CN117623957A - 一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[（1r,5s,6r）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法 - Google Patents
一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[（1r,5s,6r）-6-（氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：[(1R，5S，6R)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸叔丁酯在室温、酸性条件下水解后，调节pH得到[(1R，5S，6R)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸；[(1R，5S，6R)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸，以水为溶剂与苯磺酸在室温下反应得到产品。该合成方法，反应收率高，产品纯度高，操作简单，能够给米洛巴林苯磺酸盐的质量研究提供杂质对照。
Description
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐(I)的合成方法。
背景技术：
化合物(I)是化合物米洛巴林(II)的非对映异构体。
米洛巴林苯磺酸盐是一种新型钙离子通道拮抗剂，对电压依赖性钙通道亚基α2δ具有高亲和力，用于治疗外周神经痛及中枢神经痛，例如：糖尿病周围神经病变，纤维肌痛和带状疱疹后神经痛相关的疼痛等，能极大改善患者生活质量。
化合物(II)的合成记载于WO2015005298A1、WO2009041453A1、JP2010241796A中。以上文献都对化合物(II)合成有详细的讨论，在其的合成路线中，均有非对映异构体化合物(I)产生，但以上文献均未对其合成过程中产生的非对映异构体进行细致的合成研究，仅在US2010249229A1中报道以[(1R，5S，6R)-6-[(叔丁基氧羰基)氨基甲基]-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸酯为起始原料，80℃下，用对甲苯磺酸，铁粉脱去Boc保护得到化合物(VI)，再经过盐酸水解得到化合物(I)的游离态化合物(IV)。
该方法反应温度较高，产物对温度敏感，收率极低，仅有1％，不适合作为米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体的制备方法。
因此需要一种操作简单，收率高的方法制得高纯度的米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体杂质(I)，用于米洛巴林苯磺酸盐的杂质研究。
发明内容：
为了能更高效合成[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐，本发明提供了一种操作简单，反应收率高，纯度高的[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯在酸性条件下，以乙酸乙酯为溶剂在室温下水解、调节pH得到化合物(IV)。(2)化合物(IV)与苯磺酸以水为溶剂在室温下反应得到式(I)。本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
进一步设置如下：
本发明所述的一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，步骤(1)所述酸性条件，选至以下一种酸：三氟乙酸、盐酸，本发明优选盐酸。盐酸与式(III)化合物的摩尔比为：3～10∶1，本发明优选5∶1。
在步骤(1)中，所述的溶剂，选至以下的一种溶剂：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃，本发明优选乙酸乙酯，溶剂用量为式(III)化合物的质量的2～5倍体积，本发明优选3倍体积。
在步骤(1)中，选乙酸乙酯做溶剂时，所述反应在20-40℃下进行，本发明优选25℃。
在步骤(1)中，所述的碱，选至以下的一种：氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氨水、三乙胺，碳酸钾，本发明优选碳酸钾。
在步骤(1)中，调节pH至7.5。
本发明所述的一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，在步骤(2)中，所述溶剂中，选至以下一种或多种溶剂：甲苯、乙腈、丙酮、水，本发明优选水，溶剂用量为[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸的质量的2-10倍，本发明优选4倍。
在步骤(2)中，选水为溶剂时，反应在15～35℃反应，本发明优选25℃。
在步骤(2)中，苯磺酸与[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸摩尔比为1～1.5∶1，本发明优选1.15∶1。
与现有的技术相比，本发明的技术方案试剂价廉易得，易操作，收率高，纯度高，适合制备杂质对照。
具体实施方式：
实施步骤一：
[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸的制备：25mL三颈烧瓶中加入[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(2g，7.54mmol)、乙酸乙酯(6mL)，缓慢滴加4M的盐酸乙酸乙酯溶液(9.42ml，37.68mmol)，25℃搅拌3h后减压浓缩得到无色油状物，向油状物加入水4ml，用10％碳酸钾水溶液调节pH至7.5，有白色固体析出，抽滤，干燥得1.25g白色固体(纯度98.6％，收率79.26％)。
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实施步骤二：
[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的制备：10ml三颈烧瓶中加入[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸(1.25g，5.97mmol)、水(5ml)、苯磺酸(1.09g，6.87mmol)，25℃下搅拌36h，抽滤，滤饼用滤水洗涤2遍，40℃干燥得1.8g白色固体(纯度99.3％，收率82.02％)。
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Claims (13)
1.一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
式(III)化合物在酸性条件下水解，调节pH得到式(IV)化合物；
式(IV)化合物与苯磺酸成盐得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在式(IV)化合物的制备方法包括：
以式(III)化合物为起始原料，在酸性下水解、调节pH得到式(IV)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，酸性条件采用盐酸、三氟乙酸其中的一种，本发明优选盐酸。
4.根据权利要求1至3所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，反应温度为20～40℃，本发明优选25℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，盐酸与式(1II)化合物的摩尔比为：3～10∶1，本发明优选5∶1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，溶剂选择为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃其中的一种，本发明优选乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，溶剂乙酸乙酯的用量为式(III)化合物质量2～5倍体积，本发明优选3倍体积。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，调节pH所用的碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氨水、三乙胺、碳酸钾中的一种，本发明优选碳酸钾。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物制备过程中，调节pH到7.5。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式(I)化合物制备过程中，溶剂选择为甲苯、乙腈、丙酮、水中的一种或多种，本发明优选水。
11.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于，式(I)化合物制备过程中，溶剂量选择为式(IV)化合物质量的2～10倍，本发明优选4倍。
12.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于式(I)化合物制备过程中，反应温度为15～35℃，本发明优选25℃。
13.根据权利要求1和10所述的制备方法，其特征在于式(I)化合物制备过程中，苯磺酸与式(IV)化合物的摩尔比为：1～1.5∶1，本发明优选：1.15∶1。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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