KR0130941B1 - 세펨 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

세펨 유도체를 제조하는 방법

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Abstract

본 발명은 세펨 유도체를 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따르면 하기 일반식(Ⅱ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트산을 트리에틸아민 존재하에 트리틸클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산을 제조 하고; 얻어진 화합물을(Ⅲ)을 수용성 또는 비수용성 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 오염화인을 이용하여 클로리네이션시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드를 제조하며; 얻어진 화합물(Ⅵ)의 수용성 또는 비수용성 용매중에서 탄산수소나트륨 수용액 존재하에 하기 일반식(Ⅴ)의 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-세펨-4-카르복실레이트(CMC)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트를 제조한다.

Description

세펨 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 세펨유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드(이하 TAMA-Cl이라 칭함)을 수용성 또는 비수용성 용매중에서 탄산수소나트륨 수용액 존재하에 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-세펨-4-카르복실레이트(이하 CMC라 칭함)염산염과 반응시켜 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트(이하 TAMA-CMC라 칭함)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
TAMA-CMC는 세펨유도체 합성에 이용되는 중간체 물질로서 그 사용범위가 넓어 산업적 이용가치가 큰 물질이다. TAMA-CMC를 제조하기 위한 공지의 방법에 따르면,
2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산(이하 TAMA라 칭함)을 삼염화인(PCl3), 염화티오닐(SOCl2), 오염화인(PCl5), 또는 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3)를 이용하여 클로리네이션시켜 TAMA-Cl을 제조한 후 이러한 방법으로 제조된 TAMA-Cl을 유기용매중에서 알킬아민류의 존재하에 CMC와 반응시키거나(일본공개특허 소 52-102,096, 소 53-34,795, 소 53-68,796, 소 54-52,096, 소 54-157,596 및 영국공개특허 2,205,933, J. Antibiotics 1986, 39(8) pp 1092-1107; 1990, 43(1), pp 62-69; 1990, 42(2) pp 189-198); 또는 1-히드록시벤조트리아졸에스테르와 디시클로헥실카보다이이미드를 이용하여 합성한다(J. Antibiotics 1988, 41(11) pp 1602-1616).
그러나 전자의 방법의 경우, 상기한 방법에 의해 만들어진 TAMA-Cl을 이용하여 TAMA-CMC를 제조하면 얻어진 TAMA-CMC가 (Z)형과 (E)형의 이성질체의 혼합물로 형성되기 때문에 이를 분리시켜야 하는 번거로움이 있고 후자의 경우는 반응시간과 반응조건이 길고 복잡하다는 단점이 있다.이러한 상황하에서 본 발명자들은 선행기술상의 단점울 해결하기 위하여 연구를 수행하던중 TAMA-Cl을 쉽게 제조하고 TAMA-Cl과 CMC를 탄산수소나트륨 수용액상에서 반응시키면 선행기술상의 문제점을 쉽게 해결할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명의 목적은 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트산(AMA)(Ⅱ)을 아세토니트릴중에서 트리에틸아민 존재하에 트리틸클로라이드와 반응시켜 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산(TAMA)(Ⅲ)을 제조하고; 얻어진 TAMA를 수용성 또는 비수용성 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 오염화인을 이용하여 클로리네이션시켜 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드(TAMA-Cl)(Ⅳ)를 제조하며; 얻어진 TAMA-Cl를 수용성 또는 비수용성 용매중에서 탄산수소나트륨 존재하에 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(CMC)(V)와 반응시켜 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트(TAMA-CMC)를 제조함을 특징으로 하는 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 TAMA-CMC를 제조하는 방법을 반응공정도를 들어 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 방법에 있어 AMA에 대한 트리틸클로라이드의 양은 0.8∼1.0당량이 좋으며 아세토니트릴에서의 반응은 혼합물이 완전히 용해될 때까지 실시하며 특히 60∼90℃에서 1∼3시간동안의 반응이 가장 적합하다. TAMA-Cl의 제조시 오염화인의 양은 TAMA에 대해 1.0∼3.0당량이며, 특히 1.2당량이 바람직하다. 온도는 -20∼0℃를 유지하된 0℃이상이 되지 않게 해야한다. TAMA-CMC제조시 탄산수소나트륨은 오염화인에 대하여 5.0∼8.0당량의 양으로 사용하며 반응중에 수용액의 산도는 pH6.5∼8.0을 유지하여야 한다. TAMA-Cl과 CMC를 반응시켜 TAMA-CMC를 제조하는 반응은 0∼20℃에서 실시한다.
상기 반응에서 사용될 수 있는 수용성 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 아세톤이며, 유기용매로는 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 또는 에틸아세테이트를 예시할 수 있다. 반응은 상기한 것들 중에서 선택된 유기 용매 또는 수용액 단독 용매, 또는 이들의 혼합용액중에서 실시할 수 있으며, 특히 테트라하이드로퓨란과 에틸아세테이트 등이 가장 바람직하다.
상기 반응에서 사용될 수 있는 수용성 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 아세톤이며, 유기용매로는 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 또는 에틸아세테이트를 예시할 수 있다. 반응은 상기한 것들 중에서 선택된 유기 용매 또는 수용액 단독 용매, 또는 이들의 혼합용액중에서 실시할 수 있으며, 특히 테트라하이드로퓨란과 에틸아세테이트 등이 가장 바람직하다.
TAMA와 TAMA-CMC는 결정화에 의해 분리할 수 있는데, 이때 결정화 용매로는 에테르, 이소프로필에테르, 헥산, 석유에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상의 비극성 유기용매를 사용한다.
본 발명에 의한 제조방법은 반응시간이 짧고, 반응온도에 있어서도 유리하며, TAMA-CMC를 고수율, 고순도로 결정화 시킬 수 있는 장점을 지니고 있어 보다 경제적인 제조방법이다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만 본 발명이 이들 실시에에만 국한 되는 것은 아니다.
(실시예1)
3구 플라스크에 아세토니트릴 200㎖넣고 AMA 20.1g과 트리틸클로라이드 24.46g을 넣었다. 혼합물을 잘 교반시키면서 트리에틸아민 14㎖를 가하고 온도를 60℃로 올려 3시간 교반하였다. 반응물이 거의 녹으면 아세토니트릴을 감압증류하여 제거하고 온도를 실온으로 낮춘 뒤 아세톤 100㎖를 넣어 트리에틸아민 염산염결정과 반응하지 않은 AMA를 여과제거하였다. 아세톤을 감압증류하여 농축한 후 헥산 300㎖에 가하면서 결정화를 행하였다. 결정을 여과 건조하여 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산 39.5g(94%)을 얻었다.
1 H-NMR(CDCl3 δ ppm) : 3.94(3H, s), 6.56(1H, s), 7.30(15H, m)
(실시예 2)
3구 플라스크에 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 39.5gr을 넣고 디클로로메탄 150㎖와 트리에틸아민 12.4㎖를 부가하였다. 혼합물을 -10℃로 온도를 내린 후 오염화인 22.3g을 넣고 한시간동안 강렬히 교반시켰다. 디클로로메탄을 감압증류하여 제거한 후 아세톤 80㎖를 부가하여 트리에틸아민 염산염을 여과제거하였다. 아세톤을 감압증류하여 점도가 높은 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드 38.0g(92%)을 얻었다.
1 H-NMR(CDCl3 δ ppm) : 4.25(3H, s), 6.55(1H, s), 7.33(15H, m)
(실시예 3)
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 디클로로메탄 대신 아세톤만을 사용하여 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드 40g(97%)을 얻었다.
(실시예 4)
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 디클로로메탄 대신 아세토니트릴을 동량 사용하여 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드 36.7g(89%)을 얻었다.
(실시예 5)
실시예 2와 동일한 방법으로 실시하되, 디클로로메탄 대신 사염화탄소를 동량 사용하여 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드 39.5g(96%)을 얻었다.
(실시예 6)
500㎖ 비이커에 물 150㎖와 탄산수소나트륨 36.4g을 넣어녹인 후 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 35.1g을 넣고, 얻어진 혼합용액의 온도를 5℃로 내렸다. 이 혼합용액을 강렬히 교반하면서 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드 40g을 디클로로메탄 60㎖에 녹여 만든 용액을 서시히 부가하였다. 5℃에서 30분간 더욱 반응시킨 후 상온에서 30분간 강렬히 교반시켰다. 디클로로메탄 층을 분리하여 농축시킨 후 에틸에테르:헥산 = 1:3 비율의 혼합액에 적하면서 결정을 얻었다. 결정을 여과건조하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-알)아세트이미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 63.5g(93%)을 얻었다.
1 H-NMR(CDCl3 δ ppm) : 3.85(2H, ABq), 3.80(3H, s), 4.10(3H, s), 4.50(2H, ABq), 5.05(1H, d), 5.25(2H, ABq), 5.92(1H, q), 6.70(1H, s), 6.90(2 H, d), 7.00(1H, d), 7.30(17H, m)
(실시예 7)
디클로로메탄 대신 아세톤을 사용하여 반응시켰으며, 반응완료 후 물층에 소금을 가하여 아세톤층을 분리시키는 것 이외에는 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 63.7g(93%)을 얻었다.
(실시예 8)
디클로로메탄 대신 테트라하이드로퓨란을 사용하여 반응시켰으며, 반응완료 후 물층에 소금을 가하여 테트라하이드로퓨란층을 분리시키는 것 이외에는 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 67.0g(97%)을 얻었다.
(실시예 9)
디클로로메탄 대신 아세토니트릴을 사용하여 반응시켰으며, 반응완료 후 물층에 소금을 가하여 아세토니트릴층을 분리시키는 것 이외에는 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트64.0g(93%)을 얻었다.
(실시예 10)
디클로로메탄 대신 사염화탄소를 동량 사용하여 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 64.0g(93%)을 얻었다.
(실시예 11)
디클로로메탄 대신 클로로포름을 동량 사용하여 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 64.0g(93 %)을 얻었다.
(실시예 12)
디클로로메탄 대신 에틸아세테이트를 동량 사용하여 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 63.0g(97%)을 얻었다.
(실시예 13.)
디클로로메탄 대신 벤젠을 동량 사용하여 실시예 6의 방법과 같은 방법으로 실시하여 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트 62.8g(91%)을 얻었다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트산을 아세토니트릴중에서 트리에틸아민 존재하에 트리틸클로라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트산을 제조하고; 얻어진 화합물(Ⅲ)을 수용성 또는 비수용성 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 오염화인을 이용하여 클로리네이션시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 2-(Z)-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드를 제조하며; 얻어진 화합물(Ⅴ)를 수용성 또는 비수용성 용매중에서 탄산수소나트륨 수용액 존재하에 하기 일반식(Ⅴ)의 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(CMC)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트를 제조함을 특징으로 하는 p-메톡시벤질(6R, 7R)-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸세펨-4-카르복실레이트의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 각 단계의 반응은 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 사염화탄소로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 용매중에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물(Ⅲ)를 제조하는 반응은 60∼90℃에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물(Ⅳ)를 제조하는 반응 -20∼0℃에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물(Ⅲ)에 대한 오염화인의 비율은 1.0∼3.0당량임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 탄산수소나트륨의 사용량은 오염화인에 대하여 5.0∼8.0당량임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물(Ⅰ)을 제조하는 반응 0∼20℃의 온도에서 실시함을 특징으로 하는 방법.
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