KR100522246B1

KR100522246B1 - 디-시클로세린의 제조방법

Info

Publication number: KR100522246B1
Application number: KR1019980008325A
Authority: KR
Inventors: 장민선; 옥광대; 김문성; 정동윤; 조현욱; 배중석; 임태균
Original assignee: 동아제약주식회사
Priority date: 1998-03-12
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2006-02-01
Also published as: KR19990074617A

Abstract

본 발명은 다음의 구조식(I)로 표시되는 D-시클로세린의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 50%히드록실 아민 수용액을 이용하여 산, 알칼리 중화열을 발생시키지 않고 온도조절이 용이할 뿐만 가성소다 반응당량을 줄이고 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간을 단축시키는 것은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산할 수 있는 D-시클로세린의 제조방법에 관한 것이다.

Description

디-시클로세린의 제조방법

본 발명은 D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 새롭고 진보된 방법에 관한 것이다.

D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 다음의 구조식(I)로 표시되는 화합물이다.

D-시클로세린은 공지의 화합물이다.

이 화합물은 영국특허 제 1,223,887호에 그 제조방법이 기재되어 있으며, 이 방법에 의하면 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 30%가성소다 수용액을 -13~17℃에서 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피온산을 제조한 다음 계속해서 가성소다 용액으로 pH를 조절하면서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조하는 방법에 대하여 기술되어 있다. 또한 본 발명자의 한국 특허출원(KR96-50681)에서도 염산히드록실 아민 수용액을 10℃이하로 유지되도록 천천히 적가한 후 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르와 반응시켜 D-시클로세린을 제조하는 방법을 기술하고 있다.

그러나, 상기 방법 등에서 알 수 있는 바와 같이 염산히드록실 아민 수용액을 낮은 온도로 유지하도록 하여 히드록실 아민을 유리시키게 되어있다. 이는 생성되는 히드록실 아민은 강염기성 수용액에서 매우 불안정하여 암모니아 등으로 분해되기 때문에 낮은 온도를 유지하지 않으면 안되기 때문이다. 그러나 염산히드록실 아민 수용액에 가성소다 용액을 가할 경우 염으로 존재하는 염산과 가성소다 용액과의 산, 알칼리 중화반응으로 상당히 많은 발열을 하기 때문에 투입시간의 지연과 함께 강력한 냉각 장치를 필요로 하는 단점을 갖고 있다. 그리고 염산히드록실 아민의 염산을 중화시키기 위해 다량의 가성소다가 더 필요할 뿐 아니라, 산, 알칼리 중화반응에서 생성된 소금은 반응이 끝난 뒤 여과작업시간이 더 걸리기 때문에 생산공정에 적용하는데는 어려움과 불편함이 따른다.

따라서, 본 발명자들은 이러한 문제점을 원료인 염산히드록실 아민 대신에 상업적으로 대량구입이 가능한 50% 히드록실 아민 수용액으로 대체 사용함으로서 기존공정의 문제점을 해결하게 되었다. 즉 50%히드록실 아민 수용액은 염의 형태로 되어 있지 않기 때문에 산, 알칼리 중화열이 발생하지 않아 온도조절이 쉬울 뿐만아니라 가성소다 반응당량을 줄였고, 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간의 단축은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산 할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

상기식에서 R은 탄소수 1-5의 저급알킬기이며, X는 할로겐원자를 나타낸다.

탄소수 1-5의 저급알킬기란 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸 등과 같은 알킬기를 나타내며, X는 염소 또는 브롬원자를 나타낸다.

(가) 일반식 (II)의 화합물의 제조:

일반식 (II)의 화합물의 제조는 본 발명인의 한국특허출원 KR 96-50681호에 상세하게 기술되어 있다. 즉, D-세린과 같은 아미노산 화합물을 메탄올과 같은 저급알콜을 반응용매로 사용하여 염화티오닐 또는 브롬화티오닐과 반응시켜 D-세린 알킬에스테르염산염을 제조한 후, 계속해서 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 용매중에서 염화티오닐 또는 브롬화티오닐과 재차 반응시켜 화합물(II)를 얻었다.

(나) 일반식 (I)의 제조:

일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물을 50% 히드록실 아민 수용액과 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로 프로피오히드록시아민산으로 전환시킨 후, 계속하여 동일 반응기내에서 고리화 반응까지 진행되어 얻어지게 된다. 그러나, 히드록실 아민은 물에 대한 용해도가 높고 안정하기 때문에 50% 수용액의 형태로 상업적으로 구입가능 하지만 알카리 수용액중에서는 불안정하여 암모니아와 같은 물질로 잘 분해되어 반응액의 온도를 낮추어 잘 조절하는 것이 절대 필요하다. 그렇지만 50% 히드록실 수용액에 가성소다 수용액을 적가할 경우 심한 발열이 일어나지 않아 0℃이하의 온도로 제어하면서 빠른 시간내에 투입이 가능하였다. 이렇게 해서 얻은 히드록실 아민 가성소다 수용액에 구조식 (II)의 화합물을 5℃이하의 온도가 유지되도록 투입하여 D-α-아미노-β-클로로프로피오히드록시아민산으로 반응시킨 뒤 가성소다 수용액으로 pH를 조절하며 고리화 반응을 완결시켜 화합물(I)을 제조하였다.

이 반응에서 사용하는 50% 히드록실 아민은 1.0~4.0몰, 바람직하게는 1.0~2.0몰을 사용한다. 반응온도는 -10~40℃, 바람직하게는 0~20℃에서 행해지며, 반응시간은 2-18시간, 통상의 반응 pH는 10.0~11.0으로 유지하는 것이 적당하다.

반응끝난 반응액중에서 화합물(I)을 얻는 방법은 한국특허출원 KR 96-50681호에 상세히 기술되어 있다.

다음에 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 실시예를 예시하나, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

참고예 1

D-세린메틸에스테르 염산염의 제조:

3리터반응부에 D-세린(102.9g, 0.979mole)과 메탄올(1리터)를 넣고 -10℃로냉각시킨 다음 염화티오닐(147.7g, 1.468mole)을 천천히 적가한후 반응부의 온도를 올려 30℃에서 8시간동안 교반한다. 반응부를 냉각시킨 다음 메탄올과 염화티오닐을 감압농축하여 D-세린메틸에스테르 염산염(152.3g, 정량적)을 얻는다.

Rf = 0.29(n-부탄올 : 초산 : 물 = 66 : 17 : 17)

¹H NMR(DMSO-d₆, 200MHz)δ: 3.78 (s, 3H, -OCH ₃), 3.81(d, 2H, J = 3.7Hz,

-CH ₂OH), 4.08(br.s, 1H, -OH), 8.6(br.s, 3H,

-NH ₃Cl)

IR(KBr법) : 3420, 1747.6cm^-1

참고예 2

D-α-아미노-β-클로로프로피온산 메틸에스테르염산염의 제조:

D-세린 메틸에스테르 염산염(152.3g, 0.979mole)이 들어 있는 3리터반응부에 1,4-디옥산(1.0리터)를 넣고 0℃로 냉각시킨 다음 염화티오닐(151.4g, 1.273mole)을 천천히 넣는다. 이 반응용액을 50℃의 온도로 올린 후 5시간 교반한 다음 감압농축한다. 반응부에 아세톤(1.0리터)을 넣은 다음 30분간 교반시킨 후 여과 건조하여 고체인 D-α-아미노-β-클로로프로피온산 메틸에스테르 염산염(166.6g, 97.8%)을 얻는다.

Rf = 0.55(n-부탄올 : 초산 : 물 = 66 : 17 : 17)

¹ H NMR(DMSO-d₆, 200 MHz)δ: 3.78(s, 3H, -OCH ₃), 4.13(d, 2H, J = 3.5Hz,

-CH ₂Cl), 4.69(t, 1H, J = 3.5Hz, -CHNH₂)

8.98(br.s, 3H, -NH ₃Cl)

IR(KBr법) : 3421.9, 1747.6cm^-1

실시예 1

D-시클로세린의 제조(1):

50% 히드록실 아민 수용액(66.8g, 1.011mole)에 물(99ml)를 넣어 희석시킨 다음 가성소다(81.0g, 2.3mole)수용액(130ml)을 10℃이하로 유지되도록 냉각하면서 천천히 적가한후 10분간 교반시킨다. 이 반응액에 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르 염산염(146.65g, 0.843mole) 분말을 반응액의 온도가 5℃이하로 유지되도록 하면서 빠르게 적가한다. 반응액의 pH가 10 - 11의 범위가 되도록 50% 가성소다 용액을 보충하면서 실온에서 10시간 반응시킨다. 반응이 끝난후 반응혼합물에 에탄올(4.2리터)을 넣고 20분간 교반시킨다음 생성된 고체를 여과 제거한다.

여액을 0℃로 냉각시킨후 48% 브롬화수소산 용액을 서서히 가하여 pH6.0 - 6.5로 조절하여 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 D-시클로세린(78.0g, 91.2%)를 얻는다.

Rf = 0.41(80% 에탄올 용액)

¹H NMR(D₂O,200MHz)δ: 4.07(dd, 1H, J = 14.5Hz, 9.2Hz, -CHaHbO-) 4.16(dd,

1H, J=14.5Hz, 7.4Hz, -CHaHbO-), 4.40(dd, 1H, J =

7.4Hz, 9.2H, -CHNH₂)

IR (KBr법) 3450.9, 1630cm^-1

[α]_D ²⁰ 113°(C = 1, H₂O)

본 발명에 따른 방법은 50%히드록실 아민 수용액이 염의 형태로 되어 있지 않기 때문에 산, 알칼리 중화열이 발생하지 않아 온도조절이 쉬울 뿐만아니라 가성소다 반응당량을 줄일 수 있고, 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간의 단축은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산 할 수 있다.

Claims

다음 구조식 (II)의 화합물을 알칼리 조건에서 히드록실아민 수용액과 반응시켜서 구조식 (I)의 화합물을 생성시킨 다음 브롬화수소산 및 요오드화수소산에서 선택된 산을 첨가하여 구조식 (I)의 D-시클로세린 및 그 염을 제조하는 방법.

상기식에서 R은 탄소수 1-5의 저급알킬기이며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.