体には、３−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体（位置異性体）の混入量は１％以下である。
また、本製造法において光学活性３−アミノ飽和複素環化合物を使用した場合には、生成物である１−アルコキシカルボニル−３−アミノ飽和複素環誘導体の光学純度は殆ど低下しない。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の純度分析は、ＧＣの面積％で算出した。また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、３−アミノピロリジンを下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
光学純度計算法 （（Ｒ）＞（Ｓ）の場合）
実施例１
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、メタノール６０ｇ、（Ｓ）−３−アミノピロリジン（化学純度９９．８％、光学純度９９．５％ｅｅ。以下、Ｓ−ＡＰと称す）８．６ｇ（０．１モル）を仕込み、１５〜２０℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート（東京化成（株）製）２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化カリウムメタノール溶液２５ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１５〜２０℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化カリウムメタノール溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピロリジンは４％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン（以下、１−ＢｏｃＡＰと称す）８６．７％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン（以下、ＤｉＢｏｃＡＰと称す）が８．４％であった。反応終了後、内容液が３２ｇになるまで減圧濃縮した。濃縮液にトルエン１００ｇを加え、攪拌して無機塩を析出させた。析出結晶を濾過し、濾液を減圧蒸留し、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン１５．２ｇを得た。収率は８１．７％であった。（化学純度９９．１％、光学純度９９．５％ｅｅ）尚、位置異性体である３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンは０．４％であった。
実施例２
実施例１において、ジターシャリーブチルジカーボネート使用量を１５．３ｇ（０．０７モル）に、メタノール使用量を８０ｇに変更した以外は同様にして反応させた。反応終了後の組成は、原料の３−アミノピロリジンは１１．８％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン８５．４％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンが２．０％であった。
実施例１と同様にして減圧蒸留し、７０〜８０℃／２．６ｋＰａの留分として原料の３−アミノピロリジンを主成分とする前留物１．２ｇを得た。回収率は１３．９％であった。また、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｓ）３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン１４．９ｇを得た。収率は８０．７％であった（化学純度９９．５％、光学純度９９．５％ｅｅ）。前留物は少量の（Ｓ）−３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジンを含む（Ｓ）−３−アミノピロリジンであるので、回収して再度反応原料として使用することができる。
実施例３〜６、比較例１
実施例１において、反応液のｐＨを変更して実施した。
また、比較例１として、ｐＨを全く調整せずに実施した。
【表１】
実施例７
実施例１において、反応温度を３０〜３５℃に変更した以外は同様にして反応させた。反応終了後の組成は、ＡＰ ４．１％、１−ＢｏｃＡＰ ８８．３％、ＤｉＢｏｃＡＰ ７．０％であった。
実施例８
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール９０ｇ、３−メチルアミノピロリジン１０．０ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−メチルアミノピロリジンは４％であり、目的物の３−メチルアミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン９３．２％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルメチルアミノピロリジンが０．５％であった。
実施例９
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール９０ｇ、３−アミノピペリジン１０．０ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピペリジンは６％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジン９１．５％、３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが１．１％であった。
比較例２
ｐＨ調整をしないで実施例９と同様にして反応させた反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピペリジンは２５％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジン６９．２％、３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが４．１％であり、反応速度も遅く、選択率も低かった。
実施例１０
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール１２０ｇ、３−アミノ−２−フェニルピペリジン１７．６ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約２時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、更に１時間反応させた。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノ−２−フェニルピペリジンは３１％であり、目的物の３−アミノ−２−フェニル−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジンは６２．８％、２−フェニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが０．５２％であった。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、含窒素飽和複素環化合物から１工程で高純度１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を製造できる。
本発明は医薬や農薬の中間体として有用な１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を製造する方法であり、具体的には２種のアミノ基を有する３−アミノピロリジン誘導体の、ピロリジン環の２級アミノ基のみを位置選択的に反応させて、１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法、または２種のアミノ基を有する４−アミノピペリジン誘導体の、ピペリジン環の２級アミノ基のみを位置選択的に反応させて、１−アルコキシカルボニルアミノピペリジン誘導体を製造する方法である。
背景技術
３−アミノピロリジン誘導体には２種のアミノ基があり、高い収率で位置選択的に１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法として、３位のアミノ基をベンズアルデヒドと反応させて保護した後、１位のアミノ基をジターシャリーブチルジカーボネートと反応させてから、保護基を取り除いて製造する方法が知られていた。（特開２０００−５３６８１号公報）
従って、高純度の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体や高純度の１−アルコキシカルボニル−４−アミノピペリジン誘導体を簡便な製造法、かつ高収率で製造する方法が望まれていた。
本発明者らは、簡便な製造法、かつ高収率で１−アルコキシカルボニル含窒素複素環誘導体を工業的に製造する方法を鋭意検討した結果、具体的には３−アミノピロリジン誘導体とジアルキルジカーボネートをｐＨ９〜１４で反応させることで選択性良く目的物である１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体が製造できることを見出し、本発明を完成した。
発明の開示
本発明は一般式（１）
本発明は、化合物をより特定するならば、一般式（４）
また、本発明の別の態様は、一般式（６）
発明を実施するための最良の形態
ここで、本発明において出発物質として用いられる前記一般式（１）で表される含窒素飽和複素環化合物としては、前記一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体を代表的なものとして挙げることができるが、それ以外に、３−アミノピペリジン、３−メチルアミノピペリジン、３−エチルアミノピペリジン、３−プロピルアミノピペリジン、３−ブチルアミノピペリジン、４−アミノピペリジン、アミノペルヒドロアゼピン、メチルアミノペルヒドロアゼピン、アミノペルヒドロアゾシン、メチルアミノペルヒドロアゾシン等を挙げることができる。前記一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体としては、３−アミノピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、３−エチルアミノピロリジン、３−プロピルアミノピロリジン、３−ブチルアミノピロリジン等を挙げることができる。また、前記一般式（１）で表される含窒素飽和複素環化合物は、飽和複素環を構成する炭素原子に結合する水素原子がフェニル基で置換されていてもよい。そのようなフェニル基が結合した含窒素飽和複素環化合物の具体例としては、３−アミノ−２−フェニルピペリジンを挙げることができる。また、これらはＳ配座、またはＲ配座の光学活性体でも、あるいはラセミ体の何れも使用することができる。
もう一方の出発原料である前記一般式（２）で表されるジアルキルジカーボネートとしては、ジエチルジカーボネート、ジターシャリーブチルジカーボネートが好ましく使用でき、更に好ましくはジターシャリーブチルジカーボネートである。ジアルキルジカーボネートの使用量は含窒素飽和複素環化合物に対して０．６〜１．０５倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．７〜１．０２倍モルである。この範囲であれば副生物も少なく、反応収率が高く生産効率が高い。
反応溶媒は反応を阻害しない物ならば何れでも良いが、メタノール、エタノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のクロル化物、アセトニトリル等が好ましく使用できる。特に好ましくは、メタノール、エタノールであり、水との混合溶媒も使用することができる。溶媒使用量は好ましくは含窒素飽和複素環化合物に対して３〜１５重量倍であり、さらに好ましくは４〜１０重量倍である。この範囲であれば反応は順調に進行し、生産効率も高い。
反応方法は、溶媒に含窒素飽和複素環化合物を溶解させ、所定の温度で攪拌しながらｐＨを９〜１４、好ましくは１１〜１４に調整しながらジアルキルジカーボネートを滴下する。ここで、反応液のｐＨを調整するには、アルカリ金属水酸化物や、アルカリ土類金属水酸化物が好ましく使用でき、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。これらを固体状で、あるいは水溶液やアルコール溶液として反応溶液に供給すれば良いが、さらに好ましくはアルコール溶液として供給する。
反応温度は−２０〜４０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜２０℃である。この範囲であれば目的物の位置選択性は高い。反応時間は反応条件によって異なるが、通常はジアルキルジカーボネートを滴下してから、１〜５時間反応させる。かくして得られた１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体は定法によって単離できる。例えば、反応終了後、溶媒を濃縮してから１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を溶解し、且つ無機物を溶かさない溶媒、例えばトルエン溶媒を加えた後、無機物を濾過してから濾液を濃縮・減圧蒸留すれば良い。かくして得られた１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体には、３−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体（位置異性体）の混入量は１％以下である。
また、本製造法において光学活性３−アミノ飽和複素環化合物を使用した場合には、生成物である１−アルコキシカルボニル−３−アミノ飽和複素環誘導体の光学純度は殆ど低下しない。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の純度分析は、ＧＣの面積％で算出した。また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、３−アミノピロリジンを下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、メタノール６０ｇ、（Ｓ）−３−アミノピロリジン（化学純度９９．８％、光学純度９９．５％ｅｅ。以下、Ｓ−ＡＰと称す）８．６ｇ（０．１モル）を仕込み、１５〜２０℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート（東京化成（株）製）２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化カリウムメタノール溶液２５ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１５〜２０℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化カリウムメタノール溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピロリジンは４％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン（以下、１−ＢｏｃＡＰと称す）８６．７％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジン（以下、ＤｉＢｏｃＡＰと称す）が８．４％であった。反応終了後、内容液が３２ｇになるまで減圧濃縮した。濃縮液にトルエン１００ｇを加え、攪拌して無機塩を析出させた。析出結晶を濾過し、濾液を減圧蒸留し、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン１５．２ｇを得た。収率は８１．７％であった。（化学純度９９．１％、光学純度９９．５％ｅｅ）尚、位置異性体である３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンは０．４％であった。
実施例２
実施例１において、ジターシャリーブチルジカーボネート使用量を１５．３ｇ（０．０７モル）に、メタノール使用量を８０ｇに変更した以外は同様にして反応させた。反応終了後の組成は、原料の３−アミノピロリジンは１１．８％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン８５．４％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピロリジンが２．０％であった。
実施例１と同様にして減圧蒸留し、７０〜８０℃／２．６ｋＰａの留分として原料の３−アミノピロリジンを主成分とする前留物１．２ｇを得た。回収率は１３．９％であった。また、１２０〜１２５℃／０．７ｋＰａの留分として（Ｓ）３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン１４．９ｇを得た。収率は８０．７％であった（化学純度９９．５％、光学純度９９．５％ｅｅ）。前留物は少量の（Ｓ）−３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジンを含む（Ｓ）−３−アミノピロリジンであるので、回収して再度反応原料として使用することができる。
実施例３〜６、比較例１
実施例１において、反応液のｐＨを変更して実施した。
また、比較例１として、ｐＨを全く調整せずに実施した。
【表１】
実施例１において、反応温度を３０〜３５℃に変更した以外は同様にして反応させた。反応終了後の組成は、ＡＰ ４．１％、１−ＢｏｃＡＰ ８８．３％、ＤｉＢｏｃＡＰ ７．０％であった。
実施例８
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール９０ｇ、３−メチルアミノピロリジン１０．０ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−メチルアミノピロリジンは４％であり、目的物の３−メチルアミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピロリジン９３．２％、１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルメチルアミノピロリジンが０．５％であった。
実施例９
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール９０ｇ、３−アミノピペリジン１０．０ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約１時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピペリジンは６％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジン９１．５％、３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが１．１％であった。
比較例２
ｐＨ調整をしないで実施例９と同様にして反応させた反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノピペリジンは２５％であり、目的物の３−アミノ−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジン６９．２％、３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが４．１％であり、反応速度も遅く、選択率も低かった。
実施例１０
攪拌機、ｐＨセンサー、２個の均圧側管つき滴下ロートを装着した２００ｍｌの４口フラスコに、エタノール１２０ｇ、３−アミノ−２−フェニルピペリジン１７．６ｇ（０．１モル）を仕込み、１０〜１５℃で攪拌した。一方の滴下ロートにはジターシャリーブチルジカーボネート２１．８ｇ（０．１モル）を仕込み、他方の滴下ロートには２５％水酸化ナトリウム水溶液１７．６ｇ（０．１１モル）を仕込んだ。１０〜１５℃で攪拌しながら、ジターシャリーブチルジカーボネートを約２時間で滴下した。その間、反応液のｐＨが１１．８〜１２．２を保つように２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、更に１時間反応させた。反応液組成を分析した結果、原料の３−アミノ−２−フェニルピペリジンは３１％であり、目的物の３−アミノ−２−フェニル−１−ターシャリーブトキシカルボニルピペリジンは６２．８％、２−フェニル−３−ターシャリーブトキシカルボニルアミノピペリジンが０．５２％であった。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、含窒素飽和複素環化合物から１工程で高純度１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体を製造できる。
Claims (12)
- 一般式（１）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する。ｎは４〜７の整数）で表される含窒素飽和複素環化合物と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（３）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法。 - 反応溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項１記載の１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法。
- 一般式（２）で表される化合物がジブチルジカーボネートであることを特徴とする請求項１または２記載の１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法。
- 一般式（１）で表される化合物が３−アミノピペリジンであることを特徴とする請求項１または２記載の１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法。
- 一般式（１）で表される化合物が光学活性３−アミノピペリジンであり、一般式（２）で表される化合物がジターシャリーブチルジカーボネートであり、一般式（３）で表される化合物が１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンであることを特徴とする請求項１または２記載の１−アルコキシカルボニル含窒素飽和複素環誘導体の製造法。
- 一般式（４）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表される３−アミノピロリジン誘導体と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（５）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。 - 反応溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項６記載の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
- 一般式（２）で表される化合物がジブチルジカーボネートであることを特徴とする請求項６または７記載の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
- 一般式（４）で表される化合物が３−アミノピロリジンであることを特徴とする請求項６または７記載の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
- 一般式（４）で表される化合物が光学活性３−アミノピロリジンであり、一般式（２）で表される化合物がジターシャリーブチルジカーボネートであり、一般式（５）で表される化合物が１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンであることを特徴とする請求項６または７記載の１−アルコキシカルボニル−３−アミノピロリジン誘導体の製造法。
- 一般式（６）
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるアミノフェニルピペリジン誘導体と、一般式（２）
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜５の直鎖または分岐状アルキル基を意味する）で表されるジアルキルジカーボネートを、ｐＨを９〜１４で反応させることを特徴とする一般式（７）
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される１−アルコキシカルボニルアミノフェニルピペリジン誘導体の製造法。 - 一般式（６）で表される化合物が３−アミノ−２−フェニルピペリジンであり、一般式（２）で表される化合物がジターシャリーブチルジカーボネートであり、一般式（７）で表される化合物が１−ターシャリーブトキシカルボニル−３−アミノ−２−フェニルピペリジンであることを特徴とする請求項１１記載の１−アルコキシカルボニルアミノフェニルピペリジン誘導体の製造法。
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