KR0145283B1 - 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물 - Google Patents

신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물

Info

Publication number
KR0145283B1
KR0145283B1 KR1019920024735A KR920024735A KR0145283B1 KR 0145283 B1 KR0145283 B1 KR 0145283B1 KR 1019920024735 A KR1019920024735 A KR 1019920024735A KR 920024735 A KR920024735 A KR 920024735A KR 0145283 B1 KR0145283 B1 KR 0145283B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyrimidine
thione
amino
imidazo
Prior art date
Application number
KR1019920024735A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940014400A (ko
Inventor
임종찬
김용주
여재홍
방찬식
우영민
양덕호
김삼식
김성겸
남기평
옥종화
이복만
Original Assignee
성재갑
주식회사엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성재갑, 주식회사엘지화학 filed Critical 성재갑
Priority to KR1019920024735A priority Critical patent/KR0145283B1/ko
Publication of KR940014400A publication Critical patent/KR940014400A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0145283B1 publication Critical patent/KR0145283B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/547—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame spiro-condensed or forming part of bridged ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 1,2,7,8-치환[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온 유도체 또는 이의 호변이성질체에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 아미노기, 알콕시기 또는 질소원자로 연결된 헤테로시클기이고; R2은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기이며; R3는 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시알킬기이며; R2은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기, 카르복시알킬기 또는 히드록시기이다.

Description

신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물
본 발명은 세팔로스포린계 항생제의 중간체로서 유용한 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물, 더욱 구체적으로는 하기 일반식(I)로 표시되는 1,2,7,8-치환[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온 유도체 또는 이의 이성질체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 아미노기, 알콕시기 또는 질소원자로 연결된 헤테로시클기이고;
R2은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기이며;
R3는 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시알킬기이며;
R4은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기, 카르복시알킬기 또는 히드록시기이다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 질병을 치료하는데 널리 사용되고 있으며, 특히 페니실린 화합물과 같은 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 양성 및 그람 음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다.
따라서 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러 가지의 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려고 시도에 의해 지금까지 7-β 아실아미도기 및 세펨환의 C-3 위치에 도입될 수 있는 다양한 치환제에 대한 연구가 이루어져 왔다.
이와 관련하여, 보다 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린 항생제에 대하여 많은 연구가 이루어졌던바, 세펨환의 C-3 위치에 양전하를 띤 구조가 도입되어 광범위한 항균력을 발휘할 수 있는 치환체인 하기 구조식(A)로 표시되는 4,6-디아미노-1,5-치환피리미딘-2-티온 유도체가 개발되었다(대한민국 특허 제 47728 호, 제 47754 호, 제47755호 및 제 47756 호 등 참조).
상기식에서,
R1은 C1-4의 알킬, C3-4의 알케닐, C3-4의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기 이거나 치환 또는 비치환된 페닐기이며,
R2는 수소 또는 C1-4의 알킬기를 나타낸다.
그러나, 본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물은 전술한 공지 특허 명세서에 기재된 화합물과는 구조적으로 완전히 구별되는 것이다.
또한, 유럽 특허 출원 제 150,507 호는 다음 일반식(B)의 세펨화합물에 관하여 기술하고 있으며, 이 화합물의 C-3 위치에 치환될 수 있는 치환제 R로서 헤테로시클로기를 광범위하게 정의하고 있다.
그러나, 상기 유럽 특허에서 정의된 헤테로시클로기에는 임의로 치환된 트리아졸로 피리미딘 그룹이나 티아졸로피리미딜 그룹 등을 막연하게 나타내고 있을 뿐, 본 발명의 핵심인 1,2,7,8-치환[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온에 대한 언급이나 제시는 전혀 없다.
이에, 본 발명자들은 세팔로스포린 화합물에 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균활성을 부여할 수 있는 C-3 위치의 치환체에 대한 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식(I)을 가진 화합물을 세팔로스포린 화합물의 C-3 위치에 치환체로 도입될 경우, 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균 활성을 발휘할 수 있다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 전술한 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물은 세팔로스포린계 항생제를 합성하는데 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 본 발명의 화합물은 세팔로스포린 화합물의 C-3 위치에 치환제로 도입될 경우 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균 활성을 발휘하며, 그 결과로 얻어진 하기 일반식(C)의 신규 세펨 화합물은 대한민국 특허출원 제 92-13883 호에 기재되어 있다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 동일하고;
R 은 C1-4의 알킬, C3-4의 알케닐, C3-4의 알키닐기이거나 C(Ra)(Rb)-COOH 이다. 여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1-4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7의 시클로알킬기를 나타내며, 또한 Ra와 Rb가 다른 경우는 이들이 부착되어 있는 탄소원자가 비대칭 중심이 되며, 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이고,
Q 는 CH 또는 N 이다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물, 예컨데, R4가 히도록시기인 경우 2-히드록시[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온은 [1,3]이미다졸-4-론[1,2-C]피리미딘-5-티온과 토토머를 형성할 수 있다.
따라서, 이와 같이 본 발명에 따른 화합물의 구조적 특성상 형성될 수 있는 각종 호변이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 범위에는 상기 일반식(I)의 화합물에 대한 정의에서 규정한 모든 화합물들이 당연히 포함되는 것이지만, 특히 바람직한 화합물들은 하기에 정의되는 치환기를 갖는다.
즉, R1의 기정의에서 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환된 아미노기, 질소원자로 연결된 헤테로시클로기이고, 더욱 바람직하게는 수소, 아미노기, 메틸아미노, 디메틸아미노기 또는 모폴린기이다. R2의 기정의에서 바람직하게는 수소, C1-4알킬기 또는 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸기 또는 아미노기이다. R3의 기정의에서 바람직하게는 C1-4알킬기, 아미노기, 알콕시카르보닐메틸기 또는 카르복시메틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 아미노기 또는 카르복시메틸기이다. R4의 기정의에서 바람직하게는 수소, 메틸기, 아미노기 또는 히드록시기이다.
본 발명에 따른 대표적인 일반식(I)은
1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
1-메틸-7-메틸아미노[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-디메틸아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-모플린-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-메톡시-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7,8-디아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
2-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-2-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
1-에틸-7-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7,8-디아미노-1-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1-에틸-8-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1-히드록시에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1-카르복시메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-2-카르복시-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-2-카르복시-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-2-카르복시메틸-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-2-카르복시메틸-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온,
7-아미노-1-메틸[1,3]이미다졸-4-론[1,2-C]피리미딘-5-티온 또는
7-아미노-1,8-디메틸[1,3]이미다졸-4-론[1,2-C]피리미딘-5-티온 등을 포함한다.
본 발명의 따른 상기 일반식(I)의 신규 1,2,7,8-치환[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온 유도체는 하기 반응식에 따라 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환화반응시켜 하기 일반식(III)의 이미다조 피리미딘 티온 화합물을 제조하고, 여기에 치환기 R3을 도입시켜 일반식(II)의 화합물을 제조하고 이를 다시 알칼리 금속하이드로설파이드(M-SH)로 환원시킴으로서 제조된다.
상기식에서,
R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 동일하고;
R5는 C1-4알킬기이며;
X는 할로겐원자 또는 설페이트 등과 같은 산잔기를 나타내며;
M은 알칼리 금속원자로서, 특히, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
상기 반응식에서, 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(III)의 화합물을 합성하는 환화반응은 목적 화합물인 일반식(I)의 화합물의 특성에 따라 초산나트륨, 아세트알데히드, 메틸브로모피루베이트, 메틸4-브로모아세토아세테이트 및 메틸 브로모아세테이트 등으로 구성되는 군에서 적절히 선택된 시약을 사용할 수 있다. 이때의 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도범위에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간정도 수행한다.
일반식(III)의 화합물에 치환기 R3을 도입하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 반응에서 R3의 종류에 따라 메틸요오다이드, 에틸브로마이드, 부틸요오다이드와 같은 알킬할라이드나 디메틸설페이트, 디에틸설페이트와 같은 디알킬설페이트 또는 2-요오도에탄올, t-부틸브로모아세테이트, 0-알킬(또는 아릴)설포닐히드록실 아민 등을 적절히 선택하여 사용할수 있다. 여기에서 사용 가능한 용매로는 반응에 부영향을 주지 않는 한 어떠한 용매도 사용가능하나, 물과 테트라히드로 퓨란, 아세토니트릴, 알콜올류 등과 같은 수혼화성 극성용매로 된 혼합용매가 사용되며, 특히 바람직하게는 물 및 테트라히드로퓨란의 혼합용매가 좋으며, 0 내지 150℃의 온도에서 반응을 수행할 수 있으나, 통상 용매의 환류온도에서 반응이 이루어지며, 반응시간은 1 내지 48시간, 바람직하게는 15 내지 30시간이 적당하다.
또한, 일반식(II)의 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 환원반응에 이용되는 알칼리금속하이드로설파이드로는 소디움하이드로설파이드 또는 포타슘하이드로설파이드가 특히 바람직하게 사용되며, 반응용매는 반응에 영향을 주지 않는 어떤 용매도 사용가능하나, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜류가 바람직하고 반응은 통상 용매 환류온도에서 수행하되 가열환류시 더 이상 기포가 발생되지 않으며 반응을 완료한다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-2-메틸티오 피리미딘 14.1g을 증류수 200ml에 현탁시킨 용액을 100℃로 가열하면서, 아세트산 나트륨 8.2g 및 50%-클로로 아세트알데히드 32%을 가하였다. 반응용액을 30분동안 교반시킨 후 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 물을 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로퓨란 200ml를 가한 후 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액에 메틸요오다이드 20g을 가하고 10시간동안 가열 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 교체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 50ml로 세척하여 건조시킨 후 증류수 100ml에 가해 현탁시켰고, 이 현탁액에 70% 황화수소나트륨 8g을 가한 후 기포가 발생하지 않을 때까지 70 내지 80℃로 가열 교반시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화한 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 표제화합물 5.8g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.83(s, 3H), 7.19(d, 1H), 7.89(d, 1H), 8.03(d, 1H),
8.22(d, 1H)
융점 : 232℃ 이상에서 분해.
[실시예 2]
7-아미노-1-메틸[1, 3]이미다조[1,2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 4.7g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.55(s, 3H), 5.72(s, 1H), 6.73(s, 2H), 7.39(d, 1H),
7.82(d, 1H)
융점 : 241℃ 이상에서 분해.
[실시예 3]
1-메틸-7-메틸아미노[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-6-메틸아미노-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 5.7g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
2.76(d, 3H), 3.60(s, 3H), 5.77(s, 1H), 7.17(q, 1H),
7.38(d, 1H), 7.82(d, 1H)
융점 : 267℃ 이상에서 분해.
[실시예 4]
7-디메틸아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-6-디메틸아미노-2-메틸티오 피리미딘 18.4g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 6.9g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.08(s, 6H), 3.58(s, 3H), 5.97(s, 1H), 7.41(d, 1H),
7.80(d, 1H)
융점 : 257℃ 이상에서 분해.
[실시예 5]
7-모폴린-1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-6-모폴린-2-메틸티오 피리미딘 22.6g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 8.3g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.55~3.71(m, 8H), 3.61(s, 3H), 6.25(s, 1H), 7.45(d, 1H),
7.82(d, 1H)
융점 : 247℃ 이상에서 분해.
[실시예 6]
7-메톡시-1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-6-메톡시-2-메틸티오 피리미딘 17.1g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 4.1g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.59(s, 3H), 4.07(s, 3H), 5.99(s, 1H), 7.41(d, 1H),
7.83(d, 1H)
융점 : 221℃ 이상에서 분해.
[실시예 7]
7,8-디아미노-1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
2-메틸티오-4,5,6-트리아미노 피리미딘 17.1g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 6.9g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.57(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.87(s, 2H), 7.37(d, 1H),
7.81(d, 1H)
융점 : 259℃ 이상에서 분해.
[실시예 8]
7-아미노-1,8-디메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-5-메틸-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 6.3g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.97(s, 3H), 3.63(s, 3H), 6.97(s, 2H), 7.18(d, 1H),
7.40(d, 1H)
융점 : 255℃ 이상에서 분해.
[실시예 9]
2-에틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-2-메틸티오 피리미딘 14.1g을 증류수 200ml에 현탁시킨 용액을 100℃로 가열하면서, 아세트산 나트륨 8.2g 및 50% 클로로 아세트알데히드 32g을 가하였다. 반응용액을 30분동안 교반시킨 후 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 물을 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로퓨란 200ml를 가한 후 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액에 메틸요오다이드 20g을 가하고 10시간동안 가열 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 50ml로 세척하여 건조시킨 후 증류수 100ml에 가해 현탁시켰다. 이 현탁액에 70% 황화수소나트륨 8g을 가한 후 기포가 발생하지 않을 때까지 70 내지 80℃로 가열 교반시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화한 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 표제화합물 6.3g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.27(t, 3H), 4.13(q, 2H), 7.17(d, 1H), 7.87(d, 1H),
8.07(d, 1H), 8.20(d, 1H)
융점 : 239℃ 이상에서 분해.
[실시예 10]
7-아미노-2-에틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 4.8g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.31(t, 3H), 4.20(q, 2H), 5.81(s, 1H), 6.84(s, 2H),
7.37(d, 1H), 7.83(d, 1H)
융점 : 243℃ 이상에서 분해.
[실시예 11]
1-에틸-7-메틸아미노[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4-아미노-6-메틸아미노-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 5.4g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.29(t, 3H), 2.83(d, 3H), 4.13(q, 2H), 5.78(s, 1H),
7.27(q, 1H), 7.31(d, 1H), 7.79(d, 1H)
융점 : 257℃ 이상에서 분해.
[실시예 12]
7,8-디아미노-1-에틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
2-메틸티오-4,5,6-트리아미노 피리미딘 17.1g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 6.7g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.33(t, 3H), 4.21(q, 2H), 4.39(bs, 2H), 6.93(s, 2H),
7.29(d, 1H), 7.71(d, 1H)
융점 : 260℃ 이상에서 분해.
[실시예 13]
7-아미노-1-에틸-8-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-5-메틸-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 6.4g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.31(t, 3H), 1.98(q, 3H), 4.19(q, 2H), 6.83(s, 2H),
7.42(d, 1H), 7.85(d, 1H)
융점 : 257℃ 이상에서 분해.
[실시예 14]
7-아미노-1-히드록시에틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 증류수 200ml에 현탁시킨 용액을 100℃로 가열하면서, 아세트산 나트륨 8.2g 및 50% 클로로 아세트알데히드 32g를 가하였다. 반응용액을 30분동안 교반시킨 후 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 물을 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로퓨란 200ml를 가한 후 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액에 2-요오드에탄올 30g을 가하고 20시간 동안 가열 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 테트라하이드로퓨란 50ml로 세척하여 건조시킨 후 증류수 100ml에 가해 현탁시켰다. 이 현탁액에 70% 황화 수소 나트륨 8g을 가한 후 기포가 발생하지 않을 때까지 70 내지 80℃로 가열 교반시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화한 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 20ml로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 7.6g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.37(m, 2H), 3.92(t, 2H), 4.79(bs, 1H), 5.89(s, 1H),
7.01(s, 2H), 7.39(d, 1H), 7.79(d, 1H)
융점 : 207℃ 이상에서 분해.
[실시예 15]
7-아미노-1-카르복시메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
실시예 14와 동일하게 시행하되 2-요오드 에탄올 대신 메틸브로모 아세테이트 30g을 사용하여 표제화합물 7.2g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
4.87(s, 2H), 5.75(s, 1H), 7.23(s, 2H), 8.21(d, 1H),
8.58(d, 1H)
융점 : 201℃ 이상에서 분해.
[실시예 16]
7-아미노-2카르복시-1-메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 증류수 100ml와 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합액에 현탁시킨 용액을 100℃로 가열하면서, 아세트산 나트륨 8.2g 및 메틸브로모 피루베이트 45g를 가하였다. 반응용액을 1 내지 2시간동안 교반시킨 후 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로퓨란 200ml를 가하여 불용성 물질을 제거한 후 여액에 메틸 요오다이드 30g을 가하고 10시간 동안 가열 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 50ml로 세척하고 건조시킨 증류수 100ml에 현탁시켰다. 이 현탁액에 70% 황화 수소 나트륨 12g을 가한 후 기포가 발생하지 않을 때까지 가열 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화시킨 후 얼음 중탕에서 1시간동안 방치시켜 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척하고 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물 5.7g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.69(s, 3H), 5.72(s, 1H), 7.01(s, 2H), 8.28(s, 1H),
융점 : 197℃ 이상에서 분해.
[실시예 17]
7-아미노-2-카르복시-1,8-디메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-5-메틸-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 16와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 5.5g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.95(s, 3H), 3.57(s, 3H), 5.67(s, 1H), 6.99(s, 2H),
8.11(s, 1H)
융점 : 198℃ 이상에서 분해.
실시예 18 : 7-아미노-2-카르복시 메틸-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 증류수 100ml와 N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합용액에 현탁시킨 용액을 100℃로 가열하면서, 아세트산 나트륨 8.2g 및 메틸 4-브로모아세토아세테이드 40g를 가하였다. 반응용액을 1 내지 2시간동안 교반시킨 후 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로퓨란 200ml를 가하여 불용성 물질을 제거한 후 여액에 메틸 요오다이드 30g을 가하고 10시간 동안 가열 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 50ml로 세척하고 건조시킨 증류수 100ml에 현탁시켰다. 이 현탁액에 70% 황화 수소 나트륨 12g을 가한 후 기포가 발생하지 않을 때까지 가열 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화시킨 후 얼음 중탕에서 1시간동안 방치시켜 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척하고 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물 6.1g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.48(s, 3H), 3.91(s, 2H), 5.75(s, 1H), 6.73(s, 2H),
7.84(s, 1H)
융점 : 203℃ 이상에서 분해.
[실시예 19]
7-아미노-2-카르복시메틸-1,8-디메틸[1, 3]이미다조[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-5-메틸-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 18과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 5.5g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.97(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.95(s, 2H), 6.89(s, 2H),
7.90(s, 1H)
융점 : 205℃ 이상에서 분해.
[실시예 20]
7-아미노-1-메틸[1, 3]이미다졸-4-론[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-2-메틸티오 피리미딘 15.6g을 테트라하이드로퓨란 200ml에 현탁시킨 용액에 메틸 브로모 아세테이트 40g을 가하고 20시간동안 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 아세톤 100ml로 세척하여 건조시킨 고체를 증류수 100ml에 현탁시키고 수산화나트륨 4g을 가해 50℃에서 1시간동안 교반시킨 후 상온에서 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척한 후 건조시켰다. 건조된 고체를 N,N-디메틸포름아미드 100m에 녹인 용액에 메틸요오다이드 l5g를 가해 80℃에서 2시간동안 교반시킨 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사에 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 아세톤 50ml로 세척하고 건조시킨 후 얻어진 고체를 증류수 50ml에 현탁시키고 70% 황화 수소 나트륨 4g을 가하여 기포가 발생하지 않을 때까지 가열 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고 농염산으로 중화시킨 후 생성된 고체를 여과하여 증류수 20ml 및 아세톤 50ml로 세척하고 건조시켜 미백색 고체인 표제 화합물 3.1g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
3.03(s, 3H), 4.47(s, 2H), 5.63(s, 1H), 7.52(bd, 2H)
융점 : 237℃ 이상에서 분해.
[실시예 21]
7-아미노-1,8-디메틸[1, 3]이미다졸-4-톤[1, 2, C]피리미딘-5-티온의 합성
4,6-디아미노-5-메틸-2-메틸티오 피리미딘 17g을 사용하여 실시예 20과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 3.5g을 얻었다.
NMR(δ, DMSO -d6)
1.97(s, 3H), 3.07(s, 3H), 4.41(s, 2H), 7.47(bs, 2H)
융점 : 242℃ 이상에서 분해.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 1,2,7,8-치환[1,3]아미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온 유도체 또는 이의 호변이성질체.
    상기식에서, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 아미노기, 알콕시기 또는 질소원자로 연결된 헤테로시클기이고; R2은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기이며; R3는 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시알킬기이며; R4은 수소, C1-4알킬기, 아미노기, 카르복실기, 카르복시알킬기 또는 히드록시기이며; 단, R1, R2, R3및 R4중 적어도 한가지는 수소가 아니며, R3가 수소가 아닐 때, R1도 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기 또는 모폴린기이고, R2가 수소, 메틸기 또는 아미노기이며, R3가 메틸기, 에틸기, 아미노기 또는 카르복시메틸기이고, R4가 수소, 메틸기, 아미노기 또는 히드록시기인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 7-아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 1-메틸-7-메틸아미노[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-디메틸아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-모폴린-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-메톡시-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7,8-디아미노-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 2-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-2-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 1-에틸-7-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7,8-디아미노-1-에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-1-에틸-8-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-1-히드록시에틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-1-카르복시메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-2-카르복시-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-2-카르복시-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-2-카르복시메틸-1-메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-2-카르복시메틸-1,8-디메틸[1,3]이미다조[1,2-C]피리미딘-5-티온, 7-아미노-1-메틸[1,3]이미다졸-4-론[1,2-C]피리미딘-5-티온 또는 7-아미노-1,8-디메틸[1,3]이미다졸-4-론[1,2-C]피리미딘-5-티온 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물.
KR1019920024735A 1992-12-17 1992-12-17 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물 KR0145283B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019920024735A KR0145283B1 (ko) 1992-12-17 1992-12-17 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019920024735A KR0145283B1 (ko) 1992-12-17 1992-12-17 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940014400A KR940014400A (ko) 1994-07-18
KR0145283B1 true KR0145283B1 (ko) 1998-07-15

Family

ID=19345994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920024735A KR0145283B1 (ko) 1992-12-17 1992-12-17 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR0145283B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR940014400A (ko) 1994-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR800001569B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조법
SU1303029A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
PL126606B1 (en) Method for producing (6r,7r)-7/(z)-2(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido/-3-(1-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylate
DK162647B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner
DE69634581T2 (de) Antibakterielle Cephalosporine
DE3233376A1 (de) Cephalosporinchinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE69026761T2 (de) 3-Substituierte Vinyl-Cephalosporinderivate
US4316024A (en) Dioxo piperazine compounds
AU755284B2 (en) Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil
EP0113568B1 (en) Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation
KR0145283B1 (ko) 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물
AU690482B2 (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
US5247086A (en) Process for the synthesis of 5-[(substituted amino]-8-[phenyl or substituted-phenyl]-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaace-naphthylen-3-ones and intermediates therefor
US5142041A (en) Cephalosporin intermediates
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US5464829A (en) Cephalosporin derivatives
KR0145284B1 (ko) 신규 트리아졸로 피리미딘 티온 화합물
EP0581220A2 (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
US4701556A (en) Substituted cyanamide compounds useful for the manufacture of cephalosporin derivatives
KR0126665B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
SU843752A3 (ru) Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ
JPS5973590A (ja) 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤
KR0126664B1 (ko) 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법
KR970008317B1 (ko) 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법
KR970008318B1 (ko) 신규 1,6-디아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040324

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee