KR900003407B1 - 실릴화합물 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 세팔로스포린 화합물을 제조할 때에 유용한 중간체로 사용될 수 있는 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 실릴화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 자세히 설명하며 하기 일반식(II)로 표시되는 에스테르화합물과 하기 일반식(III)으로 표시되는 할로실란화합물을 반응시켜 하기 일반식(I)의 신규한 실릴화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)에서 R1은 수소, 또는 페니실린이나 세팔로스포린 화합물합성에서 일반적으로 사용되는 보호기를 말한다. 즉, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸과 같은 저급 아릴 및 알킬기, tert-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로메톡시카르보닐, 클로로아세틸, 트리 클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 그리고 트리플루오로아세틸 등을 말한다. R2는 카복실산, 아실화 반응에 유용한 활성화된 카복실산유도체, 카르복실 보호기의 기능을 지닌 저급 에스테르를 말한다. n은 0∼2이고, X, Y, 및 Z는 저급알킬, 알케닐 및 아릴기를 나타내는데 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 페닐 등)이며, 입체구조적으로는 syn, anti의 2가지 형태의 이성체가 있을 수 있는데, 일반적으로 구조와 항균력과의 관계를 고려할 때, syn 이성체가 anti이성체 보다 훨씬 더 높은 항균작용을 보여줄 수 있기 때문에, 그 효용가치의 입장에서 보면 syn이성체가 유효한 것으로 본다. 위에서 표시되어 있는 일반식(I)에서 2-아미노티아졸과 같은 헤테로고리구조는 대한민국 특허 공고번호 81-860, 81-950에 표시되어 있다. 이들 아미노티아졸 구조에서 토오토머 형태로도 존재할 수 있어, 2-이미노티아졸리닐의 구조를 가질 수 있는데, 이 경우도 본발명의 범위에 포함된다.
일반식(II)에 있어서, R1과 R2는 각각 일반식(I)의 R1과 R2와 서로 동일하다.
일반식(III)에 있어서, M은 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 표시하며, X, Y 및 Z는 일반식(I)에서의 X, Y 및 Z와 각각 서로 동일하며 n은 0∼2까지의 정수를 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 신규한 실릴화합물과 관련된 직접적 공지문헌은 없으나, 일본국의 공개특허공보 제62-175489 (출원일자 1986년 1월 29일)에 의하면, 세괄로스포린 유도체의 제조에 있어서 실릴화합물을 적용하는 것이 알려져 있다. 이를 식으로 나타내면 다음과 같다.
본 발명자들은 상기 실릴화합물이 첨가된 세팔로스포린 유도체가 베타-락탐계 항생물질로 유용하다는 것을 알고, 보다 광범위한 세팔로스포린계 항생물질을 제조하고자 연구를 거듭하던차 기대이상으로 유용한 세팔로스포린 제조의 중간체로 사용되는 신규한 일반식(I)의 실릴 화합물을 제조하게 되었다.
본 발명을 자세히 설명하면, 일반식(II)의 에스테르화합물과 일반식(III)의 할로실란화합물을 반응시키는 알킬화 반응에서는 염기 존재하에서 일반식(II)의 옥심 작용기가 치환함으로써 일반식(I)의 실릴화합물을 제조할 수 있다. 이때 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴과 같은 극성 용매들이 가능하며, 염기로는 일반적으로 저급알킬 아민과 같은 유기염기가, 사용 될 수 있는데, 특히 알칼리금속 염기, 즉 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산칼륨과 같은 무기염기가 유용하다. 반응온도는 -10℃-50℃가 가능한데, 가장 효과적으로 반응을 시킬 수 있는 온도는 10℃-3℃가 적당하다.
한편 일반식(I)의 실릴화합물에 있어서, R2를 카르복시산으로 제조하고자 할 경우에는 R2가 에스테르로 구성된 일반식(I)의 실릴화합물을 가수분해하여 얻을 수 있다. 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매의 수용액을 용매로하여 알칼리 금속 염기 존재하에서 반응을 시킴으로써 이루어진다. 이때 사용된 알칼리 금속 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산나트륨등이 유용하며, 생성된 화합물을 교체화하기 위해서는 산수용액을 사용하여 반응 혼합액 내의 PH를 조절하여 액성을 산성화하는 과정이 필요하다. 사용되는 산으로는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제조공정을 더욱 더 이해시키고자 예로서 일반식(I)에서 R1이 트리틸기이며, R2가 카르복실산의 에틸에스테르이고 n이 1이며, X, Y 및 Z가 메틸기인 실릴화합물이 반응과정을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명할 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리메틸실릴메톡시이미노-초산의 제조 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세테이트 10g(0.02몰)을 용매 DMF 50ml에 녹이고, 탄산 칼륨 8g(0.06몰)을 가하고, 요오도메틸트리메틸실란 3.56ml(0.02몰)을 서서히 적가하면서 강력하게 1.6시간 동안 교반시킨다. 교반이 끝난후 몰 30ml, 에틸에테르 50ml를 반응용액내에 투여한 다음 유기층을 분리한 다음, 3% 수소탄산나트륨용액 20ml와 포화 소금물 30ml로 씻어주고 농축한 뒤, 실리카겔로 충진된 컬럼크로마토그래피에 의해 분리를 시도하여 표기 화합물 6.7g을 얻는다. 이때 얻은 포기물에 에탄올 15ml를 물 2ml에 가성소다 0.5g을 녹인 용액(0.013몰)을 가하고, 반응용액에다 에탄올 100ml을 더 첨가한 다음 20분간 가열환류시킨 후 급냉시키면 결정이 석출하기 시작한다. 여과된 결정을 물 30ml에 에틸아세테이트 60ml에 현탁시키고, 2N-HCL 용액으로 pH2.5으로 맞춘후 유기층에 합한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 30ml정도로 감압 농축시킨 후 액산 120ml를 서서히 가하면 흰색의 결정 9.7g을 얻는다.(융점 : 123-125℃)
1H NMR(CDCl3, δ) : 0.1 (s, 9H,-SiMe3),4.0 (s, 2H -OCH3 -), 6.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H, ψH)
[실시예2]
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리메틸실릴메톡시이미노초산의 제조 실시예 1에서 합성된 표기물 9.7g을 50% 포름산 수용액 200ml을 가하고 40-45℃로 2시간 정도 교반시키고 30분간 빙냉하에서 교반시키면 흰색의 결정이 석출되어진다. 얻어진 결정은 여과하고 에틸아세테이트 2l로 3회에 걸쳐서 추출하고 무수 황산마그네슘은로 1∼2시간 건조시킨 후 감압증류를 하면 고체의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리메틸실릴메톡시 이미노아세트산 5.8g이 얻어진다. (융점 : 143∼145℃)
1H NMR (DMSO-d6,δ) : 0.1 (s, 9H), 3.7 (s, 2H),6.7 (s, 1H)
Claims (8)
- 하기 일반식(I)로 표시되는 실릴화합물.
일반식(I)에 있어서 R1이 수소 또는 트리틸기를 표시하며, R2는 카르복시산 또는 에틸에스테르기를 나타내고, n은 1이여 X, Y 및 Z는 메틸기를 각각 나타낸다. - 하기 일반식(n)의 에스테르화합물과 하기 일반식(III)의 할로실란화합물을 용매와 염기존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 실릴화합물의 제조방법.
일반식(I)에 있어서, R1이 수소 또는 트리틸기를 표시하며, R2는 카르복시 또는 메틸에스테르기를 나타내고, n은 1이며, X, Y 및 Z는 메틸기를 각각 나타낸다.일반식(Ⅲ)에 있어서, R1이 수소 또는 트리틸기를 나타내며, R2는 카르복시 또는 메틸에스테르기를 나타낸다.일반식(III)에 있어서 M은 요오드를 나타내고, n은 1이며 그리고 X, Y 및 Z는 각각 메틸기를 나타낸다. - 제 2 항에 있어서, 알킬화의 용매로 디메틸포름아미드 또는 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 실릴화합물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 알킬화의 염기로 수산화나트륨 또는 탄산나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 실릴화합물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 알킬화의 반응온도로l0∼30℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 실릴화합물의 제조방법.
- 제 2 항에 았어서, 가수분해 반응에 사용되는 용매로 메탄올 또는 에탄올을 사용하는것을 특징으로 하는 일반식(I)의 설릴화합물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 가수분해반응에 사용되는 염기로 수산화나트륨 또는 탄산나트륨을 사용하는것을 특징으로 하는 일반식(I) 실릴화합물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 가수분해 반응의 PH를 2∼3에서 반응시키는 것을 특징으로하는 일반식(I)의 실릴화합물의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1019870014207A KR900003407B1 (ko) | 1987-12-12 | 1987-12-12 | 실릴화합물 및 그 제조방법 |
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Publications (2)
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| KR890009898A KR890009898A (ko) | 1989-08-04 |
| KR900003407B1 true KR900003407B1 (ko) | 1990-05-18 |
Family
ID=19266890
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| KR1019870014207A KR900003407B1 (ko) | 1987-12-12 | 1987-12-12 | 실릴화합물 및 그 제조방법 |
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-
1987
- 1987-12-12 KR KR1019870014207A patent/KR900003407B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR890009898A (ko) | 1989-08-04 |
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