DK162647B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner Download PDFInfo
- Publication number
- DK162647B DK162647B DK214685A DK214685A DK162647B DK 162647 B DK162647 B DK 162647B DK 214685 A DK214685 A DK 214685A DK 214685 A DK214685 A DK 214685A DK 162647 B DK162647 B DK 162647B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- rifamycin
- iodide
- iodine
- mole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 162647 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner med den almene formel I ifølge krav l's indledning.
Nogle af forbindelserne med formlen (I) mere præcist sådanne for-5 bindeiser, hvori Rj og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (Cj,4)-alkyl, eller Rj og R2 sammen med to konsekutive carbonatomer i pyridinkernen danner en benzenring, kendes fra patentlitteraturen, se f.eks. US patentskrift nr. 4341785.
Andre forbindelser med formlen (I), mere præcist sådanne, hvori i 10 det mindste én af Rj, og R2 er halogen, er beskrevet i italiensk patentansøgning nr. 3626 A/82, der nu er offentligt tilgængelig.
I disse to dokumenter beskrives også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I).
I korthed udføres den kendte fremgangsmåde ved at omsætte en molær 15 mængde af et 3-halogen-rifamycin S med formlen
0 CH CH CH
ch3-c- 20 I J I i °^H3 J OH OH ' T"· X - «, JL I > 3 25 Ύ
Til -halogen T * 0 -i
O
30 ch3 hvori halogen fortrinsvis betegner brom eller iod, med fra ca. 2 til ca.
8 molækvival enter af en egnet 2-amino-pyridin med formlen (III) 35 H2N\^N\
1 III
w *, 's
DK 16264 7 B
2 hvori Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen 5 O CH3 CH3 ch3 CH3-C-
OCH I OH OH L V
10 J OH o C H, r i il c° 3
ce3 \=%J
20 hvori Rj og Rg har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse fortrinsvis isoleres og karakteriseres og dernæst behandles med ascor-binsyre til dannelse af slutforbindelserne med formlen (I).
Udbytterne af de nævnte trin beregnet ud fra udgangsforbindelsen (IV) er undertiden ganske gode (varierende fra ca. 45% til ca. 75%), men 25 fremgangsmåden beskrevet i US patentskrift nr. 4341785 hæmmes stærkt af den omstændighed, at udgangsforbindelsen (IV) ikke er kommercielt tilgængelig. Den må fremstilles ud fra rifamycin S ved hjælp af egnede, ofte besværlige halogenringsprocesser, som giver et udbytte på ca. 90-95% rå 3-halogen-rifamycin S og ca. 85% ren 3-halogen-rifamycin S, således 30 at de endelige udbytter ligger mellem ca. 40% og ca. 64%. Af denne grund giver fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), der er beskrevet enten i US patentskrift nr. 4341785 eller i italiensk patentansøgning nr. 3626 A/82, samlede udbytter, der er lavere end de udbytter, der opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og tillader 35 ikke opnåelse af de ønskede forbindelser med formlen (I) med tilfredsstillende udbytte ud fra et industrielt synspunkt.
Fra norsk patentskrift nr. 113.267 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af rifamyciner med de almene formler
DK 162647 B
3 1H^ CH^
OH
5 oh3coon^] æ M oJ,
ΓΗ T 9H ' J
“3° o1 -^Mv^ 1 ( 10 r p ti j
NH
o--ύ >r \ -R^
0¾ O
15 og 20 ch3 ,ch3 OH I, CHo il CH^COO 5h 0CHo ch3°5^^
T i I
r ^ tSi x 30 I J,e °— vs
' ' _.. R
CH^ 0 hvori X betegner NH eller 0, og R sammen med carbonatomerne d og e betegner en eventuelt substitueret phenylen-, naphthyl en-, tetrahydronaph-thylen-, pyridylen- eller pyrimidylen-rest, ved hvilken rifamycin 0 el-' 35
DK 162647 B
4 ler rifamycin S omsættes med en forbindelse med formlen
XH
κϋ2 qe 5 '"c; ; hvori R og X har de ovenfor anførte betydninger, i et polært opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 100°C.
Ligesom de førnævnte fremgangsmåder resulterer denne fremgangsmåde 10 i utilfredsstillende udbytter.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner med den almene formel
« ch ch CH
15 CEL-c- 0
och T I
N\^^sCH3 OH oh I i
2 CH
20 OH OH CO 3
CH 11 i JH
- -
3 L
hvori Rj og Rg uafhængigt af hinanden er hydrogen, (C·^)-alkyl eller 30 halogen, eller R^ og Rg sammen med to konsekutive carbonatomer i py-ridinkernen danner en benzenring, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Inden for opfindelsens rammer betyder udtrykket (C·^)-alkyl lige-kædede eller forgrenede al kyl grupper, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, 35 isopropyl, butyl, sec.-butyl, isobutyl og tert.-butyl.
Forbindelserne med formlen (I) har fremragende antibakterielle egenskaber både in vitro og in vivo. På grund af deres ringe absorption i væv og organer hos dyr, når de administreres ad oral vej, har de vist
DK 162647 B
5 sig at være specielt nyttige til bekæmpelse af mikrobielle infektioner i det gastro-intestinale system.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen repræsenterer en bemærkelsesværdig forbedring i forhold til fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik, 5 idet der dels anvendes rifamycin 0, som er et kommercielt produkt, som udgangsforbindelse, hvilken forbindelse let opnås ved kemisk omdannelse af rifamycin B som beskrevet i fransk patentskrift FM 739 eller direkte opnås ved fermentering af Nocardia stammer (japansk offentliggørelses-skrift nr. 15518/66) eller ved fermentering af Streptomyces stammer 10 (belgisk patentskrift nr. 751182), dels opnås et fordelagtigt udbytte.
Rifamycin 0 omsættes under blide betingelser med en udvalgt 2-ami-nopyridin med formlen (III) i et passende opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem, hvorfra de ønskede slutforbindelser med formel I, hvori Rj og Rg har de ovenfor angivne betydninger, ved hjælp af teknik-15 ker, der er kendt for fagmanden, udvindes i udbytter varierende fra ca.
65% til ca. 90% beregnet ud fra det som udgangsmateriale anvendte rifamycin 0.
Omsætningen mellem forbindelserne med formlerne (II) og (III) forløber derfor i bare ét trin og er belyst ved det efterfølgende reak-20 tionsskema.
SKEMA I
DK 162647 B
6 5 ?H3 f3 f3 CH3COO J.
OCH. Ί OH OH I
x^ch3 S Η2Ν^% II 4-
10 rCH r i° k W
"Ύιίιί E’ 2 O_L__ o 0
15 o I
ch3 chj—^ (ii) 20 ?H3 5H3 fH3 CH3C0°
25 OCH^J^ H °H
j OH OH
w •-Ρλ{7'· tH3 35 R1 35 (i) hvor Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger.
DK 162647 B
7 I praksis omsættes en molær mængde rifamycin 0 med formlen (II) med fra 1 til 9 molækvival enter af en 2-aminopyridin med formlen (III) og fortrinsvis med fra 2 til 6 molækvival enter af nævnte aminopyridin.
Omsætningen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel eller et 5 opløsningsmiddelstystem, der i almindelighed udvælges blandt de almindeligt anvendte inden for rifamycinkemien. F.eks. anvendes med fordel aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, lavere halogenerede car-bonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og analoge, lavere alkanoler såsom f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopro-10 panol eller n-butanol. Lavere al kylestre af lavere alifatiske syrer, glycoler, acetonitril, dioxan og tetrahydrofuran kan også bekvemt anvendes. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i indbyrdes blanding eller også i blanding med vand i forskellige volumetriske forhold. De opløsningsmidler, som har givet de bedste resultater er benzen, 15 toluen, de lavere halogenerede carbonhydrider, de lavere alkanoler alene eller i blanding med vand, acetonitril, glycol, dioxan og tetrahydrofuran.
Omsætningen udføres ved omgivelsestryk og inden for udstrakte temperaturgrænser, f. eks. mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens 20 kogepunkt. Almindeligvis giver et interval mellem stuetemperatur og ca.
60*C absolut tilfredsstillende resultater.
Omsætningen fuldendes inden for et tidsrum, som i det væsentlige afhænger af arten af aminopyridinen med formlen (III) og af de betingelser, hvorunder omsætningen udføres. I almindelighed kræves der fra ca.
25 10 til ca. 100 timer for at opnå slutforbindelserne med formlen (I) i de ønskede udbytter. Det er imidlertid blevet konstateret, at reaktionsforløbet undertiden kan begunstiges, hvis omsætningen udføres i nærværelse af iod eller et egnet iodid sammen med et iodidoxidationsmiddel, hvori iodidet f.eks. kan være iodidet af et alkali- eller jordal kalimetal el-30 ler hydroiodidet af 2-amino-pyridinen med formel (III), og oxidationsmidlet kan været et middel, der under de anvendte reaktionsbetingelser er i stand til at oxidere iodidionen og frigøre iodet i reaktionsmediet.
Iodet eller iodid sammen med iodidoxidationsmidlet kan henholdsvis være til stede i reaktionsmediet i mængder fra 0,1 til 1 molækvivalent iod 35 eller i en mængde, som frigør fra 0,1 til 1 molækvivalent iod for hvert mol udgangsrifamycin 0.
I et sådant tilfælde skal reaktionsopløsningen efterfølgende behandles med et passende reduktionsmiddel, såsom f.eks. ascorbinsyre,
DK 162647 B
8 isoascorbinsyre eller dihydroxyacetone.
De ovenfor beskrevne arbejdsgange udføres uden adskillelse af noget mellemprodukt, således at karakteren af "ettrinsomsætning", der er typisk for fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, bevares.
5 De således opnåede forbindelser med formlen (I) udvindes fra reak tionsmediet ved hjælp af konventionelle teknikker. Således fjernes f.eks. den overskydende uomsatte aminopyridin med formlen (III) fra den organiske fase ved hjælp af en vandig opløsning af en mineralsyre. Derefter adskilles den organiske fase og tørres eventuelt over et egnet 10 middel, som f.eks. natriumsulfat, og slutforbindelsen med formlen (I) opnås ved at afdampe opløsningsmidlet. Alternativt opnås forbindelserne ifølge opfindelsen ved krystallisation fra reaktionsmediet ved en temperatur fra ca. 0eC til ca. 10eC, når der anvendes opløsningsmiddel systemer, der indeholder vand.
15 Om nødvendigt kan forbindelserne med formlen (I) renses ved krystallisation fra passende opløsningsmidler eller opløsningsmiddelsystemer.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
20 IR-spektrene er udført i KBr med et "Perkin-Elmer 281-B"-spektrofo- tometer.
1H-NMR og 13C-NMR -spektrene er udført i deuterochloroform med et "Varian XL 100"-spektrofotometer under anvendelse af tetramethyl-silan som intern standard. UV-spektrene er udført i absolut methanol med 25 et "Perkin-Elmer 552"-spektrofotometer.
Eksempel 1
4-deoxy-4'-methyl-pyri do Γ1',2':1,21 i midazo Γ5,4-clri famyci n SV
7,54 g (0,01 mol) rifamycin 0 og 3,24 g (0,03 mol) 2-amino-4-me-30 thyl-pyridin opløstes i 40 ml methylenchlorid, og den resulterende opløsning holdtes ved stuetemperatur i 48 timer. Efter at reaktionsblandingen var vasket først med 60 ml af en vandig IN opløsning af saltsyre og derefter med vand, og den organiske fase var tørret over natriumsulfat, fjernedes methylenchloridet ved inddampning under vakuum.
35 En remanens opnåedes, som krystalliseredes med ethanol og vand 7:3 (vol/vol). Udbytte: 6,13 g (78 % af det teoretiske). Smp. 200-205eC (de-komp.) 1%
DK 162647 B
9 UV spektrum: λ max(m/i) Ejcm 232 489 260 339 5 292 295 320 216 370 119 450 159 10 IR spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm ): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s), b = bred; s = stærk; w = svag; vw = meget svag.
15 1H-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende 8 (udtrykt som ppm): -0,56 (d,3H); 0,14 (d,3H); 0,74 (d,3H); 0,94 (d,3H); 1,94 (s,3H); 1,98 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,63 (s,3H); 3,00 (s,3H); 3,2-3,9 (m,3H)$ 4,15-5,20 (m,2H); 5,9-6,9 (m,4H); 7,06 (dd,lH); 7,38 (s,IH), 8,39 (s,IH); 8,43 (d,lH); 11,0 (s,IH); 13,12 20 (s,IH) s= singlet; d = dublet; m = multiplet; dd = dobbelt dublet; 13 C-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende 8 (udtrykt som ppm): 6,98; 8,06; 8,21; 10,76; 17,56; 20,43; 25 20,78; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 14210; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84 30 Eksempel 2
4-deoxy-isoquinolinorr,2r:l,21imidazor5,4-clrifamycin SV
Ved i det væsentlige at gå frem som beskrevet i det foregående eksempel, startende med 7,54 g (0,01 mol) rifamycin 0 og 4,32 g (0,03 mol) 1-amino-isoquinolino opnåedes 6,07 g af titel forbi ndel sen (74% af det 35 teoretiske). Snip.: 18Γ-186°0 (dekomp.) 1%
DK 162647 B
10 UV spektrum: λ max (m/z) Ejcm 253 532 288 363 5 300 346 320 290 382 120 430 120 10 IR spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved føl gende frekvenser (i cm"1): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).
b = bred; s = stærk; w = svag; vw = meget svag.
15 H-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende S (udtrykt som ppm): -0,65 (d,3H); 0,04 (d,3H); 0,7 (d,3H); 0,88 (d,3H); 1,55 (s,3H); 1,92 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,27 (s,3H); 2,77 (d,IH); 2,94 (s,3H); 3,00-3,90 (m,4H); 4,78 (d,lH); 4,93 (q,lH); 5,75-20 7,00 (m,4H); 7,34 (d,lH); 7,6-8,0 (m,6H); 16,6 (m,lH); s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet.
Eksempel 3
25 3/-brom-4-deoxy-p.yridori/,2/:l,2]imidazor5,4-clrifamycin SV
Ved i det væsentlige at gå frem som beskrevet i eksempel 1, startende med 15,1 g (0,02 mol) rifamycin 0 og 6,92 g (0,04 mol) 2-amino-5-brom-pyridin, opnåedes 13,6 g (udbytte 80% af det teoretiske).
30 1% UV spektrum: λ max (m/z) Ejcm 225 481 238 502 298 345 35 330 185 378 107 450 133 DK 162647 B π IR spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm’1): 3440 (b), 3220 (w), 2960 (s), 2925 (m), 2870 (m), 1725 (w), 1715 (s), 1655 (s), 1645 (s), 1600 (vs), b * bred; s - stærk; w = svag; vs = meget stærk; m = medium.
5 H-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende S (udtrykt som ppm): -0,56 (d,3H); 0,13 (d,3H); 0,80 (d,3H); 0,85 (d,3H); 1,91 (s,3H); 1,94 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,98 (s,3H); 2,60-3,00 (m,lH); 3,25 (d,lH); 3,56 (s,IH) 3,38-3,80 (m,2H); 10 4,84 (d,lH); 5,00 (q,lH); 6,02 (d,lH); 6,00-7,00 (m,3H); 7,60 (d,lH); 7,87 (q,lH), 8,39 (s,IH); 8,56 (d,lH); 16,80 (s,IH) s= singlet; d = dublet; q = kvartet; m = multiplet; 13 15 C-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende δ (udtrykt som ppm): 7,13; 8,17; 10,86; 17,47; 20,41; 20,73; 21,28; 33,07; 37,12; 38,08; 57,01; 57,01; 72,94; 73,92; 76,80; 77,88; 98,48; 103,82; 105,11; 108,96; 109,28; 112,59; 112,81; 115,57; 116,33; 120,94; 123,38; 125,22; 129,06; 136,03; 136,03; 136,80; 137,46; 141,96; 20 170,92; 171,59; 171,81; 182,62; 187,68.
Eksempel 4
4-deoxy-47-methyl-pyridoTl7,27:l,21imidazor5,4-c1rifamycin SV
En opløsning på 3,47 g (0,0046 mol) rifamycin O, 1,49 g (0,0138 25 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin og 0,28 g (0,0011 mol) iod i 20 ml methy-lenchlorid holdtes ved stuetemperatur i 24 timer. Efter tilsætning af 2 ml af en vandig 20% opløsning af ascorbinsyre og omrøring i 30 minutter, vaskedes reaktionsoblandingen først med 40 ml af en vandig IN opløsning af saltsyre og derefter med vand til neutralitet.
30 Den organiske fase udvandtes, tørredes over natriumsulfat og inddampedes under vakuum til opnåelse af en remanens, der krystalliseredes med ethanol/vand 7/3 (vol/vol). Udbytte 3,15 g (87% af det teoretiske).
Den således opnåede forbindelse har de samme kemisk-fysiske karakteristika som forbindelsen opnået ifølge eksempel 1.
Eksempel 5 4-deoxy-3/-methyl-pyridofT,27:l,21imidazor5,4-clrifamycin SV Forbindelsen fremstilledes ifølge fremgangsmåden beskrevet i 35
DK 162647 B
12 eksempel 2, startende med 15,1 g (0,02 mol) rifamycin 0 og 6,48 g (0,06 mol) 2-amino-5-methyl-pyridin. Udbytte 12,6 g (80% af det teoretiske).
Smp. 193°-198°C (dekomp.) 5 1% UV spektrum: λ max (m/j) Ε1αη 218 493 244 433 258 338 10 274 301 294 315 304 207 360 104 373 123 15 448 166 IR spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm'1): 3340 (b), 3300 (b), 2960 (s), 2925 (s), 2870 (vw), 2850 (s), 1730 (s), 1710 (vw), 1650 (vw), 1640 (s); 1600 (vw); 20 1585 (s), 1565 (w), 1525 (vw), 1505 (s).
b = bred; s = stærk; w = svag; vw = meget svag.
1H-NMR spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved føl-25 gende 8 (udtrykt som ppm): -0,7 (d,3H); 0,05 (d,3H); 0,68 (d,3H); 0,87 (d,3H); 1,73 (s,3H); 1,92 (s,3H); 1,97 (s,3H); 2,23 (s,3H); 2,63 (s,3H); 2,92 (s,3H); 3,25-4,0 (m,5H); 4,6-5,10 (m,2H); 5,9-6,8 (m,4H); 7,13 (q,IH); 7,6 (q,lH); 8,48 (q,lH), 14,14 (s,IH); 16,65 (s,IH); 30 s = singlet; d = dublet; m = multiplet; q = kvartet.
Eksempel 6
4-deoxy-4/-methyl-pyridori',2':1,21imidazor5,4-c1rifamycin SV
3,47 g (0,0046 mol) rifamycin 0, 1,49 g (0,0138 mol) 2-amino-4-me-35 thyl-pyridin og 0,28 g (0,0011 mol) iod opløstes i 15 ml af en 7/3 (vol/vol) blanding af ethanol/vand. Den resulterende opløsning omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur, derefter tilsattes 0,28 g iod, og omrøringen fortsattes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen tilsattes
DK 162647 B
13 0,53 g (0,003 mol) ascorbinsyre og hensattes i 2 dage ved en temperatur på ca. 5*C. Slutproduktet krystalliseredes og vejede efter filtrering og tørring 2,35 g (65% af det teoretiske).
Forbindelsen har de samme kemi sk-fysiske karakteristika som for-5 bindeisen opnået i eksempel 1.
Eksempel 7
4-deoxy-4/methyl-pyridorr,2/:l,21imidazor5,4-clrifamycin SV
200 g (0,265 mol) rifamycin 0 og 65,5 g (0,607 mol) 2-amino-4-me-10 thyl-pyridin opløstes i 1000 ml methylenchlorid og holdtes ved stuetemperatur i 40 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 900 ml af en vandig IN opløsning af saltsyre, og den vaskedes derefter med vand til neutralitet. Vaskevæskerne kastedes bort, det organiske lag tørredes over natriumsulfat, og efter afdampning af opløsningsmidlet under vakuum opnåe-15 des en remanens, der krystalliseredes fra en 7/3 (vol/vol) blanding af ethanol/vand. Udbytte 177 g (85% af det teoretiske). Forbindelsen har de samme kemisk-fysiske karakteristika som forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 8
20 4-deoxy-4'-methyl-pyridorr^':1,21 imidazof5,4-c1rifam,ycin SV
Fremgangsmåden ifølge eksempel 7 gentoges, mens reaktionsopløsningen holdtes ved stuetemperatur i 20 timer og i nærværelse af 11 g (0,043 mol) iod. Efter behandling med 130 ml af en vandig 20% opløsning af as-corbinsyre opnåedes 160,4 (77% af det teoretiske) af titel forbi ndel sen, 25 som var identisk med den i eksempel 1 opnåede.
Eksempel 9
4-deoxy-4/-meth.yl-pyridorr,2/;l,2limidazor5,4-c1rifamycin SV
100 g (0,132 mol) rifamycin 0 og 57,1 g (0,528 mol) 2-amino-4-me-30 thyl-pyridin omrørtes i 400 ml af en 1:1 (vol/vol) blanding af ethanol/-vand ved stuetemperatur i 20 timer. Det opnåede faste stof vaskedes med en 1:1 (vol/vol) blanding af ethanol/vand og tørredes derefter under vakuum, hvorved der opnåedes 86 g rent produkt med samme kemisk-fysiske karakteristika som det i eksempel 1 opnåede, med et udbytte på 82% af 35 det teoretiske.
DK 162647 B
14
Eksempel 10
4-deoxy-4'-methyl-pyri do Γ1/,2':1,21 i midazo Γ5,4-cl ri famyci n SV
Ved at gå frem på i det væsentlige samme måde som i eksempel 9 under anvendelse af en mindre mængde 2-amino-4-methyl-pyridin, dvs. 42,8 g 5 (0,396 mol) opnåedes 83,5 g rent titelprodukt i et udbytte på 79,5% af det teoretiske.
Eksempel 11 4-deoxy-4' -methyl -pyri do Γ Γ, 2': 1,21 imi dazor5,4-cl ri f amyci n SV 10 Ved at anvende det samme mol forhold af rifamycin 0/2-amino-4-me-thyl-pyridin som i eksempel 10 opnåedes under anvendelse af 450 ml af en 10:13 (vol/vol) blanding af ethanol/vand og de samme reaktions-betingelser som i eksempel 9, 9,91 g rent titelprodukt i et udbytte på 86,7% af det teoretiske.
15
Eksempel 12
4-deoxy-4/-methyl-p.yridorr,2/:l,21imidazo[5,4-c]rifamycin SV
6,0 g (0,008 mol) rifamycin 0 og 3,24 g 2-amino-4-methyl-pyridin omrørtes i 12 ml af en 9:1 (vol/vol) opløsning af propylenglycol/ethanol 20 i 18 timer ved stuetemperatur, og den opnåede blanding hensattes i 72 timer. Efter fortynding med 16 ml af en 1:1 blanding af 2N vandig salt-syre/ethanol, filtreredes reaktionsblandingen, det faste stof opsamledes, vaskedes med 1:1 (vol/vol) blanding af ethanol/vand og tørredes til dannelse af 4,2 g rent titel produkt med et udbytte på 67% af det teore-25 tiske.
Eksempel 13
4-deoxy-4/-methyl-pyrido[r, 2':1,21 imidazo[5,4-cl rifamycin SV
10 g (0,013 mol) rifamycin 0 og 4,3 g (0,039 mol) 2-amino-4-methyl-30 pyridin omrørtes i 30 ml af en 3:2 (vol/vol) blanding af isopropanol/-vand i 16 timer ved stuetemperatur. Derefter filtreredes reaktionsblandingen, det faste stof vaskedes med den samme blanding af opløsningsmidler som anvendt under omsætningen og tørredes under vakuum til dannelse af 8,7 g rent titel produkt i et udbytte på 83% af det teoretiske.
Eksempel 14
4-deoxy-4'-methyl-pyri do Γ Γ,27:1,21 i mi dazo Γ5,4-clri f amyci n SV
Ved i det væsentlige at gå frem på samme måde som i eksempel 13 og 35
DK 162647 B
15 ved at anvende tert.-butanol i stedet for isopropanol opnåedes 7,2 g rent titel produkt i et udbytte på 69% af det teoretiske.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner med formlen 5 n ch3 ch3 °®3 OCH. OH ®H L ν'0”3 y 10 sf oh OH CO I I I NH Vin •4-Ck?'· CH3 hvori Rj og Rg er uafhængigt af hinanden er hydrogen, (Cj_^)-alkyl eller halogen, eller Rj og Rg sammen med to konsekutive carbonatomer i pyri-20 dinkernen danner en benzenring, KENDETEGNET ved, at man omsætter et mol-ækvivalent rifamycin 0 med formlen CH3 CH3 ?H3 CH^OO^ OCH. f OH OH IL \VkcH3 il II 25. y s? OH O CO "CH3 I I A HH rø: 30. t I I CH. I
2. Fremgangsmåde som ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der for hvert molækvivalent rifamycin 0 anvendes fra 2 til 6 molækvival enter af 2-aminopyridinen med formlen (III). 10
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at opløsningsmidlet eller opløsningsmiddel systemet udvælges blandt lavere halogenerede carbonhydrider, lavere alkanoler, lavere alkylestre af lavere alifatiske syrer, acetonitril, glycoler, dioxan, tetrahydrofuran alene eller 15. indbyrdes blanding eller i blanding med vand i forskellige volumetri-ske forhold.
3 CH2— med fra 1 til 9 molækvivalenter af en 2-amino-pyridin med formlen %! “ tj R„ 2 hvori Rj og Rg har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af et DK 162647 B opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddelsystem ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, i et tidsrum mellem 10 og 100 timer, eventuelt i nærværelse af iod eller et iodid sammen med et iodidoxidationsmiddel, og udvinder forbindelserne med formel I 5 ved hjælp af kendte teknikker.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at der for hvert molækvivalent rifamycin 0 anvendes fra 0,1 til 1 molækvivalent iod eller 20 den tilsvarende mængde iod dannet ud fra iodid med et iodidoxidationsmiddel . 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT346384 | 1984-05-15 | ||
| IT03463/84A IT1199374B (it) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK214685D0 DK214685D0 (da) | 1985-05-14 |
| DK214685A DK214685A (da) | 1985-11-16 |
| DK162647B true DK162647B (da) | 1991-11-25 |
| DK162647C DK162647C (da) | 1992-04-13 |
Family
ID=11107845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK214685A DK162647C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4557866A (da) |
| EP (1) | EP0161534B1 (da) |
| JP (1) | JPS60252483A (da) |
| AR (1) | AR241913A1 (da) |
| AT (1) | ATE46512T1 (da) |
| AU (1) | AU568934B2 (da) |
| CA (1) | CA1215708A (da) |
| DE (1) | DE3573120D1 (da) |
| DK (1) | DK162647C (da) |
| ES (1) | ES543115A0 (da) |
| FI (1) | FI81101C (da) |
| GR (1) | GR851144B (da) |
| IE (1) | IE58392B1 (da) |
| IT (1) | IT1199374B (da) |
| NO (1) | NO164242C (da) |
| PH (1) | PH22007A (da) |
| PT (1) | PT80446B (da) |
| ZA (1) | ZA852971B (da) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US7078399B2 (en) * | 2001-12-13 | 2006-07-18 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
| US7902206B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
| ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US7923553B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
| US7906542B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
| US20080262024A1 (en) * | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
| US20060210492A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for treatment and prevention of periodontal conditions |
| US8003118B2 (en) * | 2005-03-02 | 2011-08-23 | Kodsi Robert E | Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis |
| US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
| ES2522895T3 (es) * | 2005-03-03 | 2014-11-19 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales |
| ITBO20050123A1 (it) * | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
| EP1996710B1 (en) | 2006-03-09 | 2019-08-14 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Rifaximin anti-rectal dysfunction preparation |
| DK2054066T3 (da) | 2006-08-02 | 2015-06-08 | Salix Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling af stråle-enteritis |
| ITMI20061692A1 (it) | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
| EP2069363B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-03-20 | Cipla Ltd. | Rifaximin in an amorphous form |
| US20080161337A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis |
| US20080159987A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome |
| ITMI20071241A1 (it) * | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
| US7709634B2 (en) | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| US8486956B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| US8067429B2 (en) * | 2008-02-25 | 2011-11-29 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of rifaximin and uses thereof |
| MX2010009197A (es) | 2008-02-26 | 2010-11-22 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Metodos para tratar padecimientos del intestino. |
| US11779571B2 (en) | 2008-02-26 | 2023-10-10 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) |
| PT2294012E (pt) | 2008-05-07 | 2014-10-15 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Administração de um agente de limpeza intestinal e de um antibiótico para o tratamento de doença intestinal |
| CN101585843B (zh) * | 2008-05-21 | 2011-07-06 | 重庆赛诺生物药业股份有限公司 | 一种利福昔明的制备工艺 |
| US20110035232A1 (en) * | 2008-10-02 | 2011-02-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
| CN102245615A (zh) | 2008-10-02 | 2011-11-16 | 萨利克斯药品有限公司 | 治疗肝性脑病的方法 |
| US7928115B2 (en) * | 2008-10-02 | 2011-04-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy |
| JP5756020B2 (ja) | 2008-12-10 | 2015-07-29 | シプラ・リミテッド | リファキシミン複合体 |
| IT1397617B1 (it) * | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
| CN102548408A (zh) | 2009-06-02 | 2012-07-04 | 萨利克斯药品有限公司 | 治疗肝性脑病的方法 |
| NZ598671A (en) | 2009-09-13 | 2014-02-28 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) |
| CN102724960A (zh) | 2009-11-23 | 2012-10-10 | 希普拉有限公司 | 局部泡沫组合物 |
| US8952159B2 (en) | 2009-12-28 | 2015-02-10 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
| CA2789929C (en) | 2010-02-18 | 2019-11-26 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating infection |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| US8883795B2 (en) * | 2010-06-16 | 2014-11-11 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of Rifaximin |
| PL2593463T3 (pl) | 2010-07-12 | 2020-11-02 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulacje ryfaksyminy i ich zastosowania |
| US8759513B2 (en) | 2010-09-13 | 2014-06-24 | Sequent Scientific Limited | Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
| SG192122A1 (en) | 2011-02-11 | 2013-08-30 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
| AU2012251385A1 (en) | 2011-05-02 | 2013-11-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
| WO2012155981A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Friulchem Spa | New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby |
| ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
| AU2012332211B2 (en) | 2011-11-02 | 2016-11-24 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) and infections |
| WO2013185211A1 (en) | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of rifaximin |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| CN105142636A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 意大利阿尔法韦士曼制药公司 | 用于治疗阴道感染的利福昔明 |
| WO2014140995A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
| WO2014167533A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nsaid administration and related compositions, methods and systems. |
| US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
| ITMI20131307A1 (it) | 2013-08-02 | 2015-02-02 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Processo per la preparazione di refaximina k |
| CN103509038B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-01-20 | 浙江思贤制药有限公司 | 一种新晶型利福昔明ζ及其制备方法 |
| EP2927235B1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Euticals S.P.A. | Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations |
| WO2015171493A1 (en) | 2014-05-04 | 2015-11-12 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Ibs microbiota and uses thereof |
| KR102362719B1 (ko) | 2014-05-12 | 2022-02-14 | 알파시그마 에스.피.에이. | 리팍시민의 신규한 용매화 결정 형태, 생산물, 조성물 및 이의 용도 |
| EP2982764A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-10 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Identification of vaginal bacteria |
| US9988398B2 (en) | 2016-06-07 | 2018-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline form of rifaximin and process for its preparation |
| CA3038312A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion forms of rifaximin |
| RU2020102511A (ru) * | 2017-06-26 | 2021-07-27 | Биофер С.П.А. | Соединения пиридо-имидазо рифамицина в качестве антибактериального средства |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1154655B (it) | 1980-05-22 | 1987-01-21 | Alfa Farmaceutici Spa | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
-
1984
- 1984-05-15 IT IT03463/84A patent/IT1199374B/it active
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104790A patent/EP0161534B1/en not_active Expired
- 1985-04-19 DE DE8585104790T patent/DE3573120D1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104790T patent/ATE46512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 ZA ZA852971A patent/ZA852971B/xx unknown
- 1985-04-25 PH PH32186A patent/PH22007A/en unknown
- 1985-04-26 US US06/727,521 patent/US4557866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-29 CA CA000480321A patent/CA1215708A/en not_active Expired
- 1985-05-13 PT PT80446A patent/PT80446B/pt unknown
- 1985-05-13 GR GR851144A patent/GR851144B/el unknown
- 1985-05-14 JP JP60102528A patent/JPS60252483A/ja active Granted
- 1985-05-14 FI FI851907A patent/FI81101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK214685A patent/DK162647C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 IE IE119185A patent/IE58392B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851921A patent/NO164242C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543115A patent/ES543115A0/es active Granted
- 1985-05-15 AU AU42515/85A patent/AU568934B2/en not_active Expired
- 1985-05-15 AR AR85300385A patent/AR241913A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60252483A (ja) | 1985-12-13 |
| ES8603489A1 (es) | 1986-01-01 |
| FI81101B (fi) | 1990-05-31 |
| ES543115A0 (es) | 1986-01-01 |
| EP0161534A3 (en) | 1987-03-04 |
| NO851921L (no) | 1985-11-18 |
| NO164242B (no) | 1990-06-05 |
| CA1215708A (en) | 1986-12-23 |
| JPH0469634B2 (da) | 1992-11-06 |
| FI81101C (fi) | 1990-09-10 |
| IE851191L (en) | 1985-11-15 |
| ZA852971B (en) | 1985-12-24 |
| DE3573120D1 (en) | 1989-10-26 |
| ATE46512T1 (de) | 1989-10-15 |
| DK214685D0 (da) | 1985-05-14 |
| US4557866A (en) | 1985-12-10 |
| EP0161534A2 (en) | 1985-11-21 |
| PT80446B (pt) | 1987-11-11 |
| GR851144B (da) | 1985-11-25 |
| FI851907A0 (fi) | 1985-05-14 |
| AU4251585A (en) | 1985-11-21 |
| AU568934B2 (en) | 1988-01-14 |
| IE58392B1 (en) | 1993-09-08 |
| DK162647C (da) | 1992-04-13 |
| DK214685A (da) | 1985-11-16 |
| IT1199374B (it) | 1988-12-30 |
| PH22007A (en) | 1988-05-02 |
| IT8403463A0 (it) | 1984-05-15 |
| EP0161534B1 (en) | 1989-09-20 |
| PT80446A (en) | 1985-06-01 |
| FI851907L (fi) | 1985-11-16 |
| AR241913A1 (es) | 1993-01-29 |
| NO164242C (no) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162647B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| DE69937077T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate | |
| DK157031B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden | |
| DK160829B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner | |
| KR101127814B1 (ko) | 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법 | |
| EP3464319A2 (en) | Intermediates and processes to prepare anidulafungin | |
| FI83875C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 4-deoxipyrido/1'2':1,2/imidazo/5,4-c/rifamyciner. | |
| KR100342944B1 (ko) | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 | |
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| HU194272B (en) | Process for producing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinosyl-12-0-dezozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo-square bracket opened-11,2,1-square bracket closed-hexadeca-1/2/-en-8-one | |
| EP0644192A1 (en) | A process for making a benzothiadiazole derivative | |
| GB2025395A (en) | Therapeutically active substituted dibenzyl ethers | |
| WO2020105068A1 (en) | Process for the preparation of ecteinascidin derivative and its intermediate | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| KR20140128998A (ko) | 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| US5905154A (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridinedicarboximide compounds | |
| CS205041B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminomethyl/pyridine | |
| EP0812842B1 (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine-dicarboximide compounds | |
| JPH01163175A (ja) | フラン−２−オン誘導体 | |
| KR0126664B1 (ko) | 신규 피리미딘 티온 화합물 및 이의 제조방법 | |
| WO2015177801A1 (en) | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound | |
| GB2116554A (en) | Pyrimidinedicarbamates | |
| US20220371995A1 (en) | Synthesis method for halofuginone and halofuginone intermediates | |
| KR900001079B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |