KR890002253B1

KR890002253B1 - 티아졸 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR890002253B1
Application number: KR1019860009707A
Authority: KR
Inventors: 문순구; 최수길; 이관순; 이재호
Original assignee: 한미약품공업 주식회사; 임성기
Priority date: 1986-11-17
Filing date: 1986-11-17
Publication date: 1989-06-26
Also published as: KR880006215A

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 화합물의 제조방법

본 발명은 구조식(I)로 표시되는 티아졸 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

윗식에서, R₁은 수소원자 또는 통상의 아미노 보호기, R₂는 수소원자 또는 탄소원자수가 1내지 6개인 저급알킬기를 나타낸다. 이때, -OR₂기는 신-안티이성체(syn-antiisomer)로 존재할 수 있는바, 본 발명에서는 유용한 화합물인 신-이성체(syn-isomer)만으로 한정한다.

상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 이미 대한민국특허공고 제80-1549 및 제82-950호에 개시되어 있는바, 이들 방법에서는 다음 구조식(A)의 알킬 2-알콕시이미노-4-할로아세토아세테이트를 다음 구조식(B)의 티오요소(thiourea) 및 그의 유도체와 환화반응시켜서 다음 구조식(C)의 알킬 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-알콕시아미노아세테이트를 제조한다음, 강염기 존재하에서 상기의 알킬에스테르를 가수분해시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-알콕시이미노아세트산을 제조하는 방법을 제시하고 있다. 상기와 같은 반응을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기 반응식에서, R₁, R₂는 상기와 같고, R₄는 탄소원자수가 1내지 6개인 저급알킬기를 나타낸다.

이때, 상기 구조식(A)의 반응물은 다음 구조식(가)의 알킬아세토아세테이트로 부터 다음과 같은 옥심화, 알킬화 및 할로겐화의 3단계 반응공정을 거쳐서 합성되는데, 그 반응공정은 다음과 같다.

여기서 R₂와 R₄는 상기와 같고, X는 염소, 브롬 및 요오드원자 등의 할로겐원자를 나타낸다.

그러나, 상기와 같은 종래 방법에 따르면, R₄가 저급알킬기여서 이를 가수분해시키기 위해서는 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용해야 하는바, 이와 같이 강염기를 사용하게 되면 부반응이 수반되 수율이 58내지 70%정도로 비교적 낮아지게 되는 결점이 있었다.

따라서, 본 발명은 이와 같은 종래 방법의 결점을 해소시키기 위해 부반응을 일으키지 않으며 동시에 수율도 높아지게 되는 상기 구조식(I)로 표시되는 티아졸화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하는데 그목적이 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(II)의 디케텐(diketene)을 다음 구조식(III)으로 표시되는 트리클로로에탄올과 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 제조한 다음, 이것을 아질산 나트륨과 반응시켜서 다음 구조식(V)의 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 제조하고, 공지의 방법에 의해 다음 구조식(VI)의 3-옥소-2-알콕시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 형성시키며, 이것을 다시 염화설퍼릴(Sulfuryl Chloride)과 반응시켜 구조식(VII)의 4-클로로-3-옥소-2-알콕시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 제조하고, 이것을 티오요소 및 그의 유도체와 환화반응시켜서 다음 구조식(VIII)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-알콕시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르를 형성시키며, 여기에다 아연-아세트산을 첨가하여 상기 구조식(VIII)의 트리클로로에틸에스테르를 가수분해시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-알콕시이미노아세트산인 티아졸 화합물을 제조하는 방법이다. 본 발명에 따른 상기와 같은 제조방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기 반응식에서 R₁과 R₂는 상기와 같다.

본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명에 따른 상기 구조식(IV)의 화합물을 제조하기 위해서는 구조식(II)의 디케텐과 구조식(III)의 트리클로로 에탄올을 1 : 1의 당량비로 반응시키게 되는데, 이때, 사용되는 반응용매로는 에테르나 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 또는 클로로포름등이 적합하고 반응온도는 30℃ 내지 -40℃가 적당하며 특히 -10℃ 내지 -20℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 상기 반응을 촉진시키고 수율을 높이기 위해서는 촉매를 소량 첨가하는 것이 좋은데, 이때 사용되는 촉매로는 4-디메틸아미노피리딘(4-DMAP)이 적합하고, 반응시간은 저온에서는 30분내지 1시간, 상온에서는 1시간 30분내지 2시간이 적당하며, 이와 같은 방법에 의해 생성된 상기 구조식(IV)의 화합물은 상온에서 다음 구조식(IV')로 표시되는 케토형과 구조식(IV")의 엔올형이 6 : 1의 비율로 평형을 이루고 있음이 확인되었다.

그리고 상기 구조식(V)와 (VI), (VII) 및 (VIII)로 표시되는 화합물들은 대한민국 특허공보 제 82-950호의 공지된 방법에 의해 생성시켰다.

또한, 상기 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위해서는 공지방법대로 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 강염기를 사용할 수도 있으나, 강염기를 사용하면 최종생성물의 수율이 낮아지고 부반응이 일어나게 되므로 본 발명에서는 강염기를 사용하는 대신에 아연-아세트산을 사용하는바, 아연은 반응물에 대해 1내지 10당량정도 사용할 수 있으나, 2내지 5당량 사용하는 것이 가장좋고, 용매로는 아세트산 또는 아세트산과 알코올의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 이때 사용되는 알코올은 메탄올이나 에탄올등이 적당하다. 또한 반응온도는 통상 15℃내지 25℃의 상온에서 1내지 5시간 정도 반응시키는 것이 적당하다.

상기 반응이 완결되게되면 반응액을 여과하여 농축시키고 잔사에 증류수를 가한 다음 2N-염산을 사용하여 용액의 pH를 2.8로 조절하여 얻고자 하는 상기 구조식(I)의 티아졸 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있게 된다.

실제로 본 발명의 마지막 공정에서, 강염기를 사용하는 대신에 아연-아세트산을 사용하는 경우에는 그 수율이 종래의 강염기를 사용하는 방법에서보다 10∼15%정도 증가되었으며, 얻어진 최종생성물의 순도도 월등이 우수한 것으로 나타났다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명의 반드시 다음의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] : 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르의 제조

디케텐10.5g(125mmoles)과 트리클로로에탄올 17.8g을 150㎖의 에틸에테르에 녹인후, -20℃의 온도에서 촉매 4-디메틸아미노피리딘을 0.1g정도로 소량 첨가한 다음 30분간 교반시켰다.

이어서, 실온으로 서서히 온도를 상승시킨후 다시 1시간 30분동안 반응시키고, 이 반응물을 0.1% 수산화나트륨 수용액 200㎖로 2회, 포화염화나트륨 수용액 100㎖로 1회에 걸쳐 각각 세척한 후, 무수황산마그네슘을 사용하여 탈수시키고 용매를 감압증발시켜서 얻고자하는 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르 26.5g을 생성시켰다. 이때, 수율은 95%이었다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS) : δ=2.05(s, 0.43H, 엔올릭-CH₃), 2.40(s, 2.57H, 케토-CH₃), 3.65(s, 1.7H, 케토-CH₂-), 4.85(s, 2H, 에스테르-CH₂-), 5.20(s, 0.15H, 엔올릭=CH)

상기의¹H-NMR 분석결과, 이와 같이 하여 생성된 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르는 상기 구조식(IV')의 케토형과 구조식(IV")의 엔올형이 6 : 1의 비율로 평행을 이루고 있음을 알수 있었다.

[실시예 2] : 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르의 제조

실시예 1에서 제조한 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르 20g(86mmoles)을 20㎖의 아세트산에 용해시킨후 0℃의 온도로 냉각시킨다. 여기에다 아질산나트륨 6.74g(98mmoles)을 15㎖의 물에 용해시켜서 된 용액을 20분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 다시 50㎖의 물을 넣은후 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다.

그런다음, 상기 반응용액을 200㎖의 에틸에테르로 추출하고, 이를 물, 포화탄산수소나트륨 및 포화염화나트륨 수용액 각각 100㎖로 차례로 세척해준 후, 무수황산마그네슘으로 탈수시켰다.

상기 용매를 감압증발시켜서 얻고자 하는 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르 22.50g을 얻었다. 이때 수율은 100%이었다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS) : δ=2.5(s, 3H,

), 4.97(s, 2H, -OCH₂-CCl₃)

[실시예 3] : 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로 에틸에스테르의 제조

상기 실시예 2에서 제조한 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르 10.0g(38mmoles)을 50㎖의 아세톤에 용해시킨후, 10℃의 온도로 냉각시키고 10.5g(76mmoles)의 탄산칼륨을 가했다. 여기에 5.5g(43mmoles)의 디메틸설페이트를 첨가한 후 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.

이와 같이 하여 얻은 반응액을 200g의 얼음에 붓고 200㎖의 물을 가한다음, 200㎖의 에틸에테르로 2회 추출하여 황산마그네슘으로 탈수, 감압증발시켜서 얻고자 하는 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로 에틸에스테르 9.14g을 얻었다. 이때 수율은 87%이었다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS) : δ=2.50(s, 3H,

), 4.20(s, 3H, N-OCH₃), 5.00(s, 2H, -OCH₂CCl₃)

[실시예 4] : 4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르의 제조

상기 실시예 3에서 제조한 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르 13.2g(47.7mmoles)을 15㎖의 무수아세트산에 현탁시키고, 이를 0℃의 온도로 냉각시킨후, 염화설퍼릴 8.1g(60mmoles)을 조금씩 첨가하여 이 반응액을 8시간동안 환류가열시킨 다음 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다.

그다음에 에틸에테르 300㎖, 물 100㎖ 및 포화탄산수소나트륨용액 100㎖를 각각 첨가하여 유기층을 분리해내고, 적당량의 물과 포화염화나트륨 수용액으로 세척시켰다. 상기 에틸에테르층을 황산마그네슘으로 탈수시키고, 용매를 감압증발시켜, 얻고자하는 4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르 14.0g을 얻었다. 이때 수율은 95%이었다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS) : δ=4.2(s, 3H, =N-OCH₃), 4.7(s, 2H,

), 5.0(s, 2H, -OCH₂CCl₃)

[실시예 5] : 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르의 제조

실온에서 15g(0.2moles)의 티오요소와 16.4g(0.2moles)의 소디움아세테이트를 500㎖의 메탄올과 500㎖의 물에 녹인 용액에 상기 실시예 4에서 제조한 4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르 62.2g(0.2moles)을 10분에 걸쳐 첨가한 후, 이 반응액을 40℃의 온도에서 3시간동안 교반시켰다.

그런다음, 반응액의 pH를 7.0으로 조절해주고, 0℃의 온도로 냉각시켜 결정을 석출시키고, 다시 0℃의 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 여과, 건조시켜서 얻고자 하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르 50.6g을 얻었다. 이때 수율은 75%이었다.

¹H-NMR(CDCl₃/TMS) : δ=4.0(s, 3H, =N-OCH₃), 5.0(s, 2H, -OCH₂CCl₃), 5.5(broad₃s, 2H, -NH₂), 6.8(s, 1H, 티아솔환-H)

[실시예 6] : 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 제조

상기 실시예 5에서 제조한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르 10.0g(0.03M)을 아세트산 50㎖에 현탁시키고, 여기에 아연분말 5.88g(0.09M)을 가하며 25℃의 온도에서 3시간 동안 반응시켰다.

상기 반응이 끝난후 남아있는 아연분말을 여과하고 그 여액을 농축시킨 후, 잔사에 물 100㎖를 가하고 용액의 pH를 2.8로 조절하였다. 그다음으로 상기 pH 조절된 용액의 온도를 5℃의 온도로 냉각시키고 2시간 동안 교반시킨후, 여과 건조시켜서 본 발명의 얻고자하는 최종생성물인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 5.19g을 얻었다. 수율은 86%이었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆TMS) : δ=7.50-6.90(broad, s, 2H, -NH₂), 6.89(s, 1H, 티아졸환-H)

3.90(s, 3H, =N-OCH₃)

[비교예 1] : 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 제조

상기 실시예 5에서 제조한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르 10.0g(0.03moles)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, 여기에 2N수산화나트륨 23㎖(0.046moles)을 첨가한 후 50℃의 온도에서 4시간동안 교반시켰다.

상기 반응이 완결되면 실온으로 냉각시키고, 2N염산을 사용하여 pH를 2.8로 조절하여 결정을 형성시켰다.

이것을 5℃의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다음, 여과하여 건조시켜 얻고자 하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-메톡시이미노아세트산 4.28g을 얻었다. 이때 수율은 71%이었고,¹H-NMR 데이타는 상기 실시예는 6과 같다.

상기 실시예 1내지 6과 비교예 1의 결과로 부터 알수 있듯이 본 발명에 따르면 종래의 티아졸 화합물의 제조시에 나타났던 부반응이 수반되지 않으며, 반응공정중의 각 단계에서 생성되는 각 생성물의 수율이 높을 뿐만아니라 최종생성물의 수율이 종래의 방법에 따르면 71%인데 반해 본 발명에 따르면 86%로 매우 높은 것으로 나타났다.

Claims

다음의 구조식(I)로 표시되는 티아졸 화합물을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(II)의 디케텐을 다음 구조식(III)의 트리클로로 에탄올과 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 3-옥소부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 제조하고, 이것을 아질산나트륨과 반응시켜 구조식(V)의 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 제조한 다음, 공지의 방법에 의해 구조식(VI)의 3-옥소-2-알콕시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르와 구조식(VII)의 4-클로로-3-옥소-2-알콕시이미노부티르산의 트리클로로에틸에스테르를 차례로 제조하고, 이를 티오요소 및 그의 유도체와 환화반응시켜서 다음 구조식(VIII)로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn)-알콕시이미노아세트산의 트리클로로에틸에스테르를 제조한 후, 이를 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 티아졸 화합물을 제조하는 방법.

상기 식중에서 R₁은 수소원자나 통상의 아미노보호기, R₂는 수소원자나 탄소원자수가 1내지 6개인 저급알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 구조식(VIII)로 표시되는 화합물의 가수분해 반응은 아연-아세트산을 사용하여 상온에서 1내지 5시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.