KR0126665B1

KR0126665B1 - 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0126665B1
Application number: KR1019920024738A
Authority: KR
Inventors: 방찬식; 김용주; 여재홍; 임종찬; 우영민; 양덕호; 김삼식; 김성겸; 남기평; 옥종화; 이복만
Original assignee: 성재갑; 엘지화학 주식회사
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1998-04-01
Also published as: KR940014351A

Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제의 중간체로서 유용한 하기일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노-3-치환-시콜로알카피리미딘-2-티온 유도체에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 치환 또는 비치환된 아미노기, C₁-₄알킬기 또는 C₃-₇시클로 알킬기를 나타내고, n은 2내지 7이다.

Description

신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린계 항생제의 중간체로서 유용한 신규 피리미딘 티온 화합물, 더욱 구체적으로는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노-3-치환-시콜로알카피리미딘-2-티온 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 치환 또는 비치환된 아미노기(바람직하게는 아미노기), C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸기)또는 C_3-7시클로알킬기를 나타내고 ; n은 2내지 7, 바람직하게는 3또는 4이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 사용되고 있으며, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 발병의 치료와 페니실리과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 양성 및 그람 음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세팸환의 3 위치 또는 7위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는 다는 것은 잘 알려져 있다.

따라서 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러 가지의 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β아실아미도기 및 세펨환의 C-3위치에 도입될 수 있는 다양한 치환제에 대한 연구가 이루어져 왔다.

이와 관련하여, 보다 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제에 대하여 많은 연구가 이루어졌던바, 세펨환의 C-3 위치에 양전하를 띤 구조가 도입되어 광범위한 항균력을 발휘할 수 있는 치환체인 하기 구조식(A)로 표시되는 4, 6-디아미노-1,5치환된 피리미딘-2-티온유도체가 개발되었다(대한민국 특허 제47728호, 제47754호, 제47755호 및 제47756호 등 참조).

상기 식에서 R¹은 C_1-4의 알킬, C_3-4의 알케닐, C_3-4의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기이거나 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R²는 수소 또는 C_1-4의 알킬기를 나타낸다.

그러나, 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 공지특허 명세서에 기재된 화합 물과는 구조적으로 완전히 구별되는 것이다.

또한, 유럽 특허 출원 제150,507호에는 다음 일반식(B)의 세펌 화합물에 관하여 기술되어 있으며, 이 화합물의 C-3 위치에 치환될 수 있는 치환제 R로서 헤테로시클로기를 광범위하게 정의하고 있다.

그러나, 상기 유럽 특허에 정의된 헤테로시클로기에는 임의로 치환된 트리아졸로 피리미딜 그룹이나 리아졸로피리미딜 그룹등을 광범위하게 나타내고 있을 뿐, 본 발명의 핵심은 시클로알킬 융합 4-아미노-3-치환시클로알카피리미딘 그룹이 포함될 수 있다는 사실은 전혀 언급이나 제시가 없다.

본 발명자들은 세팔로스포린 화합물에 광범위한 향균 스펙트럼과 보다 강력한 향균 활성을 부여할 수 있는 C-3 위치의 치환체에 대한 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 세팔로스포린 화합물의 C-3 위치에 치환제로 도입될 경우, 그람 양성군 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균 활성을 발휘할 수 있다는 사실을 밝혀 내고 본 발명을 완성하게 되었다.

상기 식에서, R 및 n은 전술한 의미를 갖는다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(C)로 표시되는 신규 세팔로스포린계 항생제를 합성하는데 유용하게 사용될 수 있으며, 이에 대한 사용예는 이후에 실시예로서 상세히 설명될 것이다.

상기 식에서, R은 전술한 바와 동일하며 ; R¹은 수소, C_1-4알킬기, 또는 C_2-4알케닐기, C_2-4알카닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH를 나타내며, 여기서 R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7의 시클로 알킬기를 나타내며, 또한 R^a와 R^b가 다른 경우는 이들이 부착되어 있는 탄소원자가 비대칭 중심이 되며, 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며 ; n 은 2 내지 7, 바람직하게는 3 내지 4이다.

본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 신규 4-아미노-3-치환 시클로 알카 피리미딘-4-티온 유도체는 하기 반응식에 따라 하기 일반식(Ⅴ)의 디히록시시클로 알카 피리미딘을 할로겐화제와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 합성한 후 이 일반식(Ⅲ)화합물에 치환기 R을 도입시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조한 다음 알칼리금속하이드로설파이드(M-SH)로 치환반응시킴으로서 제조된다.

상기 식에서, R 및 n는 전술한 바와 동일하고 ;X는 할로겐 원자 또는 설페이트 같은 산잔기를 나타내며 ; M은 알칼리 금속원자로서, 특히, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.

상기 반응식에서, 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 일반식(Ⅳ)의 화합물을 만들 때 사용될 수 있는 할로겐화제의 바람직한 예로는 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스 트리클로라이드 등이며, 특히 포스포러스옥시클로라이드를 사용할 경우에는 이의 환류온도에서 2 내지 4시간 동안 반응시키는 것이 좋다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 용매 존재하에서 암모니아수와 반응시켜 4-위치 클로라이드를 아미노기로 치환함으로써 얻을 수 있다. 이때 사용되는 용매는 수혼화성 극성 용매이면 무엇이나 가능하나, 바람직하기로는 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜류가 적당하고 반응온도는 30 내지 60℃의 범위가 좋으며, 반응시간은 동온도에서 6 내지 15시간이 바람직하다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에 치환기 R을 도입하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 반응에서, R이 알킬 또는 시클로알킬기의 경우에는 알킬화제로서 C_1-4알킬할라이드나 C_3-7시클로알킬할 라이드가 바람직하고, 특히 좋기로는 메틸요오다이드 또는 에틸요오다이드이다. R이 아미노기일때는 0-알킬(또는 아릴)설포닐히드록실아민, 특히 바람직하게는 0-메시킬렌설포닐히드록실아민을 사용하여 아미노기를 도입한다.

또한, 치환반응에 이용되는 알칼리금속하이드로설파이드로는 소디움 하이드로설파이드, 포타슘 하이드로설파이드가 특히 바람직하며, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜류를 용매로 사용하여 용매 환류온도에서 30분 내지 1시간 정도 반응시키면 반응이 완료된다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명한다.

실시예 1 : 3, 4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로-시클로펜타피리미딘-2-티온의 합성

A) 6, 7-디히드로-5H-시클로펜타미리미딘-2, 4-디올의 합성

에틸 2-옥소시클로펜탄카복실레이트 100g을 에탄올 100ml에 녹인후 우레아 120g을 가하고 160℃에서 5시간 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 여기서 얻은 고체에 증류수 200ml를 가하여 현탁시키고 천천히 교반하면서 실온에서 10시간 방치한 후 여과하여 얻은 고체를 증류수와 아세톤으로 세척하고 건조하여 흰색 분말의 표제화합물을 40g을 얻었다.

NMR(DHSO-d_b) : 1.92(m,2H), 2.42(t,2H), 2.61(t,2H), 10.70(s,1H), 11.02(s,1H)

B) 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘의 합성

실시예 1의 A)에서 얻은 6, 7-디히드로-5H-시클로로펜타피리미딘-2, 4-디율 20g에 포스포러 스옥시클로라이드 100mg을 가하고 2시간 가열 환류시킨후 감압증류하여 일부의 포스포러서 옥시클로라이드를 제거하고 농축된 반응액을 500ml의 얼음물에 붓고 28% 암모니아수로 중화하였다. 여기에 에틸아세트 200ml를 가하고 추출하여 유기충을 분리하고 무수마그네슘설 포네이트로 건조한후 감압증류하여 용매를 제거하여 백색 고체의 표베 화합물 19g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆) : 2.06(m,2H), 2.89(t,2H), 2.61(t,2H), 10.70(s,1H)

C) 2-클로로-6, 7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아민의 합성

실시예 1의 B)에서 얻은 2, 4-디클로로-6, 7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 10g을 300ml의 에탄올에 녹인후 26% 암모니아수 150ml를 가한후 40℃에서 14시간 교반하였다. 반용액중 에탄올을 감압증류하여 제거하고 생성된 고체를 여과한 후 증류수와 헥산으로 세척하고 건조하여 흰색 분말의 표제화합물을 8g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆) : 1.93(m,2H), 2.57(t,2H), 2.68(t,2H), 7.10(s,2H)

D) 3, 4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로-시클로펜타피리미딘-2-티온의 합성

실시예 1의 C)에서 얻은 2-클로로-6, 7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-4-일아민 5g을 디클로로메탄 100ml에 녹인후 메시틸렌 설포닐 히드록실아민 10g을 디콜로메탄 20ml에 녹인 것을 10분동안 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 더 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸레테르로 세척한 후 건조하여 얻은 백색 고체를 메탄올 100ml에 녹였다. 여기에 소듐 히드로설파이드 2.5g을 가하고 상온에서 30분 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수와 아세톤으로 세척하고 건조하여 백색 분말의 표제화합물을 3g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆) : 2.01(m,2H), 2.69(t,2H), 2.93(t,2H), 6.53(s,2H), 7.19(bs,2H)

융점 : 205℃ 이상에서 분해

실시예 2 : 3, 4-디아미노-5, 6, 7, 8-테트라히드로-3H-쿠나졸린-2-티온의 합성

A) 5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린-2, 4-디올의 합성

에틸 2-시클로헥사논카복실레이트 100g을 에탄올 100ml에 녹인후 우레아 120g을 가하고 160℃에서 4시간 가열환류시킨 후 실온으로 냉각하여 생성된 고체를 아세톤으로 세척하고 건조하였다. 여기서 얻은 고체에 증류수 200ml를 가하여 현탁시키고 10시간동안 천천히 교반한 후 여과하여 얻은 고체를 증류수와 아세톤으로 세척하고 건조하여 백색분말의 표제 화합물 47g을 얻었다.

1.63(m,4H), 2.36(t,2H), 2.62(t,2H), 10.51(s,1H), 10.78(bs,1H)

B)2, 4-디클로드-5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린의 합성

실시예 3의 A)에서 얻은 5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린-2, 4-디올 20g에 포스포러스 옥시클로 라이드 100ml를 가하고 2시간 가열 환류시킨후 감압증류하여 일부의 포스포르서 옥시클로 라이들 제고한 후 농축된 반응액을 500ml의 얼음물에 붓고 28% 암모니아수로 중화하였다. 여기에 에틸에테르 300ml을 가하여 추출한 후 분리한 유기충을 무수마그네슘 설페이트로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하여 백색 분말의 표제화합물 18g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆) : 1.72(m,4H), 2.26(t,2H), 2.49(t,2H)

C) 2-클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린-4-일아민의 합성

실시예 3의 B)에서 얻은 2, 4-디클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린 10g을 300ml의 에탄올에 녹인 후 28% 암모니아수 150ml를 가한후 40℃에서 10시간 교반하였다. 감압증류하여 에탄올을 제거하고 생성된 고체를 여과한 후 증류수와 헥산으로 세척하고 건조하여 흰색분말의 표제 화합물 8.2g을 얻었다.

NMR(CDCl₆) : 1.88(m,4H), 2.34(t,2H), 2.71(t,2H), 5.46(s,2H)

D) 3, 4-디아미노-5, 6, 7, 8-테트라이드로-3H-퀴나졸린-2-티온의 합성

실시예 3의 C)에서 얻은 2-클로로-5, 6, 7, 8-테트라히드로-퀴나졸린-4-일아민 5g을 디클로로 메탄100ml에 용해시킨 후 메시틸렌설포닐 히드록실아민 10g을 디클로로메탄 20ml에 녹인 것을 10분동안 천천히 적가하였다. 반응액을 실온에서 20분간 더 교반한 후 생성된 교체를 여과하고 디에틸레테르로 세척한 후 건조하여 얻은 백색 분말을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 여기에 소듐 히드로설파이드 2.5g을 가하고 상온에서 30분간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 증류수와 아세톤으로 세척하고 건조하여 백색 분말의 표제호합물 3.2g을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆) : 1.63(m,4H), 2.91(t,2H), 2.38(t,2H), 6.45(s,2H), 16.6~7.2b,2H)

융점 : 210℃이상에서 분해

참조예 1 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-아세트아미도]-3-(3,4-디아미노-3, 5, 6 7-테트라히드로-시클로펜타피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메특시벤질 3-클로로메틸-7{(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 디메틸술폭사이드 40ml에 녹이고 실시예 1에서 합성한 3, 4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로-시클로피리미딘-3-티온 380ml을 가한다음 40℃에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 디에틸 에테르 100ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸 에트르충을 제거한 잔사에 디클로로메탄 20ml를 가해 녹인 다음 디에틸에테르 100ml를 천천히 적가하여 결정하시켰다. 생성된 고체를 여과하여 디에틸에테르 100ml로 세척하고 건조시킨 다음 아니졸 6ml에 녹였다. 이 용액을 -20℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 12ml에 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 상온으로 높히고 3시간 교반한 다음 -20℃로 냉각하고 디에틸에테르 100ml를 천천히 적가하여 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 200ml로 세척하고 건조시켜 미백 색고체 1.3g을 얻었다. 얻은 고체를 10%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리정제하여 백색고체의 표제화합물 650mg을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 682

NMR(δ,D₂O+NaHCO3) : 1.52(d,6H), 2.20(m,2H), 2.81(t,2H), 2.95(t,2H), 3.61(ABq,2H), 4.26(ABq,2H), 5.18(d,1h), 5.78(d,1H), 6.99(s,1H)

1R(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1620, 1530

참조예 2 : 7-[(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미 도]-3-(3,4-아미노-1-메틸-5, 6, 7, 8-테트라히드로-3H-퀴나졸리니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

실시예 1에서 사용한 3, 4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로-시클로펜타미리미딘-2-티온 대신에 실시예 2에서 합성한 3, 4-디아미노-5, 6, 7, 8-테트라히드로-3H-퀴나졸린-2-티온을 사용하여 실시예 1과 유사하게 실시하여 백색분말의 표제 화합물 670mg을 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 696

NMR(δ, D₂O+NaHCO3) : 1.53(d,6H), 1.58(m,4H), 1.92(t,2H), 2.36(t,2H), 3.53(ABq,2H), 4.35(ABq,2H), 5.16(d,1h), 5.76(d,1H), 6.97(s,1H)

1R(KBr, cm^-1) : 1770(β-락탐), 1660, 1620, 1535

참조예 3 :7-[(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미드]-3-(3,4-디아미노-1-메틸-3,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타피리미디움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시 벤질 3-클로로-7{(z)-2-(S)-1-3급-부톡시카르보닐에트-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2.0g을 디메틸술폭 사이드 50ml에 녹이고 실시예 1에서 합성한 3,4-디아미노-3, 5, 6, 7-테트라히드로-시클로펜타 피리미딘-2-티온 380mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 200ml를 가해 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르층을 제거한 잔사에 디클로메탄 30ml을 가해 녹인다음 디에틸에테르 150ml를 천천히 적가하여 결정화시켰다. 생성된 교체를 여과하여 디에틸에트르 100ml로 세척하고 건조시켜 얻은 교체를 페놀 20ml에 녹인 농염산 1.0ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤 200ml를 가하여 생성된 교체를 여과하고 아세톤 100ml로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체 1.3g을 얻었다. 얻은 고체를 5% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C₁₈Steel Column, 19mm×30mm)로 분리 정제하여 백색 분말의 표제화합물 580mg을 얻었다.

NMR(δ, D₂O+NaHCO3) : 1.49(d,3H), 2.20(m,2H), 2.80(t,2H), 2.95(t,2H), 3.61(ABq,2H), 4.43(ABq,2H), 4.66(d,1h), 5.79(d,1H), 7.00(s,1H)

Mass(FAB, M+1) : 668

1R(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1655, 1600, 1530

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노-3-치환-시클로알카피리미딘-2-티온 유도체.

상기 식에서, R은 치환 또는 비치환된 아미노기, C_1-4알킬기 또는 C_3-7시클로알킬기를 나타내고, n은 2내지 7이다.
제 1 항에서, R이 아미노기 또는 메틸기이고 n이 3 또는 4인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
하기 일반식(Ⅴ)의 디히드록시시클로알카피리미딘을 할로겐화제와 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 일반식(Ⅳ)의 화합물을 용매존재하에서 암모니아수와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 이 일반식(Ⅲ)화합물에 치환기 R을 도입시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻은 다음 알칼리금속하이드로설파이드(M-SH)로 치환 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 4-아미노-3-치환-시클로알카피리미딘-2-티온 유도체의 제조방법.

상기 식에서, R은 치환 또는 비치환된 아미노기, C_1-4알킬기 또는 C_3-7시클로알킬기를 나타내고 ; n은 2내지 7이며 ; X는 할로겐 원자 또는 설페이트 같은 산잔기를 나타내며 ; M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
제 3 항에 있어서, 할로겐화제가 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스트리클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 치환기를 R을 도입시키는데 사용되는 알킬화제가 메틸요오다이드 또는 에틸요오다이드임을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, R이 아미노기인 경우에 아미노기의 도입에 사용되는 시약이 O-메시틸렌 히드록실아민임을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 알칼리금속하이드로설파이드가 소듐하이드로설파이드 또는 포타슘하이드 로설파이드임을 특징으로 하는 방법.