KR101906177B1 - 리팍시민 복합체 - Google Patents

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다르마라즈 라마찬드라 라오
라젠드라 나라얀라오 칸칸
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Abstract

리팍시민 및 복합화제를 포함하는 복합체로서, 상기 복합화제가 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 사이클로덱스트린인 복합체가 제공된다. 또한, 상기 복합체의 제조방법, 상기 복합체를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 복합체의 치료학적 용도가 제공된다.

Description

리팍시민 복합체{RIFAXIMIN COMPLEXES}
본 발명은 리팍시민의 복합체 및 상기 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
리팍시민은 그람-양성, 그람-음성 및 혐기성 박테리아에 대한 시험관내 활성을 갖는 반-합성 리파마이신계 항균성 양물이다. 리팍시민은 박테리아 리보핵산(RNA) 합성을 저해함으로써 작용한다. 리팍시민은 화학적으로 (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5,6,21,23,25-펜타히드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-[1,11,13]-트리엔이미노)벤조퓨로-[4,5-e]-피리도-[1,2-a]-벤즈이미다졸-1,15-(2H)-디온, 25-아세테이트(I)로서 명명된다.
Figure 112017070011809-pat00001
리팍시민은 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)의 비침입성 종(noninvasive strains)에 의해 발생된 여행자 설사(travelers' diarrhea)의 치료에 사용된다.
WO2009137672는 위장관 세척제를 장 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및 치료학적으로 유효한 양의 항생제를 투여하는 단계를 포함하는, 장 질환(bowel disease, BD)의 치료방법을 개시하고 있다.
리팍시민은 US 4,341,785에 최초로 개시되었으며, US 4,341,785는 또한 그의 제조방법 및 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용한 리팍시민의 결정화 방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 리팍시민의 결정다형체를 언급하고 있지 않다.
US 4,557,866, 및 그의 대응 CA1215976은 리팍시민의 제조방법을 개시하고 있다.
WO2007047253은 히드록시부텐일 사이클로덱스트린과 항진균 아졸 화합물의 약학 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 상기 출원은 상기 복합체의 제조방법 및 장점의 근거를 제공하지 않는다.
WO2008035109는 리팍시민의 무정형 형태를 개시하고 있다.
US 7,045,620은 리팍시민 α, 리팍시민 β 및 리팍시민 γ로 명명되는 리팍시민의 다양한 결정성 결정다형 형태들을 개시하고 있으다. 이들 결정다형 형태들은 X-선 분말 회절을 사용하여 특징분석된다. US 7,045,620에 따르면, 결정화 용매 내부의 물의 존재가 결정 형성에 중요한 역할을 한다. 따라서, 리팍시민 결정다형체들은 수분 함량의 변화에 따라 변화를 겪으며, 수분 함량의 증가 또는 감소에 따라 하나의 형태가 다른 형태로의 상호변환(interconversion)을 겪는다.
US 7,045,620은 또한 2.0% 내지 3.0% 사이의 수분함량을 갖는 리팍시민 α, 5.0% 내지 6.0% 사이의 수분함량을 갖는 리팍시민 β, 거의 결정성이 아닌(poorly crystalline) 1.0% 내지 2.0% 사이의 수분함량을 갖는 리팍시민 γ를 개시하고 있다.
EP1698630은 δ 및 ε으로 명명되는 리팍시민의 추가의 결정다형 형태를 개시하고 있다. 이 형태들의 안정성은 또한 수분 함량에 의존한다.
그러나, 이러한 모든 형태들은 흡습성이며, 하나의 형태에서 다른 형태로 상호변환되는 경향을 갖는다. 따라서, 이들 형태들은 저장뿐만 아니라 취급이 곤란하며, 또한 취급 및 저장 과정에서 조절된 조건, 구체적으로는 조절된 습도 및 온도를 필요로 한다.
따라서, 약물 성분의 결정다형 형태들의 변환은 약학적 필요요건 및 세목(specifications)을 만족시키는데 있어서 어려움을 야기하기 때문에, 약물 성분의 결정다형 형태들의 변환은 큰 단점을 가지고 있다. 이러한 결정다형 변화를 나타내는 생성물의 물리화학적 성질은 결정다형 형태들의 실제 비율에 따라 다양하다. 이는, 상기 결정다형 형태들을 적절한 투여형태로 제제화하는 과정에서 추가의 어려움을 야기한다.
또한, 리팍시민은 물에 거의 녹지 않기 때문에, 제제 화학자는 공지의 결정다형 형태들을 사용하여 균일한 제제를 제조하는 것이 어렵다는 것을 발견한다. 따라서, 제제화에 적합하고 또한 증가된 용해도 및 안정성을 갖는 형태로 리팍시민을 제조할 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 증진된 용해도 및 안정성을 갖는 리팍시민의 형태가 제공된다. 상기 리팍시민의 형태는 리팍시민과 복합화제(complexing agent)를 포함하는 복합체이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 리팍시민 및 복합화제를 포함하는 복합체가 제공된다. 본 명세서 전체에서, 상기 복합체는 "리팍시민 복합체"로 칭해질 수도 있다. 일 구현예에서, 상기 복합체는 리팍시민과 복합화제만을 포함하며, 즉 상기 복합체 중에 다른 성분들은 존재하지 않는다.
유리하게는, 본 발명의 상기 복합체는, 특히 리팍시민과 복합화제의 물리적 혼합물에 비하여, 증진된 용해도 및 안정성을 나타낸다.
본 발명에 사용되는 상기 복합화제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 사이클로덱스트린(CD)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 PVP이다. 선택적인 구현예에서, 상기 복합화제는 CD이다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 히드록시부텐일 사이클로덱스트린 또는 술포닐 히드록시부텐일 사이클로덱스트린이 아니다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 K-15 내지 K-90 범위의 K-값을 갖는 PVP이다. 적합하게는, 상기 복합화제는 PVP K-12, K-15, K-17, K-25, K-30, K-60, K-80, K-90 및 K-120으로 이루어진 군으로부터 선택된 PVP이며, 바람직하게는 K-25, K-30 또는 K-90이다. 전형적으로, 상기 복합화제는 PVP K-30이다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 비변형된 사이클로덱스트린이다. 즉, 상기 CD는, 히드록실 기가 변형되지 않은, 시클릭 글루코오즈 올리고사카라이드이다. 일 구현예에서, 상기 복합화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로덱스트린이며, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린이다.
일 구현예에서, 리팍시민과 복합화제의 중량비는 20:1 w/w 내지 1:20 w/w의 범위이다. "w/w" 이라 함은 중량비를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 유리하게는, 리팍시민과 복합화제의 비는 10:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이다. 전형적으로, 리팍시민과 복합화제의 비는 4:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이다. 상기 비는 1:1 w/w일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 도 1 내지 도 8 중 어느 하나에 나타낸 고유 용출 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하는 리팍시민 복합체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 리파시민과 복합화제를 포함하는 복합체의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 리팍시민을 용매에 용해시키는 단계;
b) 복합화제를 상기 리팍시민의 용액에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻어진 상기 반응 혼합물로부터 복합체를 단리하는 단계.
일 구현예에서, 상기 복합체는 리팍시민과 복합화제만을 포함하며, 즉 상기 복합체 중에 다른 성분들은 존재하지 않는다.
상기 제조방법에 사용되는 복합화제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 사이클로덱스트린(CD)을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 PVP이다. 선택적인 구현예에서, 상기 복합화제는 CD이다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 K-15 내지 K-90 범위의 K-값을 갖는 PVP이다. 적합하게는, 상기 복합화제는 PVP K-12, K-15, K-17, K-25, K-30, K-60, K-80, K-90 및 K-120으로 이루어진 군으로부터 선택된 PVP이며, 바람직하게는 K-25, K-30 또는 K-90이다. 전형적으로, 상기 복합화제는 PVP K-30이다.
일 구현예에서, 상기 복합화제는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로덱스트린이며, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린이다.
일 구현예에서, 리팍시민과 복합화제의 중량비는 20:1 w/w 내지 1:20 w/w의 범위이다. "w/w" 이라 함은 중량비를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 유리하게는, 리팍시민과 복합화제의 비는 10:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이다. 전형적으로, 리팍시민과 복합화제의 비는 4:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이다. 상기 비는 1:1 w/w일 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 태양에 따라, 리팍시민과 복합화제의 중량비가 20:1 w/w 내지 1:20 w/w, 바람직하게는 10:1 w/w 내지 1:2 w/w, 더욱 바람직하게는 4:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위인, 리팍시민과 복합화제를 포함하는 복합체가 제공된다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 리팍시민은 임의의 결정다형 형태이거나 혹은 임의의 결정다형 형태들의 혼합물일 수 있다.
상기 복합화제는 상기 리팍시민 용액에 그대로 혹은 용매와의 용액의 형태로 첨가될 수 있다.
상기 리팍시민에 대한 용매는 에테르, 알코올, 에스테르, 알데히드, 할로겐화 용매, 탄화수소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올이다. 전형적으로, 상기 용매는 에탄올이다.
상기 복합화제는 상기 리팍시민에 용액의 형태로 첨가될 수 있다. 이 경우, 상기 복합화제에 대한 용매는 에테르, 알코올, 에스테르, 알데히드, 할로겐화 용매, 탄화수소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올이다. 전형적으로, 상기 용매는 에탄올이다.
선택적으로, 상기 복합화제는 그대로(즉 용액의 형태가 아닌) 상기 리팍시민 용액에 첨가될 수 있다.
적합하게는, 상기 단리는 단계 b)에서 얻어진 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여 단리된 복합체를 얻는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법에 따라 제조된 복합체가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 다음 중 적어도 하나를 증진시킨, 리팍시민과 복합화제를 포함하는 복합체가 제공된다:-
a) 분해(예를 들어, 가수분해, 산화 등)에 대한 리팍시민의 안정성
b) 수 용해도
c) 용출
d) 유동성 및 비-흡습성
e) 용해도, 수송(delivery) 및/또는 가공성(performance)
f) 안전한 취급(safe handling)
본 발명의 또다른 태양에 따라, 약제에 있어서의 사용을 위한, 상기에서 기술된 리팍시민 복합체가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)의 비침입성 종(noninvasive strains)에 의해 발생된 여행자 설사(travelers' diarrhea)의 치료에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 리팍시민 복합체가 제공된다. 본 발명은 또한 장 질환 치료에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 리팍시민 복합체를 제공한다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 장 질환뿐만 아니라 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)의 비침입성 종에 의해 발생된 여행자 설사의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기에서 기술된 리팍시민 복합체의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 또는 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에서 기술된 리팍시민 복합체의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 또는 양성 전립선 비대증 또는 장 질환의 치료방법이 제공된다.
도 1은 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 PVP의 물리적 혼합물(1:2 w/w 리팍시민:PVP)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 PVP 복합체(1:2 w/w 리팍시민:PVP)의 고유 용출 프로파일이다.
도 2는 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 PVP의 물리적 혼합물(1:1 w/w 리팍시민:PVP)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 PVP 복합체(1:1 w/w 리팍시민:PVP)의 고유 용출 프로파일이다.
도 3은 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 PVP의 물리적 혼합물(4:1 w/w 리팍시민:PVP)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 PVP 복합체(4:1 w/w 리팍시민:PVP)의 고유 용출 프로파일이다.
도 4는 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 PVP의 물리적 혼합물(10:1 w/w 리팍시민:PVP)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 PVP 복합체(10:1 w/w 리팍시민:PVP)의 고유 용출 프로파일이다.
도 5는 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 CD의 물리적 혼합물(1:2 w/w 리팍시민:β-CD)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 β-사이클로덱스트린 복합체(1:2 w/w 리팍시민:β-CD)의 고유 용출 프로파일이다.
도 6은 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 CD의 물리적 혼합물(1:1 w/w 리팍시민:β-CD)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 β-사이클로덱스트린 복합체(1:1 w/w 리팍시민:β-CD)의 고유 용출 프로파일이다.
도 7은 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 CD의 물리적 혼합물(4:1 w/w 리팍시민:β-CD)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 β-사이클로덱스트린 복합체(4:1 w/w 리팍시민:β-CD)의 고유 용출 프로파일이다.
도 8은 HPLC-UV 방법에 의해, β-리팍시민과 CD의 물리적 혼합물(10:1 w/w 리팍시민:β-CD)과 비교한, 본 발명의 리팍시민의 β-사이클로덱스트린 복합체(10:1 w/w 리팍시민:β-CD)의 고유 용출 프로파일이다.
도 9는 1:1 w/w 농도에서 리팍시민의 β-사이클로덱스트린 복합체의 X-선 분말 디프랙토그램(XRD)을 나타낸다.
도 10은 리팍시민의 PVP 복합체(10:1 w/w 리팍시민:PVP)의 X-선 분말 디프랙토그램(XRD)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 다양한 태양이 더욱 완전히 이해되고 인식될 수 있도록, 본 발명은 특정한 바람직하고 선택적인 구현예와 관련지어 상세히 기술될 것이다.
본 발명은 증진된 용해도 및 안정성을 갖는 리팍시민의 형태를 제공한다. 상기 리팍시민의 형태는 리팍시민과 복합화제(complexing agent)의 복합체를 포함한다. 본 발명에 사용되는 상기 복합화제는 특히 폴리비닐피롤리돈 또는 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 리팍시민-복합화제 복합체의 제조방법이 본 발명에 의해 또한 제공되며, 상기 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 리팍시민을 적절한 용매에 용해시키는 단계;
b) 복합화제를 상기 리팍시민 용액에 그대로 혹은 용액의 형태로 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;
c) 상기 복합체를 단리하여, 예를 들어, 단계 b)에서 얻어진 상기 반응 혼합물을 농축하고 건조하여, 상기 복합체를 얻는 단계.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 리팍시민은 선행기술에 개시된 임의의 제조방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제조방법에 사용되는 리팍시민은 결정다형 형태 α, β, γ, δ 또는 ε일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 사용되는 상기 리팍시민은 β-형태이다. β-형태의 리팍시민은 리팍시민의 가장 덜 용해되는 공지의 형태이다.
사용되는 용매는 에테르, 알코올, 에스테르, 알데히드, 할로겐화 용매, 탄화수소 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 사용되는 복합화제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 사이클로덱스트린(CD)으로부터 선택될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈(PVP, 또한 "포비돈"으로 알려져 있다)은 소정의 분자량을 갖는 백색 분말로서 상업적으로 구입가능하다. 일반적으로 PVP 중합체의 분자량은 이들의 K-값, 예를 들어 K-15 내지 K-90에 의해 주어진다. 상기 K-값은 20,000 내지 1,000,000 범위의 평균 분자량을 나타낸다. 바람직한 PVP는 K-30이며, 전형적으로 약 40,000의 분자량을 갖는다. PVP의 특이한 성질은 다양한 유기용매뿐만 아니라 물에서의 용해도이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 PVP는 PVP K-12, K-15, K-17, K-25, K-30, K-60, K-80, K-90 및 K-120으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 K-25, K-30, K-90이며, 가장 바람직하게는 K-30이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 복합체를 형성하기 위하여 사용되는 사이클로덱스트린은 임의의 형태의 사이클로덱스트린일 수 있으며, 6개의 글루코오즈 단위를 갖는 α-사이클로덱스트린, 7개의 글루코오즈 단위를 갖는 β-사이클로덱스트린, 8개의 글루코오즈 단위를 갖는 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. 상기 사이클로덱스트린은 무수물 혹은 수화물 형태일 수 있다. 바람직한 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다.
상기 복합화제는 그대로 혹은 적절한 용매 중의 용액으로서 첨가될 수 있다. 캡슐화될(encapsulated) 수 있는 리팍시민의 양은 리팍시민의 분자량에 직접 관련된다.
몇몇 구현예에서, 1몰의 복합화제는 1몰의 리팍시민을 캡슐화한다. 바람직하게는 상기 제제에 사용되는 리팍시민 및 복합화제의 양은 전형적으로 원하는 치료학적 효과를 제공하기에 충분하다. 중량을 기초로, 주어진 조성물 중의 리팍시민 및 복합화제의 비율("w/w"로) 20:1 내지 1:20, 바람직하게는 10:1 내지 1:2의 범위이다. 전형적으로 리팍시민과 복합화제의 비율은 4:1 내지 1:2이다. 상기 비율은 1:1일 수 있다.
상기 용매는 진공 건조 혹은 진공 증발에 의해 신속하고 완전히 제거될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 분무 건조에 의해 제거되어 리팍시민 복합체를 생성할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 리팍시민 복합체는 동결 건조에 의해 얻어질 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 리팍시민 복합체는 극초단파(microwave) 처리 기술에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 세번째 태양에 따라, 다음 중 적어도 하나를 증진시킨, 리팍시민 복합체가 제공된다:-
a) 분해(예를 들어, 가수분해, 산화 등)에 대한 리팍시민의 안정화
b) 리팍시민의 수 용해도의 증진
c) 더욱 우수한 용출
d) 유동성 및 비-흡습성의 리팍시민
e) 변형된 용해도, 수송(delivery) 또는 가공성(performance)
f) 리팍시민의 안전한 취급(safe handling)
본 발명의 리팍시민 복합체는 상기 성분들의 단순한 물리적 혼합물이 아니다. 상기 리팍시민 복합체는 통상의 리팍시민 자유염기에 비하여, 예를 들어 저장 안정성에 있어서 더욱 우수하다.
또한, 제제화에 있어서 첨가제로서 상기 복합화제의 사용은 어느 정도 용해도를 증진시킬 있으나, 리팍시민과의 복합체의 형성은 첨가제로서 이를 물리적으로 혼합한 것보다 훨씬 더 용해도를 증진시킨다는 것이 관찰되었다. 또한, 사이클로덱스트린 또는 PVP와의 리팍시민 복합체의 수성 용해도(aqueous solubility)는 리팍시민의 수성 용해도에 비하여 훨씬 우수하다는 것이 발견되었다. 상기 복합체의 증진된 용해도는 또한 도 1 내지 8에 나타낸 바와 같이 용출율을 증가시킬 수 있으며, 따라서 이들 복합체를 체내에서 더욱 생체이용성이게 한다. 복합체의 생체이용율 및 안정성의 증가는 또한, 더 많은 투여량의 리판시민 단독에 비하여, 더욱 소량의 투여량으로 원하는 치료학적 효과를 달성하도록 한다. 또한, 이들 복합체는 리팍시민의 결정형 형태들의 상호변환(interconversion)을 회피한다. 추가적으로, 이들 복합체는, 약물-약물 혹은 약물-첨가제 상호작용을 방지할 뿐만 아니라, 위장관 자극 및 안(ocular) 자극을 줄이거나 방지하는데 사용될 수 있거나 혹은 불쾌한 냄새 혹은 맛을 줄기거나 경감시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 도 1 내지 8 중 어느 하나에 나타낸 고유 용출 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하는 리팍시민 복합체가 제공된다.
리팍시민 복합체, 예를 들어 리팍시민-PVP 복합체 또는 리팍시민-CD 복합체의 고유 용출을 측정하기 위하여, 리팍시민 샘플을 측정하여 상이한 파라미터 세팅의 영향을 비교하였다. 적절한 시간 간격으로, 자동화된 샘플 채취기로 용출매로부터 시료(aliquot)를 채취하여 분석한다. 샘플링 시간 간격은 예를 들어 2 내지 30 분으로 다양할 수 있으며, 약물 및 사용된 용출매의 성질에 의존한다. 이러한 조작을 위한 적절한 용출 장비는 LAB INDIA DISSO 2000을 포함한다.
상기 복합체는 다양한 적용예(applications)로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 경구용 액제의 형태이다. 상기 조성물은 리팍시민의 원하는 치료학적 효과를 증진시키거나 달성하기 위한 추가의 성분을 선택적으로 더 함유할 수 있다. 상기 성분의 예는 계면활성제, 첨가제(excipients), 붕해제, 결합제, 활택제, 분산제, 점증제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것이 아니다.
실시예 1 - 리팍시민-PVP 복합체(1:2 w/w 비율)의 제조
제조예 1
2 g의 리팍시민을 30 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 4 g의 PVP K-30을 에탄올 40 ml에 용해시켰다. 상기 PVP K-30의 용액을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 5.4 g을 얻었다.
제조예 2
5 g의 리팍시민을 75 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 10 g의 PVP K-30을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 13 g을 얻었다.
실시예 2 - 리팍시민-PVP 복합체(1:1 w/w 비율)의 제조
제조예 1
2 g의 리팍시민을 30 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 2 g의 PVP K-30을 에탄올 20 ml에 용해시켰다. 상기 PVP K-30의 용액을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 3.1 g을 얻었다.
제조예 2
5 g의 리팍시민을 75 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 5 g의 PVP K-30을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 8.8 g을 얻었다.
실시예 3 - 리팍시민-PVP 복합체(4:1 w/w 비율)의 제조
제조예 1
10 g의 리팍시민을 150 ml의 에탄올에 30-35℃에서 용해시켰다. 2.5 g의 PVP K-30을 에탄올 25 ml에 용해시켜 PVP K-30의 용액을 제조하였다. 이 용액을 상기 리팍시민 용액에 30-35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 30-35℃에서 건조될 때까지 진공하에서 농축한 다음, 70℃에서 24-30 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 12.5 g을 얻었다.
제조예 2
5 g의 리팍시민을 75 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 1.25 g의 PVP K-30을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 5.5 g을 얻었다.
실시예 4 - 리팍시민-PVP 복합체(10:1 w/w 비율)의 제조
제조예 1
10 g의 리팍시민을 150 ml의 에탄올에 30-35℃에서 용해시켰다. 1 g의 PVP K-30을 에탄올 15 ml에 용해시켜 PVP K-30의 용액을 제조하였다. 이 용액을 상기 리팍시민 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30-35℃에서 교반하고, 30-35℃에서 건조될 때까지 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24-30 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 10.3 g을 얻었다.
제조예 2
5 g의 리팍시민을 75 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 0.5 g의 PVP K-30을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-PVP 복합체 5.0 g을 얻었다.
실시예 5 - 리팍시민-β-사이클로덱스트린 복합체(1:2 w/w 비율)의 제조
제조예 1
2 g의 리팍시민을 30 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 여기에 4 g의 β-사이클로덱스트린을 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 20 ml의 에탄올로 스트리핑(stripping)하였다. 상기 잔사를 건조될 때까지 농축하고, 30-35℃에서 20-24 시간 동안 진공하에서 건조시켜 리팍시민-β 사이클로덱스트린 복합체 5.1 g을 얻었다.
제조예 2
4 g의 리팍시민을 60 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, 8 g의 β-사이클로덱스트린을 상기 리팍시민 용액에 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-β 사이클로덱스트린 복합체 10.7 g을 얻었다.
실시예 6 - 리팍시민 β-사이클로덱스트린 복합체(1:1 w/w 비율)의 제조
2 g의 리팍시민을 30 ml의 에탄올에 25-30℃에서 용해시켰다. 여기에 2 g의 β-사이클로덱스트린을 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 20-24 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-β 사이클로덱스트린 복합체 2.8 g을 얻었다.
실시예 7 - 리팍시민-β-사이클로덱스트린 복합체(4:1 w/w 비율)의 제조
7 g의 리팍시민을 100 ml의 에탄올에 30-35℃에서 용해시켰다. 여기에 1.75 g의 β-사이클로덱스트린을 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 30-35℃에서 건조될 때까지 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24-30 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-β 사이클로덱스트린 복합체 8.1 g을 얻었다.
실시예 8 - 리팍시민-β-사이클로덱스트린 복합체(10:1 w/w 비율)의 제조
7 g의 리팍시민을 100 ml의 에탄올에 30-35℃에서 용해시켰다. 여기에 0.7 g의 β-사이클로덱스트린을 첨가하고, 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 30-35℃에서 건조될 때까지 진공하에서 농축한 다음, 30-35℃에서 24-30 시간 동안 완전히 건조시켜 리팍시민-β 사이클로덱스트린 복합체 6.75 g을 얻었다.
비교 고유 용출 시험
실시예 9 - 정제의 제조:-
리팍시민 복합체를 포함하는 정제용 혼합물( tableting mixture)의 일반적 제조방법:-
실시예 1 내지 8 중 어느 하나에 따라 제조된 리팍시민 복합체만을 포함하는(즉, 첨가제가 없는) 정제용 혼합물(100 mg)을 조제하고, 수동 프레스 조작(manual hand press operating)을 사용하여 2.5 톤의 타정압(compression pressure)으로 5분 동안 펠렛으로 압축하였다.
리팍시민과 복합화제의 물리적 혼합물을 포함하는 정제용 혼합물의 일반적 제조방법:-
유사하게, 리팍시민 및 복합화제를 원하는 비율로 모르타르(mortar) 및 막자(pestle) 중에서 5 분 동안 혼합하고, 수동 프레스 조작을 사용하여 2.5 톤의 타정압으로 5분 동안 펠렛으로 압축하여, 적절한 비율로 리팍시민과 복합화제의 물리적 혼합물만을 포함하는(즉, 첨가제가 없는) 정제용 혼합물(100 mg)을 제조하였다.
실시예 10 - 리팍시민 및 PVPK(여기서 PVPK는 PVP K-30이다)를 포함하는 1:2 물리적 혼합물의 제조
100 mg의 리팍시민 원료(input API) 및 200 mg의 PVPK를 균일하게 혼합하고, 펠렛 제조에 사용하였다. (주입 용적(Inj volume): 30 ㎕)
시험관내 용출시험을 LAB INDIA DISSO 2000 에서 100 mg 펠렛에 대하여 수행하였다.
상기 펠렛을, 펠렛 표면만이 용출매와 접촉하도록, PFTE 홀더에 고정하였다. 상기 PFTE가 장착된 홀더를 pH 7.4를 갖는 0.1M 인산이수소나트륨 900 ml를 함유하는 용출용기 중에 37±0.5℃에서 담갔다. 각각의 시험 디자인을 위하여 두개의 펠렛을 측정하였다. 교반은 100 rpm으로 패들을 회전시키면서 수행하였다. 용출은 1440 분까지 수행하였으며, 소정의 시간에 샘플 10 ml을 취하여 시험 매질 중에 용출된 활성성분인 리팍시민의 농도를 측정하였다.
리팍시민 복합체의 농도는 아래에 명시한 조건하에서 300 nm의 최대 파장에서 HPLC UV 방법으로 정량하였다:
이동상 완충액:아세토니트릴: 45:55
완충액 0.025M 인산이수소나트륨. 오르토인산(orthophosphoric acid)을
사용하여 pH를 3.0으로 조절
컬럼 조르박스 SB-페닐(Zorbax SB-phenyl), 4.6 mm, 5 ㎛
컬럼온도 25℃
유속 1.0 ml/min
주입용적 30 μL
희석액(Diluent) 완충액:아세토니트릴: 1:1
표준품 조제 25 mg의 표준품을 희석액으로 25 ml로 용해. 이 용액
5 ml를 용출매로 50 ml까지 희석
PVPK 복합체(1:2 w/w) 및 물리적 혼합물(1:2 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 1에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 1은 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (1:2) PVP 복합체 (1:2) PVPK 물리적 혼합물
15 0.65 0.12
30 0.97 0.11
45 1.92 0.14
60 2.62 0.19
120 6.42 0.42
180 9.78 1.34
240 11.51 3.10
360 15.98 10.09
480 20.08 15.48
600 26.79 18.02
720 30.40 21.20
840 31.25 21.10
960 32.40 22.78
1080 31.40 23.65
1200 30.86 22.66
실시예 11 - 리팍시민 및 PVPK를 포함하는 1:1 물리적 혼합물의 제조
100 mg의 리팍시민 원료 및 100 mg의 PVPK를 각각 균일하게 혼합하고, 펠렛 제조에 사용하였다. (주입 용적: 20 ㎕)
PVP 복합체(1:1 w/w) 및 물리적 혼합물(1:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 2에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 2는 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (1:1) PVP 복합체 (1:1) PVP 물리적 혼합물
15 0.86 0.19
30 1.71 0.16
45 2.54 0.19
60 3.39 0.20
120 7.15 0.37
180 10.39 0.94
240 13.21 2.22
360 18.45 5.69
480 23.42 8.33
600 28.48 10.72
720 33.64 12.67
840 38.94 14.23
960 42.13 15.28
1080 42.46 16.17
1200 42.26 16.99
실시예 12 - 리팍시민 및 PVPK를 포함하는 4:1 물리적 혼합물의 제조
100 mg의 리팍시민 원료 및 25 mg의 PVPK를 균일하게 혼합하고, 펠렛 제조에 사용하였다. (주입 용적(: 15 ㎕)
PVP 복합체(4:1 w/w) 및 물리적 혼합물(4:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 3에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 3은 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (4:1) PVPK 복합체 (4:1) PVPK 물리적 혼합물
15 1.37 0.17
30 2.68 0.27
45 5.65 0.48
60 7.09 0.77
120 13.22 1.29
180 18.01 2.06
240 20.34 3.09
360 29.76 7.99
480 37.20 15.86
600 41.53 22.53
720 49.81 27.01
840 54.99 29.87
960 60.41 32.22
1080 66.82 35.53
1200 71.08 33.83
실시예 13 - 리팍시민 및 PVPK를 포함하는 10:1 물리적 혼합물의 제조
100 mg의 리팍시민 원료 및 10 mg의 PVPK를 균일하게 혼합하고, 펠렛 제조에 사용하였다. (주입 용적: 10 ㎕)
PVP 복합체(10:1 w/w) 및 물리적 혼합물(10:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 4에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 4는 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (10:1) PVPK 복합체 (10:1) PVPK 물리적 혼합물
15 1.01 0.41
30 1.81 0.38
45 2.63 0.44
60 3.41 0.54
120 6.50 0.94
180 9.65 1.34
240 12.76 1.83
360 18.78 3.86
480 24.96 7.32
600 30.90 10.83
720 36.68 13.82
840 42.74 16.43
960 48.70 18.73
1080 53.95 21.13
1200 59.02 23.50
1320 63.10 25.54
1440 65.72 27.08
실시예 14
PVPK 대신 베타 사이클로덱스트린을 사용하여 실시예 10을 반복하고, CD 복합체(1:2 w/w) 및 물리적 혼합물(1:2 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 5에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 5는 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (1:2) 베타 사이클로덱스트린 복합체 (1:2) BETA 사이클로덱스트린 물리적 혼합물
15 0.48 0.17
30 0.82 0.25
45 1.35 0.35
60 2.05 0.48
120 4.83 0.80
180 7.67 1.33
240 9.87 1.81
360 15.23 2.82
480 20.21 4.14
600 23.58 4.84
720 25.33 6.43
840 24.97 6.97
960 25.67 7.19
1080 26.37 8.80
1200 26.37 8.50
실시예 15
PVPK 대신 베타 사이클로덱스트린을 사용하여 실시예 11을 반복하고, CD 복합체(1:1 w/w) 및 물리적 혼합물(1:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 6에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 6은 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (1:1) 베타 사이클로덱스트린 복합체 (1:1) 베타 사이클로덱스트린 물리적 혼합물
15 0.85 0.17
30 1.46 0.29
45 2.29 0.40
60 3.04 0.53
120 6.02 0.95
180 9.07 1.39
240 12.08 1.89
360 17.88 2.86
480 23.66 4.97
600 29.22 4.93
720 34.43 5.88
840 37.54 6.69
960 38.32 7.27
1080 38.49 7.82
1200 38.66 8.32
실시예 16
PVPK 대신 베타 사이클로덱스트린을 사용하여 실시예 12를 반복하고, CD 복합체(4:1 w/w) 및 물리적 혼합물(4:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 7에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 7은 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (4:1) 베타 사이클로덱스트린 (4:1) 베타 사이클로덱스트린 물리적 혼합물
15 1.09 0.52
30 2.85 0.64
45 3.54 0.81
60 6.29 1.01
120 10.61 1.91
180 15.88 2.33
240 18.66 3.09
360 26.97 3.64
480 34.74 4.28
600 42.07 4.36
720 47.29 8.14
840 54.05 8.92
960 60.82 11.09
1080 66.13 10.90
1200 68.04 11.39
실시예 17
VPK 대신 베타 사이클로덱스트린을 사용하여 실시예 13을 반복하고, CD 복합체(10:1 w/w) 및 물리적 혼합물(10:1 w/w)로부터 방출되는 리팍시민의 퍼센트를 도 8에 나타낸 바와 같이 시간에 대하여 도시하였다. 고유 용출율은 이 곡선의 기울기로부터 구하였다. 표 8은 상기 결과를 표 형태로 나타낸다.
시간(분) (10:1) 베타 사이클로덱스트린 (10:1) 베타 사이클로덱스트린 물리적 혼합물
15 0.96 0.28
30 1.78 0.38
45 2.58 0.49
60 3.36 0.56
120 6.65 1.00
180 9.84 1.37
240 12.87 1.78
360 19.00 2.58
480 25.52 3.41
600 31.48 4.22
720 37.35 4.92
840 43.19 5.65
960 46.88 6.34
1080 48.74 7.01
1200 49.97 7.67
1320 49.81 8.28
1440 50.01 8.86
상기 결과들은 각각 2개의 결과의 평균으로 보고된 것이다.
리팍시민과 복합화제와의 물리적 혼합물에 비하여, 상기 리팍시민 복합체는 하기 표 9 및 10에 나타낸 바와 같이 더욱 우수한 용출율을 나타내었다.
리팍시민의 실제 방출 퍼센트는 도 1 내지 8에서 얻어진 특징 데이터로부터 계산된다. 복합체로부터 리팍시민의 실제 방출 퍼센트를 계산하기 위한 식은 아래와 같다:
Figure 112017070011809-pat00002
물리적 혼합물과 비교한, 리팍시민-PVP 복합체로부터 리팍시민의 실제 방출
복합화제의 함량 (w/w) PVP 복합체로부터 방출된 리팍시민 % 물리적 혼합물로부터 방출된 리팍시민 %
1:2 92.67 68.05
1:1 84.52 33.98
4:1 88.85 42.29
10:1 73.00 30.09
상기 데이터는 PVP 복합체가 물리적 혼합물에 비하여 더욱 많은 장점을 가짐을 나타낸다. 이러한 장점은 PVP의 더욱 낮은 농도, 즉 비율이 10:1일 때 최대였으며(73:30), 높은 농도, 즉 비율이 1:2 혹은 33.3% 일 때 장점은 약 1.36배이다(92.67:68.05).
물리적 혼합물과 비교한, 리팍시민-CD 복합체로부터 리팍시민의 실제 방출
복합화제의 함량 (w/w) CD 복합체로부터 방출된 리팍시민 % 물리적 혼합물로부터 방출된 리팍시민 %
1:2 79.18 25.52
1:1 77.32 16.64
4:1 85.00 14.23
10:1 55.55 9.84
상기 데이터는 CD 복합체가 물리적 혼합물에 비하여 더욱 많은 장점을 가짐을 나타낸다. 이러한 장점은 CD의 더욱 낮은 농도, 즉 비율이 10:1일 때 최대였으며(55.55:9.84), 높은 농도, 즉 비율이 1:2 혹은 33.3% 일 때 장점은 약 3.1배이다(79.18: 25.52).
이들 결과들은 본 기술에 의해 리팍시민 복합체가 형성되었음을 추가로 입증해 준다.
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (6)

  1. 리팍시민 및 복합화제를 포함하는 복합체로서, 상기 복합화제가 폴리비닐피롤리돈(PVP) K-30 또는 β-사이클로덱스트린이고, 리팍시민과 복합화제의 비가 10:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이고, 상기 복합체가 무정형 형태이고, 리팍시민과 상기 복합화제의 물리적 혼합물에 비하여 증진된 용해도를 나타내는 복합체.
  2. a) 리팍시민을 에탄올에 용해시키는 단계; b) 복합화제로서 PVP K-30 또는 β-사이클로덱스트린을 상기 리팍시민의 용액에 첨가하는 단계; 및 c) 상기 용액으로부터 복합체를 단리하는 단계를 포함하고, 리팍시민과 복합화제의 비가 10:1 w/w 내지 1:2 w/w의 범위이고, 상기 복합화제가 상기 리팍시민 용액에 그대로 혹은 에탄올과의 용액의 형태로 첨가되고, 상기 복합체가 무정형 형태이고, 리팍시민과 상기 복합화제의 물리적 혼합물에 비하여 증진된 용해도를 나타내는, 제1항에 따른 리팍시민과 복합화제의 복합체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서, 상기 복합화제가 상기 리팍시민 용액에 에탄올과의 용액의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 단리가 단계 b)에서 얻어진 반응 혼합물을 농축하고, 건조하여 단리된 복합체를 얻는 것을 포함하는 제조방법.
  6. 제1항에 따른 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는, 과민성 장 증후군, 설사, 여행자 설사, 미생물-연관 설사, 크론병(Crohn's disease), 만성 췌장염, 췌장기능 부전(pancreatic insufficiency) 및 대장염(colitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 장 관련 질환 치료용 약학 조성물.
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