JP2012511559A - リファキシミン複合体 - Google Patents

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Abstract

リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体であって、該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリンである、前記複合体が提供される。該複合体の製造方法、該複合体を含む医薬組成物、及び該複合体の治療的使用も提供される。
【選択図】 図１

Description

(発明の技術分野)
本発明は、リファキシミンの複合体、及びこうした複合体の製造方法に関する。
(背景)
リファキシミンは、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及び嫌気性細菌に対するインビトロ活性を有する半合成リファマイシン系抗菌薬である。リファキシミンは、細菌のリボ核酸(RNA)合成を阻害することによって作用する。リファキシミンは、(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-[1,11,13]-トリエンイミノ)ベンゾフロ-[4,5-e]-ピリド-[1,2-a]-ベンゾイミダゾール-1,15-(2H)-ジオン,25-アセタート(I)という化学名である。
Figure 2012511559
リファキシミンは、大腸菌(Escherichia coli)の非侵襲性株によって引き起こされる旅行者下痢症の治療のために使用される。
WO2009137672は、腸疾患(BD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に胃腸洗浄剤を投与すること;及び治療有効量の抗生物質を投与することとを含む前記方法を開示している。
リファキシミンは、US4,341,785において最初に開示された。この特許は、リファキシミンの製造方法、及び、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用することによるリファキシミンの結晶化方法も開示している。この特許は、リファキシミンの多形には言及していない。
US4,557,866及びこれと等しいCA1215976は、リファキシミンの製造方法を開示している。
WO2007047253は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと抗真菌性アゾール化合物との医薬組成物を開示している。しかし、この出願は、いかなる有効な方法もこうした複合体の利点の証明も提供していない。
WO2008035109は、リファキシミンの非結晶形を開示している。
US7,045,620は、リファキシミンα、リファキシミンβ、及びリファキシミンγと称される、様々な結晶多形形態のリファキシミンを開示している。これらの多形形態は、粉末Ｘ線回折を使用して特徴付けられる。US7,045,620によれば、結晶化溶媒中の水の存在は、結晶形成において重要な役割を果たす。したがって、リファキシミン多形体は、含水量の変化と共に変化を受け、水分の増加又は減少に伴って、ある形の別の形への相互転換が起こる。
US7,045,620は、含水量が2.0%と3.0%の間であるリファキシミンα、含水量が5.0%と6.0%の間であるリファキシミンβ、及び結晶性が低く含水量が1.0%と2.0%の間であるリファキシミンγをさらに開示している。
EP1698630は、δ及びεと称される、リファキシミンのさらなる多形形態を開示している。これらの形態の安定性も、水分に依存する。
しかし、これらの形態はすべて吸湿性であり、ある形から別の形に相互転換する傾向がある。したがって、これらの形態は、取り扱い及び保管が困難であり、取り扱い及び保管中に、条件の制御、特に湿度及び温度の制御が必要となる。
したがって、多形形態の薬剤物質の転換は、転換によって、医薬的要件及び規格を満たすのに困難が生じるので、非常に不都合である。こうした多形的変化を示す生成物の物理化学的特性は、多形形態の実質的比率によって変わる。これにより、多形形態を適切な剤形に製剤化する際に、さらなる困難が生じる。
また、リファキシミンは、水に溶けにくいので、製剤化学者には、公知の多形形態を使用して一定の製剤を調製することが困難であることがわかっている。したがって、製剤に適し、かつ溶解性及び安定性が増大した形態のリファキシミンを製造する必要性が存在する。
本発明の第1の態様によれば、溶解性及び安定性が向上したリファキシミンの一形態が提供される。リファキシミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体である。
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体が提供される。本明細書全体を通して、この複合体を「リファキシミン複合体」ということができる。一実施態様では、該複合体は、リファキシミンと複合体形成剤のみを含む、すなわち複合体中には他の構成成分が存在しない。
好都合なことに、本発明の複合体は、特にリファキシミンと複合体形成剤との物理的混合物と比較して、向上した溶解性及び安定性を示す。
本発明で使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)を含む。
一実施態様では、複合体形成剤はPVPである。代替実施態様では、複合体形成剤はCDである。
一実施態様では、複合体形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンでもスルホニルヒドロキシブテニルシクロデキストリンでもない。
一実施態様では、複合体形成剤は、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである。適切には、複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120からなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的には、複合体形成剤は、PVP K-30である。
一実施態様では、複合体形成剤は、非修飾型シクロデキストリンである。言い換えれば、該CDは、ヒドロキシル基のいずれも修飾されていない環状グルコースオリゴ糖である。一実施態様では、複合体形成剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好ましくはβ-シクロデキストリンである。
一実施態様では、リファキシミンと複合体形成剤の重量比は、20:1w/wから1:20w/wの範囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/wであってもよい。
本発明の別の態様によれば、図1から8のいずれか1つに示される通りの固有溶解プロフィールを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体の製造方法であって:
a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に複合体形成剤を加えて混合物を形成すること;
c)工程b)で得られた反応塊から複合体を単離すること;
を含む前記方法が提供される。
一実施態様では、該複合体は、リファキシミンと複合体形成剤のみを含む、すなわち複合体中には他の構成成分が存在しない。
該方法で使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)を含む。
一実施態様では、複合体形成剤はPVPである。代替実施態様では、複合体形成剤はCDである。
一実施態様では、複合体形成剤は、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである。適切には、複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120からなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的には、複合体形成剤は、PVP K-30である。
一実施態様では、複合体形成剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好ましくはβ-シクロデキストリンである。
一実施態様では、リファキシミンと複合体形成剤の重量比は、20:1w/wから1:20w/wの範囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/wであってもよい。したがって、本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含み、リファキシミンと複合体形成剤の重量比が、20:1w/wから1:20w/w、好ましくは10:1w/wから1:2、より好ましくは4:1w/wから1:2w/wの範囲である複合体が提供される。
本発明の方法で使用されるリファキシミンは、任意の多形形態であるか、又は任意の多形形態の混合物であり得る。
複合体形成剤は、それ自体で又は溶媒との溶液の形でリファキシミン溶液に加えることができる。
リファキシミンのための溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的には、溶媒は、エタノールである。
複合体形成剤は、溶液の形でリファキシミンに加えることができる。こうした場合には、複合体形成剤のための溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的には、溶媒は、エタノールである。
或いは、複合体形成剤は、それ自体で、すなわち溶液ではない形で、リファキシミン溶液に加えることができる。
適切には、単離は、工程b)で得られた反応塊を濃縮すること、及び乾燥させて単離された複合体を得ることを含む。
本発明の別の態様によれば、上述の方法に従って製造された複合体が提供される。
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含み、次のうちの少なくとも１つを向上させるような複合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)水溶性
c)溶解
d)自由流動性及び非吸湿性
e)溶解性、送達、及び/又は性能
f)取り扱い安全性。
本発明のさらに別の態様によれば、医療で使用するための上述の通りのリファキシミン複合体が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、大腸菌の非侵襲性株によって引き起こされる旅行者下痢症の治療の際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体が提供される。本発明はさらに、腸疾患を治療する際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体を提供する。
本発明のさらに別の態様によれば、大腸菌の非侵襲性株によって引き起こされる旅行者下痢症を治療するための医薬品並びに腸疾患を治療するための医薬品の製造の際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体の使用が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、高血圧症若しくは前立腺肥大症を治療する又は腸疾患を治療するための方法であって、治療有効量の上述の通りのリファキシミン複合体を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(1:2w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(1:2w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(1:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(1:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(4:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(4:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(10:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(10:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(1:2w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(1:2w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィール。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(1:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(1:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCD(4:1w/wリファキシミン:β-CD)との物理的混合物の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(4:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。 HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(10:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(10:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。 1:1w/w濃度での、リファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体の粉末X線回折(XRD)を示す図である。 リファキシミンのPVP複合体(10:1w/wリファキシミン:PVP)の粉末X線回折(XRD)を示す図である。
(発明の詳細な説明)
本発明の種々の態様をより十分に理解及び認識することができるように、これ以降、本発明を、ある種の好ましいかつ任意の実施態様と絡めて詳細に記述する。
本発明は、溶解性及び安定性が向上したリファキシミンの一形態を提供する。リファキシミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む。本発明で使用される複合体形成剤としては、より詳細には、ポリビニルピロリドン又はシクロデキストリンが挙げられる。
本発明のリファキシミン-複合体形成剤複合体の製造方法であって:
a)リファキシミンを適切な溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に、複合体形成剤をそれ自体で又は溶液の形で加えて混合物を形成すること;
c)例えば、工程b)で得られた反応塊を濃縮し、複合体を得るためにさらに乾燥させることによって、複合体を単離すること;
を含む前記方法も、本発明によって提供される。
本発明の方法で使用されるリファキシミンは、先行技術に開示されている方法のうちのいずれか１つによって得ることができる。例えば、本発明の方法で使用されるリファキシミンは、多形形態α、β、γ、δ、又はεであり得る。本発明の好ましい実施態様では、使用されるリファキシミンはβ形である。β形のリファキシミンは、溶解性が最小の、公知の形態のリファキシミンである。
使用される溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの組み合わせから選択することができる。
本発明の方法では、使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)から選択することができる。
ポリビニルピロリドン(PVP、「ポビドン」としても知られている)は、特定の分子量の白色粉末として市販されている。一般に、PVPポリマーの分子量は、K値(例えばK-15からK-90)によって示される。K値は、20,000から1,000,000の範囲の平均分子量を示す。好ましいPVPは、分子量が一般的に約40,000であるK-30である。PVPの並外れた特性は、水中並びに様々な有機溶媒中でのその溶解性である。
本発明の方法では、PVPは、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120からなる群から選択することができる。好ましくはK-25、K-30、K-90、最も好ましくはK-30である。
本発明の方法では、複合体を形成するために使用されるシクロデキストリンは、6個のグルコース単位を有するα-シクロデキストリン、7個のグルコース単位を有するβ-シクロデキストリン、又は8個のグルコース単位を有するγ-シクロデキストリンを含めた任意の形のシクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンはまた、無水又は水和形であり得る。好ましいシクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである。
複合体形成剤は、それ自体で、又は適切な溶媒に溶解した溶液として加えることができる。封入可能なリファキシミンの量は、リファキシミンの分子量に直接関係する。
ある実施態様では、１モルの複合体形成剤は、１モルのリファキシミンを封入する。好ましくは、製剤に使用されるリファキシミン及び複合体形成剤の量は、所望の治療効果を提供するのに一般的に十分なものである。重量に基づくと、リファキシミンと複合体形成剤との間の比(「w/w」と称される)は、20:1から1:20、好ましくは10:1から1:2の範囲である。一般的には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1から1:2の範囲である。この比は、1:1であってもよい。
溶媒は、真空乾燥又は真空蒸発によって、迅速かつ完全に除去することができる。一実施態様では、溶媒を噴霧乾燥によって除去して、リファキシミン複合体を得ることができる。別の実施態様では、リファキシミン複合体は、凍結乾燥によって得ることができる。さらに別の実施態様では、リファキシミン複合体は、マイクロ波処理技術によって単離することができる。
本発明の第3の態様によれば、次の少なくとも1つを向上させるようなリファキシミン複合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)リファキシミンの水溶性の向上
c)より優れた溶解
d)自由流動性及び非吸湿性のリファキシミン
e)溶解性、送達、又は性能の改変
f)リファキシミンの取り扱い安全性。
本発明のリファキシミン複合体は、諸成分の単なる物理的混合物ではない。このリファキシミン複合体は、例えば保管安定性に関して、従来の遊離ベースのリファキシミンよりも優れている。
さらに、製剤中の賦形剤として複合形成剤を使用することによって溶解性はある程度までは向上するが、リファキシミンとの複合体を形成させることによって、複合体形成剤を賦形剤として物理的に混合するよりもはるかに溶解性が向上することが観察された。さらに、シクロデキストリン又はPVPとのリファキシミン複合体の水溶性は、リファキシミンの水溶性よりも高いことが分かっている。複合体の溶解性の向上によって、図1から8に示す通りに、溶解速度をさらに増大させることができ、それによって、これらの複合体の体内での生体利用効率が大きくなる。複合体の生体利用効率及び安定性のこうした増大によって、より多い投与量の単独のリファキシミンと比較して、より少ない投与量で、所望の治療効果を達成することができる。さらには、これらの複合体によって、リファキシミンの結晶形態の相互転換が避けられる。加えて、これらの複合体は、胃腸刺激及び目への刺激を軽減又は予防するために、不快な臭いや味を軽減又は排除するために、並びに、薬剤-薬剤間又は薬剤-添加剤間の相互作用を予防するために使用することができる。
本発明の別の態様によれば、図1から8のいずれか1つに示す通りの固有溶解プロフィールを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
リファキシミン複合体、例えば、リファキシミン-PVP複合体又はリファキシミン-CD複合体の固有溶解を測定するために、リファキシミン試料を測定し、異なるパラメータ設定の影響を比較した。分析のために、自動の試料収集器によって、適切な時間間隔で溶解媒体から一定分量を取り出す。サンプリングのための時間間隔は、使用される薬剤及び溶解媒体の特性に応じて、例えば2から30分まで変動し得る。これらの作業に適した溶解機器としては、LAB INDIA DISSO 2000が挙げられる。
該複合体は、様々な用途で使用することができる。一実施態様では、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、又は経口液剤の形である。該組成物にはさらに、リファキシミンの所望の治療効果を増強又は達成するために、追加の構成成分を任意に含めることができる。このような構成成分の例としては、これらに限定されないが、界面活性剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、増粘剤(thickening agent)が挙げられる。
これ以降、本発明を以下の実施例によってさらに例示することとなるが、これらは本発明の範囲を少しも限定しない。
(実施例1-リファキシミン-PVP複合体(1:2w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。4gのPVP K-30を、40mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.4gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱し、このリファキシミン溶液に10gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、13gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(実施例2-リファキシミン-PVP複合体(1:1w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。2gのPVP K-30を、20mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、3.1gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱し、このリファキシミン溶液に5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、8.8gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(実施例3-リファキシミン-PVP複合体(4:1w/w比)の製造)
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。2.5gのPVP K-30を25mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、30〜35℃でリファキシミン溶液に加えた。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥させ、次いで70℃で24〜30時間完全に乾燥させて、12.5gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱し、このリファキシミン溶液に1.25gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.5gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(実施例4-リファキシミン-PVP複合体(10:1w/w比)の製造)
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。1gのPVP K-30を15mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、リファキシミン溶液に加えた。反応塊を30〜35℃で攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、10.3gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱し、このリファキシミン溶液に0.5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.0gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
(実施例5-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(1:2w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に4gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、20mlのエタノールを用いて揮散させた。この残渣を濃縮して乾燥させ、30〜35℃で真空中で20〜24時間乾燥させて、5.1gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
(製造2)
4gのリファキシミンを、25〜30℃で60mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱し、このリファキシミン溶液に8gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、10.7gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
(実施例6-リファキシミンβ-シクロデキストリン複合体(1:1w/w比)の製造)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に2gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、次いで30〜35℃で20〜24時間完全に乾燥させて、2.8gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
(実施例7-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(4:1w/w比)の製造)
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に1.75gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、8.1gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
(実施例8-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(10:1w/w比)の製造)
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に0.7gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、6.75gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
(固有溶解比較研究)
(実施例9-錠剤の製造)
(リファキシミン複合体を含む錠剤形成用混合物を製造するための一般的プロセス)
実施例1から8のいずれかに従って製造された、リファキシミン複合体のみを含む(すなわち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を製造し、2.5トンの圧縮圧で5分間操作する手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮した。
(リファキシミンと複合体形成剤との物理的混合物を含む錠剤形成用混合物を製造するための一般的プロセス)
同様に、リファキシミンとそれに見合う割合の複合体形成剤との物理的混合物のみを含む(すなわち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を、リファキシミンと所望の割合の複合体形成剤とを乳鉢と乳棒で5分間混合し、かつ2.5トンの圧縮圧で5分間操作する手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮することによって製造した。
(実施例10-リファキシミンとPVPK(ここではPVPKはPVP K-30である)とを含む1:2物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと200mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のために使用した(注入体積:30μl)。
100mgのペレットについて、LAB INDIA DISSO 2000でインビトロ溶解研究を実施した。
該ペレットを、ペレットの表面だけを溶解媒体に接触させるように、PFTEホルダーに固定した。このPFTE装填ホルダーを、900mlの0.1Mのリン酸二水素ナトリウム(37±0.5℃でpH7.4)を含有する溶解用容器に入れた。実験計画の各実施に対して、2つのペレットを測定した。100rpmでパドルを回転させて、攪拌を行った。攪拌を1440分まで行い、指定時間に10mlの試料を取り出すことによって、試験媒体中に溶解した活性成分、すなわちリファキシミンの濃度を決定した。
リファキシミン複合体の濃度を、以下に指定する通りの条件下で、最大波長300nmでHPLC UV法によって定量化した。
Figure 2012511559
PVPK複合体(1:2w/w)から、並びに物理的混合物(1:2w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図1に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表1は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例11-リファキシミンとPVPKとを含む1:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと100mgのPVPKとをそれぞれ、均一に混合して、ペレット調製のために使用した(注入体積:20μl)。
PVP複合体(1:1w/w)から、並びに物理的混合物(1:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図2に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表2は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例12-リファキシミンとPVPKとを含む4:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと25mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のために使用した(注入体積:15μl)。
PVP複合体(4:1w/w)から、並びに物理的混合物(4:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図3に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表3は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例13-リファキシミンとPVPKとを含む10:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと10mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のために使用した(注入体積:10μl)。
PVP複合体(10:1w/w)から、並びに物理的混合物(10:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図4に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表4は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例14)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例10を再び行い、CD複合体(1:2w/w)から、並びに物理的混合物(1:2w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図5に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表5は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例15)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例11を再び行い、CD複合体(1:1w/w)から、並びに物理的混合物(1:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図6で示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表6は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例16)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例12を再び行い、CD複合体(4:1w/w)から、並びに物理的混合物(4:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図7に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表7は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
(実施例17)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例13を再び行い、CD複合体(10:1w/w)から、並びに物理的混合物(10:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図8に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。表8は、結果を表形式で示すものである。
Figure 2012511559
結果は、それぞれ2回の結果の平均で報告した。
下の表9及び10に示す通り、リファキシミン複合体は、リファキシミンと複合体形成剤との物理的混合物と比較すると、より優れた溶解速度を示した。
リファキシミンの実質的放出の割合は、図1から8で得られる特性データから算出される。複合体からのリファキシミンの実質的放出の割合を算出するための式を、下に示す。
Figure 2012511559
Figure 2012511559
 上のデータは、PVP複合体が物理的混合物よりも、より好都合であることを示している。この利点は、PVPの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(73:30)が、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約1.36倍(92.67:68.05)である。
Figure 2012511559
 上のデータは、CD複合体が物理的混合物よりも、より好都合であることを示している。この利点は、CDの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(55.55:9.84)が、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約3.1倍(79.18:25.52)である。
これらの結果により、この技術に従ってリファキシミン複合体が形成されてきたことがさらに証明された。
本発明は、添付の特許請求の範囲内で変更可能であることを理解されたい。

Claims (24)

  1. リファキシミンと、複合体形成剤とを含む複合体であって、該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリンであるが、ただし、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導体ではないことを条件とする、前記複合体。
  2. 前記複合体形成剤が、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである、請求項1記載の複合体。
  3. 前記複合体形成剤が、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120からなる群から選択されるPVPである、請求項2記載の複合体。
  4. 前記複合体形成剤がK-30である、請求項3記載の複合体。
  5. 前記複合体形成剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項1記載の複合体。
  6. 前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、請求項5記載の複合体。
  7. 図1から8のいずれか1つに示される通りの固有溶解プロフィールを有することを特徴とする、請求項1記載の複合体。
  8. 前記複合体が非結晶形である、請求項1記載の複合体。
  9. リファキシミンと複合体形成剤の比が、20:1w/wから1:20w/wの範囲である、請求項1〜8のいずれか1項記載の複合体。
  10. リファキシミンと複合体形成剤の比が、10:1w/wから1:2w/wの範囲である、請求項9記載の複合体。
  11. 請求項1〜10のいずれか1項記載のリファキシミンと複合体形成剤との複合体の製造方法であって、a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;b)リファキシミンの該溶液に複合体形成剤を加えること;及びc)該溶液から複合体を単離することを含む、前記製造方法。
  12. 前記複合体形成剤が、前記リファキシミン溶液に、それ自体で又は溶媒との溶液の形で加えられる、請求項11記載の方法。
  13. 前記リファキシミンのための溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11又は12記載の方法。
  14. 前記複合体形成剤が、溶媒との溶液の形でリファキシミン溶液に加えられ、かつ該複合体形成剤溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11、12、又は13記載の方法。
  15. 前記リファキシミンのための溶媒、及び/又は前記複合体形成剤のための溶媒がエタノールである、請求項13又は14記載の方法。
  16. 前記単離が、工程b)で得られた反応塊を濃縮すること、及び乾燥させて単離された複合体を得ることを含む、請求項11〜15のいずれか1項記載の方法。
  17. 請求項11〜16のいずれか1項に従って製造された、請求項1〜10のいずれか1項記載の、リファキシミンと複合体形成剤との複合体。
  18. 医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と共に、請求項1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体を含む、医薬組成物。
  19. 医薬に使用するための、請求項1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体又は請求項18記載の組成物。
  20. 腸関連障害を治療する際に使用するための、請求項1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体又は請求項18記載の組成物。
  21. 前記腸関連障害が、過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される、請求項20記載の使用のための、請求項1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体又は請求項18記載の組成物。
  22. 下痢を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体又は請求項18記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
  23. 実施例に準拠して実質的に本明細書に記述する通りの複合体。
  24. 実施例に準拠して実質的に本明細書に記述する通りの方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508451A (ja) * 2009-10-27 2013-03-07 ルピン・リミテッド リファキシミンの固溶体
JP2017525758A (ja) * 2014-07-21 2017-09-07 セリザワ，ヒロアキ リファマイシンの眼科用組成物およびその使用
JP2018507166A (ja) * 2014-12-03 2018-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗体リファマイシン抱合体及びその使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1698630B1 (en) 2005-03-03 2014-09-03 ALFA WASSERMANN S.p.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
WO2008035109A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
JP5706693B2 (ja) 2008-02-25 2015-04-22 サリックス ファーマシューティカルズ リミテッド リファキシミンの型およびその使用
US8916193B2 (en) * 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
WO2012009388A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd Formulations of rifaximin and uses thereof
WO2012035283A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Cipla Limited Pharmaceutical composition
BR112013020265A2 (pt) 2011-02-11 2017-07-11 Salix Pharmaceuticals Ltd formas de rifaximina e uso das mesmas
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
PL3546464T3 (pl) 2014-05-12 2020-11-02 Alfasigma S.P.A. Sposób wytwarzania i zastosowanie postaci krystalicznej Tau rifaksyminy solwatowanej z DEGME
EP4137132A1 (en) 2016-09-30 2023-02-22 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
AU2017343886B2 (en) 2016-10-14 2023-07-06 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising rifaximin
CN115209746A (zh) 2020-03-02 2022-10-18 株式会社环化生物 肠道功能改善剂
JP2023531268A (ja) * 2020-06-26 2023-07-21 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド 標的化放出リファキシミン組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3089818A (en) * 1960-06-02 1963-05-14 Baxter Laboratories Inc Water dispersible antibiotics
JP2001510810A (ja) * 1997-07-23 2001-08-07 ファルミジェア ソシエタ ペル アチオニ 製剤活性成分を水中又は水性ビヒクル中に可溶化する方法
WO2002032459A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Method of increasing the efficacy of antibiotics by complexing with cyclodextrins
JP2006509742A (ja) * 2002-10-28 2006-03-23 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗結核剤であるリファンピシンとβ−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体およびその製法
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
WO2008021089A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Once-a-day (rna-polymerase inhibiting or phenazine)-dihydropteroate synthase inhibiting-dihydrofolate reductase inhibiting antibiotic pharmaceutical product, formulation thereof, and use thereof in treating infection caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
CA1215976A (en) 1984-05-15 1986-12-30 Vincenzo Cannata New process for the synthesis of imidazo rifamycins
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
EP1701962A4 (en) 2003-12-23 2008-03-05 Activbiotics Inc RIFAMYCIN ANALOGS AND USES THEREOF
EP1698630B1 (en) 2005-03-03 2014-09-03 ALFA WASSERMANN S.p.A. New polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations
US20090233888A1 (en) * 2005-03-23 2009-09-17 Usc Stevens, University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
US10532028B2 (en) * 2005-07-28 2020-01-14 Isp Investments Llc Method to improve characteristics of spray dried powders and granulated materials, and the products thereby produced
CN104382900A (zh) 2006-08-02 2015-03-04 萨利克斯药品公司 治疗放射性肠炎的组合物和方法
WO2008035109A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
US20080161337A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009137672A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic
US8916193B2 (en) * 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3089818A (en) * 1960-06-02 1963-05-14 Baxter Laboratories Inc Water dispersible antibiotics
JP2001510810A (ja) * 1997-07-23 2001-08-07 ファルミジェア ソシエタ ペル アチオニ 製剤活性成分を水中又は水性ビヒクル中に可溶化する方法
WO2002032459A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Method of increasing the efficacy of antibiotics by complexing with cyclodextrins
JP2006509742A (ja) * 2002-10-28 2006-03-23 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗結核剤であるリファンピシンとβ−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体およびその製法
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
WO2008021089A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. Once-a-day (rna-polymerase inhibiting or phenazine)-dihydropteroate synthase inhibiting-dihydrofolate reductase inhibiting antibiotic pharmaceutical product, formulation thereof, and use thereof in treating infection caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508451A (ja) * 2009-10-27 2013-03-07 ルピン・リミテッド リファキシミンの固溶体
JP2017525758A (ja) * 2014-07-21 2017-09-07 セリザワ，ヒロアキ リファマイシンの眼科用組成物およびその使用
US11850213B2 (en) 2014-07-21 2023-12-26 Amd Therapeutics Llc Ophthalmic compositions of rifamycins and uses thereof
JP2018507166A (ja) * 2014-12-03 2018-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ抗体リファマイシン抱合体及びその使用

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