RS63751B1 - Čvrsti disperzioni oblici rifaksimina - Google Patents

Čvrsti disperzioni oblici rifaksimina

Info

Publication number
RS63751B1
RS63751B1 RS20221006A RSP20221006A RS63751B1 RS 63751 B1 RS63751 B1 RS 63751B1 RS 20221006 A RS20221006 A RS 20221006A RS P20221006 A RSP20221006 A RS P20221006A RS 63751 B1 RS63751 B1 RS 63751B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
rifaximin
subject
treatment
subjects
qhs
Prior art date
Application number
RS20221006A
Other languages
English (en)
Inventor
Pam Golden
Mohammed A Kabir
Original Assignee
Salix Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Salix Pharmaceuticals Inc filed Critical Salix Pharmaceuticals Inc
Publication of RS63751B1 publication Critical patent/RS63751B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Učestalost bolesti jetre je u porastu i nastaviće da predstavlja veliki zdravstveni tertet. Ciroza je glavni uzrok velikog dela hroničnih bolesti jetre (CLD - chronic liver disease) barem u SAD, i 12. vodeći uzrok smrti. Stope smrtnosti od komplikacija ciroze korišćenjem podataka iz Nationwide Inpatient Sample (NIS) baze podataka od 1998. do 2006. godine, procenjene su na približno 8%, 18%, 10% i 45% za ascites, hepatičnu encefalopatiju (HE), krvarenje iz varikoziteta i hepatorenalni sindrom (HRS), redom. Videti npr. Mol Pharm.2011;8:1573-1581. Slično tome, druge studije su pokazale da se bolnička smrtnost pacijenata sa spontanim bakterijskim peritonitisom (SBP) kreće od 10-50%. Videti npr. Hepatology, 1993 Feb; 17(2):251-7; J Hepatol, 2004 Maj; 40(5):823-30.
[0002] Lečenje ciroze i njenih komplikacija zasniva se na težini bolesti i na tome da li su se komplikacije razvile ili ne (tj., dekompenzovana bolest). Razvoj varikoznog krvarenje jednjaka (EVB - esophageal variceal bleeding), ascitesa, spontanog bakterijskog peritonitisa (SBP), HE ili hepatorenalnog sindroma (HRS) ima dubok uticaj na prognozu. Uprkos trenutnim medicinskim terapijama za EVB, ascites, SBP i HE, pacijenti sa kompenzovanom bolešću koji razvijaju jednu od ovih komplikacija imaju petogodišnju stopu preživljavanja od 20% do 50% (Gastroenterology 1987;93: 234-241; Gastroenterology. 1997;112:463-472). Stopa preživljavanja pacijenata koji razviju SBP ili HRS je posebno loša. Za SBP, manje od polovine će preživeti 1 godinu; srednja stopa preživljavanja za pacijente sa tipom I HRS je manja od 2 nedelje (Gastroenterology. 1993;104:1133-8; Gastroenterology 1993;105: 229-236).
[0003] Upotreba rifaksimina u prevenciji komplikacija ciroze je podržana brojnim kliničkim i eksperimentalnim dokazima. Na primer, rifaksimin je odobrila američka FDA u martu 2010. za smanjenje rizika od recidivne očite HE; pokazalo se da štiti od recidiva HE sa smanjenim brojem hospitalizacija povezanih sa HE i svih uzroka bez povećane stope neželjenih događaja (eng. AEs - adverse events) ili smanjenog preživljavanja (videti npr., Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2013 2184-2187); smanjuje ili održava ukupne stope infekcije, upotrebu antibiotika i drugih komplikacija ciroze kao što je ascites (videti Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. supra); i bio je nezavisno povezan sa većim preživljavanjem i manjim rizikom od razvoja varikoznog krvarenja, HE, SBP ili HRS (videti npr., Journal of Gastroenterology and Hepatology 28(3); Decembar 2012).
[0004] WO 2012/009387 A1 se odnosi na nove oblike rifaksimina koji sadrže čvrste disperzione oblike rifaksimina, postupke za dobijanje istih i njihovu upotrebu u medicinskim preparatima i terapijskim postupcima.
[0005] AU 2014 202 520 A1 se odnosi na farmaceutske kompozicije rifaksimina za kontrolu oslobađanja i/ili povećanje vremena zadržavanja u gastrointestinalnom traktu i proces njihovog dobijanja.
[0006] EP 2 011 486 A1 se odnosi na a famaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu rifaksimina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili enantiomera ili polimorfa, farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa(asa) i agens(e) za kontrolu oslobađanja.
[0007] S obzirom na terapijsku vrednost rifaksimina, i kontinuiranu eskalaciju bolesti jetre, ostaju alternativne formulacije, otkrivanje alternativnih formulacija i upotreba rifaksimina.
REZIME
[0008] Sada je otkriveno da određene farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije rifaksimina efikasno smanjuju vreme do hospitalizacije i sprečavaju smrtnost od svih uzroka povezanih sa komplikacijama bolesti jetre. Videti npr., Sliku 3 i Sliku 4.
[0009] Takođe je otkriveno da određene farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije rifaksimina smanjuju vreme do razvoja refraktornog ascitesa. Videti npr., Tabelu 43.
[0010] Ova predmetna objava pruža ove farmaceutske kompozicije kao i postupke za njihovo dobijanje i terapijsku upotrebu koja je u vezi sa komplikacijama bolesti jetre. Predmetni pronalazak je naveden u priloženom skupu patentnih zahteva.
KRATAK OPIS SLIKA
[0011]
Slika 1 predstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre po grupi za lečenje za ITT (namera da se leči) populaciju sa formulacijom koja sadrži čvrstu dsperziju rifaksimina.
Slika 2 predstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za ITT populaciju sa formulacijom koja sadrži čvrstu disperziju rifaksimina.
Slika 3 predstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacije, zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za ITT populaciju sa formulacijom koja sadrži čvrstu disperziju rifaksimina.
Slika 4 pretstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacije, zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za PP (po protokolu) populaciju sa formulacijom koja sadrži čvrstu disperziju rifaksimina.
DETALJAN OPIS
[0012] Ovde su obezbeđene čvrste disperzije koje sadrže rifaksimin i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat (HPMC-AS). Ovaj predmetni pronalazak se posebno odnosi na farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1.
Definicije
[0013] Izraz "čvrsta disperzija" ili kako se ovde koristi, odnosi se na disperziju rifaksimina i matricu inertnog nosača u čvrstom obliku, tj., rifaksimin je homologno pomešan sa inertnim nosačem. Inertna matrica je generalno hidrofilna (npr., polimer kao što je HPMC-AS) i može biti kristalna ili amorfna. Podrazumeva se da nije nužno da postupak dobijanja reguliše osobine čvrste disperzije, već pre molekularni raspored sadržaja disperzije. Prema tome, odsustvo izraza za to, ili inkorporacije ograničenja procesa, čvrste disperzije ne treba da budu ograničene postupkom u kome su napravljene. Izrazi "čvrsta disperzija", "rastvorljiva čvrsta disperzija" i skraćenice "SD" ili "SDD" se koriste naizmenično i svaka se odnosi na, stavljenu na uvid javnosti, čvrstu disperziju rifaksimina.
[0014] Kako se ovde koristi izrazi "subjekt" i "pacijent" mogu da se koriste naizmenično, i označavaju sisara kome je potrebno lečenje, npr., kućne ljubimce (npr., psi, mačke, i slično), životinje na farmi (npr., krave, svinje, konje, ovce, koze i slično) i laboratorijske životinje (npr., pacovi, miševi, zamorci i slično). Tipično, subjekt je čovek kome je potrebno lečenje.
[0015] Izraz "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu kompozicije koja sadrži čvrstu disperziju rifaksimina koja je efikasna nakon administriranja jedne ili više doza subjektu, da bi se pružila terapijska korist za subjekta.
[0016] "Hepatična encefalopatija" ili "HE" za stenografiju se definiše kao izmenjen mentalni status sa dijagnozom HE i definisana je kao povećanje Conn rezultata do Stepena ≥ 2 (tj., 0 ili 1 do ≥ 2).
[0017] "Krvarenje iz varikoziteta jednjaka" ili "EVB" za stenografiju se definiše kao pojava klinički značajnog gastrointestinalnog krvarenja koje se definiše kao 1) krvarenje iz variksa jednjaka ili želuca u vreme endoskopije ili 2) prisustvo velikih varikoziteta sa vidljivom krvlju u želucu, a nijedan drugi prepoznatljiv uzrok krvarenja nije uočen tokom endoskopije, i prisutan je najmanje jedan ili više od sledećih kriterijuma: i) pad hemoglobina veći od 2 g/dL tokom prvih 48 sati nakon prijema u bolnicu, ii) potreba za transfuzijom od 2 jedinice krvi ili više u roku od 24 sata od prijema u bolnicu, iii) sistolni krvni pritisak manji od 100 mm Hg, ili iv) brzina pulsa veća od 100 otucaja/min u vreme prijema.
[0018] "Spontani bakterijski peritonitis ili "SBP" za stenografiju je definisan kao više od 250 polimorfonuklearnih (PMN) ćelija/mm<3>i/ili pozitivna monomikrobna kultura u ascitičnoj tečnosti.
[0019] "Hepatorenalni sindrom" (HRS) se definiše kao i) progresivni porast serumskog kreatinina (> 1.5 mg/dL) bez poboljšanja nakon najmanje 2 dana sa povlačenjem diuretika i povećanjem zapremine albumina, ii) odsustvo parenhimske bolesti bubrega, iii) oligurija, iv) odsustvo šoka, i v) bez trenutnog ili nedavnog (u roku od 3 meseca pre randomizacije) lečenja nefrotoksičnim lekovima.
[0020] "Vreme do razvoja medicinskog refraktornog ascitesa" se definiše kao ascites koji se više ne može efikasno lečiti ili i) ishranom sa niskim sadržajem nartrijuma i maksimalnim dozama diuretika (npr., do 400 mg spironolaktona i 160 mg furosemida dnevno) ili ii) diureticima, zbog nemogućnosti da se tolerišu neželjeni efekti maksimalnih doza diuretika.
[0021] U predmetnoj objavi, kada se numerička vrednost modifikuje izrazom "oko", smatra se da je tačna numerička vrednost takođe stavljena na uvid javnosti.
Kompozicije
[0022] Ova predmetna objava obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži od 16 mas% do 18 mas% rifaksimina; od 16 mas% do 18 mas% HPMC-AS; od 1 mas% do 2 mas% poloksamera 407; od 8 mas% do 10 mas% kroskarmeloze natrijum; od 49 mas% do 51 mas% mikrokristalne celuloze; od 0.15 mas% do 0.25 mas% koloidnog silicijum dioksida; i od 0.45 mas% do 0.55 mas% magnezijum stearata, pri čemu je ukupna količina rifaksimina 40 mg.
[0023] Ova objava obezbeđuje čvrstu disperziju, pri čemu je HPMC-AS prisutan u količini od 16 mas% do 18 mas%. U jednoj alternativi, količina HPMC-AS prisutna u čvrstoj disperziji je 16 mas%, 17 mas% ili 18 mas%.
[0024] U jednom tehničkom rešenju, čvrsta disperzija sadrži jednake količine rifaksimina i polimera. Tako, na primer, čvrsta disperzija sadrži od 16 mas% do 18 mas%, 16 mas%, 17 mas%, ili 18 mas% rifaksimina i HPMC-AS.
[0025] Čvrsta disperzija koja sadrži rifaksimin i HPMC-AS dalje sadrži poloksamer 407 (npr., Pluronic<®>F-127), pri čemu su preostale komponente i količine prisutne u čvrstoj disperziji kao što je prethodno opisano.
[0026] Čvrsta disperzija koja sadrži rifaksimin i HPMC-AS dalje sadrži poloksamer 407 (npr., Pluronic<®>F-127) u količini od 1 mas% do 2 mas%, 1 mas%, ili 2 mas%, pri čemu su preostale komponente i količine prisutne u čvrstoj disperziji kao što je prethodno opisano.
[0027] Dalje, obezbeđene su farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrstu disperziju bilo koje od gornjih tehničkih rešenja.
[0028] Famaceutska kompozicija sadrži kroskarmelozu natrijum (umrežena natrijum karboksimetil celuloza).
[0029] Farmaceutske kompozicije sadrže kroskarmelozu natrijum u količini od 8% do 10 mas%, ili 9 mas% na osnovu ukupne količine (mas%) komponenti u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu preostale komponente i količine prisutne u famaceutskoj kompoziciji uključuju i jesu kao što je prethodno opisano.
[0030] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane dalje sadrže mikrokristalnu celulozu, pri čemu preostale komponente i količine prisutne u famaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0031] Farmaceutske kompozicije opisane ovde dalje sadrže mikrokristalnu celulozu prisutnu u količini od 49 mas% do 51 mas%, ili 50 mas%, na osnovu ukupne količine (mas%) komponenti u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu preostale komponente i količine prisutne u famaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0032] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane dalje sadrže koloidni silicijum dioksid, pri čemu preostale komponente ili količine prisutne u farmaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0033] Farmaceutske kompozicije opisane ovde dalje sadrže koloidni silicijum dioksid prisutan u količini od 0.15 mas% do 0.25 mas%, ili 0.2 mas% na osnovu ukupne količine (mas%) komponenti u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu preostale komponente ili količine prisutne u farmaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0034] Farmaceutske kompozicije opisane ovde dalje sadrže magnezijum stearat, pri čemu preostale komponente ili količine prisutne u farmaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0035] Farmaceutske kompozicije opisane ovde dalje sadrže magnezijum stearat prisutan u količini od 0.45 mas% do 0.55 mas%, 0.45 mas%, 0.47 mas%, ili 0.49 mas% na osnovu ukupne količine (mas%) komponenti u farmaceutskoj kompoziciji, pri čemu preostale komponente ili količine prisutne u farmaceutskoj kompoziciji uključuju i onakve su kao što je prethodno opisano.
[0036] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je koloidni silicijum dioksid prisutan u količini od 0.20 mas%.
[0037] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je magnezijum stearat prisutan u količini od 0.50 mas%.
[0038] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je kroskarmeloza natrijum prisutna u količini od 9 mas%.
[0039] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 51 mas%.
[0040] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je koloidni silicijum dioksid prisutan u količini od 0.20 mas%.
[0041] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je magnezijum stearat prisutan u količini od 0.50 mas%.
[0042] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je rifaksimin prisutan u količini od 17 mas%.
[0043] Poželjno, obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je HMPC-AS prisutan u količini od 17 mas%.
[0044] Obezbeđena je farmaceutska kompozicija, u kojoj je ukupna količina rifaksimina 40 mg.
[0045] Poželjno, farmaceutske kompozicije opisane ovde su u obliku tablete.
[0046] Farmaceutske kompozicije opisane ovde su poželjno u obliku tablete, i odmah se oslobađaju.
[0047] Poželjno, farmaceutske kompozicije opisane ovde su obložene filmom. Prevlake su poznate stručnjacima u ovoj oblasti i mogu da dovedu do trenutnog ili produženog oslobađanja. Primer film prevlake je Opadry II Blue 85F90614 kompanije Colorcon<®>.
[0048] Druge čvrste disperzije i farmaceutske kompozicije uključene u predmetnu objavu su opisane u nastavku u odeljku Primeri.
Upotreba, formulacija i administriranje doznih oblika
[0049] Prema drugim tehničkim rešenjima (ne prema predmetnom pronalasku), predmetna objava se odnosi na postupak za korišćenje čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija stavljenih na uvid javnosti za sprečavanje komplikacija ciroze jetre kao što je npr., kod subjekata sa ranom dekompenzacijom.
[0050] Ovde su takođe obezbeđeni postupci (ne prema predmetnom pronalasku) za korišćenje čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija za sprečavanje smrtnosti od svih uzroka npr., kod subjekata sa cirozom jetre koji takođe mogu imati ranu dekompenzaciju.
[0051] Ovde su takođe obezbeđeni postupci (koji nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) korišćenja čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija za smanjenje vremena do hospitalizacije koje je povezano sa komplikacijama bolesti jetre (npr., komplikacije ciroze jetre) kao što je npr., smanjenje vremena do hospitalizacije zbog jedne ili više hepatične encefalopatije (HE), krvarenja iz varikoziteta jednjaka (EVB), spontanog bakterijskog peritonitisa (SBP) i hepatorenalnog sindroma (HRS).
[0052] Ovde su takođe obezbeđeni postupci (koji nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) korišćenja čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija da bi se sprečila hospitalizacija koja je u vezi sa komplikacijama bolesti jetre (npr., komplikacije ciroze jetre) kao što je npr., smanjenje vremena do hospitalizacije od jedne, ili više, hepatične encefalopatije (HE), krvarenja iz varikoziteta jednjaka (EVB), spontanog bakterijskog peritonitisa (SBP) i hepatorenalnog sindroma (HRS).
[0053] Ovde su takođe obezbeđeni postupci (koji nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) korišćenja čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija za smanjenje vremena do smrtnosti, od svih uzroka, koja je u vezi sa komplikacijama bolesti jetre (npr., komplikacije ciroze jetre) kao što je npr., smanjenje vremena do smrtnosti od svih uzroka od jedne, ili više, hepatične encefalopatije (HE), krvarenja iz varikoziteta jednjaka (EVB), spontanog bakterijskog peritonitisa (SBP) i hepatorenalnog sindroma (HRS).
[0054] Ovde su takođe obezbeđeni postupci (koji nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) korišćenja čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija za sprečavanje smrtnosti, od svih uzroka, koja je u vezi sa komplikacijama bolesti jetre (npr., komplikacije ciroze jetre) kao što je npr., smanjenje vremena do smrtnosti od svih uzroka od jedne, ili više, hepatične encefalopatije (HE), krvarenja iz varikoziteta jednjaka (EVB), spontanog bakterijskog peritonitisa (SBP), i hepatorenalnog sindroma (HRS).
[0055] Dalje su obezbeđeni postupci (koji nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) korišćenja čvrstih disperzija i njihovih farmaceutskih kompozicija za smanjenje vremena do razvoja refraktornog ascitesa npr., kod subjekata koji imaju ranu dekompenzovanu cirozu jetre ili komplikacije ciroze jetre kao što su HE, EVB, SBP, ili HRS.
[0056] Pogodni dozni oblici koji se mogu koristiti sa čvrstim disperzijama i kompozicijama ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsule, tablete, mini-tablete, perle, kuglice, pelete, granule, granulate i prah. Pogodni dozni oblici mogu biti obloženi, na primer korišćenjem enteričke prevlake. U nekim tehničkim rešenjima, vrste disperzije i kompozicije su formulisane kao tablete, pilule ili kapsule. U jednom tehničkom rešenju, čvrste disperzije i kompozicije su formulisane kao tableta.
[0057] Obezbeđene kompozicije mogu biti formulisane tako da doza inhibitora između 0.001 - 100 mg/kg telesne težine/dan može biti administrirana pacijentu koji prima ove kompozicije. Takođe treba shvatiti da će specifična doza i režim lečenja za svakog odeđenog pacijenta zavisiti od niza faktora, uključujući starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme administriranja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, procenu lekara koji leči i težinu određene bolesti koja se leči. Količina obezbeđene disperzije u kompoziciji će takođe zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji. U predmetnom pronalasku, količina doze rifaksimina u obezbeđenoj kompoziciji je 40 mg.
PRIKAZ PRIMERA
Opšta priprema čvrste disperzije
[0058] Čvrste disperzije koje su ovde opisane mogu se dobiti brojnim postupcima, uključujući topljenje i isparavanje rastvarača. Čvrste disperzije predmetnog pronalaska se takođe mogu pripremiti prema procedurama opisanim u: Chiou WL, Riegelman S: "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", J. Pharm. Sci. 1971; 60: 1281-1302; Serajuddin ATM: "Solid dispersion of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems, and recent breakthroughs", J. Pharm. Sci. 1999; 88: 1058-1066; Leuner C, Dressman J: "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion", Eur. J. Pharm. Biopharm.
2000; 50:47-60; i Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P: "Solid dispersionas strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today 2007; 12:1068-1075.
[0059] U jednom aspektu, komponente, npr., rifaksimin, polimer i metanol se mešaju i zatim osuše raspršivanjem. Primeri uslova su rezimirani u Tabeli 1 ispod.
[0060] Primeri Parametara procesa sušenja raspršivanjem, uključuju na primer:
• Sušač u spreju - npr., PSD 1;
• Jednostruku ili višefluidnu mlaznicu: npr., dve Fluid Niro Mlaznice;
• Otvor mlaznice - 0.1 - 10 mm;
• Temperaturu ulaznog gasa - 75 - 150±5 stepeni C;
• Protok procesnog gasa (mmH2O) - 20 - 70, poželjno 44;
• Atomizirajući pritisak gasa - 0.7 - 1 bar;
• Brzinu napajanja - 2 - 7 kg/Hr;
• Izlaznu temperaturu - 30 - 70 ± 3 stepena C;
• Temperatura rastvora - 20 - 50 stepeni C; i
[0061] Nakon sušenja raspršivanjem, sušenje u vakumu na 20 - 60 stepeni C, između oko 2 i 72 sata.
Tabela 1:
[0062] Reprezentativna formula serije je data u Tabeli 2.
Tabela 2:
1
Procedura mešanja/inkapsulacije
[0063] Komponente i kompozicije od 80 mg (koje nisu u skladu sa predmetnim pronalaskom) i 40 mg (prema predmetnom pronalasku) sa trenutnim oslobađanjem (prema predmetnom pronalasku) i produženim oslobađanjem (nije prema predmetnom pronalasku) su date u Tabeli 3 ispod.
Tabela 3:
Klinički podaci
[0064] Sledeći podaci su dobijeni korišćenjem kompozicija opisanih u Tabeli 3.
[0065] Faza 2, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, paralelna multicentrična studijska evaluacija efikasnosti (prevencija hospitalizacije zbog komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka kod subjekata sa ranom dekompenzacijom) i bezbednosti rifaksimin SSD tableta sprovedena je kod subjekata sa ranom dekompenzacijom ciroze jetre. U studiju su uključeni subjekti sa dokumentovanim ascitesom koji ranije nisu iskusili SBP, EVB ili HRS. Subjekti su završili period skrininga od 1 do 21 dan, period lečenja od 24 nedelje, i period praćenja od 2 nedelje. Približno 420 subjekta koji su uspešno završili period skrininga randomizovano je u 1:1:1:1:1:1 raspodeli u 1 od 6 grupa za lečenje i ušli su u Period lečenja. Svi tretmani su administrirani jednom dnevno pre spavanja. Procene efikasnosti i bezbednosti vršene su tokom tokom poseta klinici 1. dana (početna vrednost), 2, 4, 8, 12, 16, 20. i 24. Nedelje (kraj lečenja [EOT] - End of Treatment). Svi subjekti su završili posetu za kraj studije (EOS – End of Study) 26. nedelje (ili prevremeni prekid ako je primenjivo) radi konačne procene bezbednosti.
Kriterijum za uključivanje
[0066] Subjekat je bio podoban za uključivanje u ovu studiju ako on/ona ispunjavaju sve sledeće kriterijume:
1. Subjekat je bio ≥ 18 godina starosti.
2. Subjekat je bio muškarac ili žena.
Žene koje mogu da rode (reproduktivnog) potencijala morale su da imaju negativan serološki test na trudnoću na skriningu i morale su da pristanu da koriste prihvatljivu metodu kontracepcije tokom svog učešća u studiji. Prihvatljivi postupci kontracepcije uključuju postupke dvostruke barijere (kondom sa spermicidnim gelom ili dijafragma sa spermicidom), hormonski postupci (npr, oralne kontraceptive, flasteri ili medroksiprogesteron acetat), ili intrauterine uložak (IUD - intrauterine device) sa dokumentovanom stopom neuspeha manjom od 1% godišnje. Apstinencija ili partner(i) sa vazektomijom mogu se smatrati prihvatljivim postupkom kontracepcije prema nahođenju istraživača. Napomena: Žene koje su bile hirurški sterilisane (npr, histerektomija ili bilateralna ligacija jajovoda) ili koje su bile u postmenopauzi (potpuni prestanak menstruacije tokom > 1 godine) nisu smatrane "ženama u reproduktivnom periodu".
3. Subjekt koji je imao dijagnozu ciroze jetre i dokumentovanog ascitesa, bilo studijom snimanja ili fizičkim pregledom (Napomena: Subjekti sa ascitesom Stepena 1 su bili dozvoljeni u studiji), ali još nije iskusio nijednu od sledećih komplikacija ciroze:
o EVB - klinički značajno gastrointestinalno krvarenje
o SBP – više od 250 polimorfonuklearnih (PMN) ćelija/mm<3>i/ili pozitivna monomikrobna kultura u ascitičnoj tečnosti
o Bubrežnu insuficijenciju u prisustvu ascitesa - porast kreatinina u serumu za 0.5 mg/dL (do više od 1.5 mg/dL), sa ascitesom dokumentovanim fizičkim pregledom, snimanjem, i/ili primljenim na diureticima za lečenje ascitesa
o Razvoj medicinski refraktornog ascitesa.
4. Subjekt je imao MELD rezultat ≥ 12, MELDNa rezultat ≥ 12, ili Child-Pugh B Klasifikaciju (rezultat = 7-9).
5. Subjekt je bio sposoban da razume zahteve studije, i bio je spreman da se pridržava svih studijskih procedura.
6. Subjekt je razumeo jezik obrasca informativnog pristanka, i bio je sposoban i voljan da potpiše obrazac informisanog pristanka.
1
7. Ako je primenljivo, subjekt je imao člana uže porodice ili drugi lični kontakt koji bi mogao da obezbedi kontinuirani nadzor nad subjektom i bio je dostupan subjektu tokom sprovođenja ispitivanja.
Kriterijum za isključenje
[0067] Ispitanik (subjekt) nije ispunjavao uslove za uključivanje u ovu studiju ako je primenljiv bilo koji od sledećih kriterijuma:
1. Subjekt je imao istoriju velikog psihijatrijskog poremećaja, uključujući nekontrolisanu tešku depresiju ili kontrolisane ili nekontrolisane psihoze u protekla 24 meseca pre potpisivanja informisanog pristanka (Dijagnostički i Statistički Priručnik za Mentalne Poremećaje, 4.) to bi, po mišljenju istraživača, sprečilo završetak studije, ometalo analizu rezultata studije ili negativno uticalo na učešće subjekta u studiji.
2. Subjekt je imao istoriju zloupotrebe alkohola ili supstanci u poslednjih 3 meseca pre potpisivanja informisanog pristanka (Dijagnostički i Statistički Priručnik za Mentalne Poremećaje, 4.).
3. Subjekt je imao dokumentovani primarni sklerozirajući holangitis (Napomena: subjekti sa primarnom bilijarnom cirozom su bili dozvoljeni u studiji).
4. Subjekt je bio podvrgnut profilaktičnom podvezivanju varikoziteta u roku od 2 nedelje od skrininga ili je trebalo da bude podvrgnut profilaktičkom podvezivanju varikoziteta tokom studije (Napomena: subjektima sa prethodnim profilaktičkim varikoznim trakama je bilo dozvoljeno da učestvuju u studiji).
5. Subjektu je dijagnostifikovana infekcija zbog koje trenutno uzima oralne ili parenteralne antibiotike.
6. Subjekt je imao značajnu hipovolemiju ili bilo kakvu abnormalnost elektrolita koja bi mogla da utiče na mentalnu funkciju (npr, natrijum u serumu < 125 mEq/L, kalcijum u serumu > 10 mg/dL).
7. Subjekt je imao tešku hipokalemiju definisanu koncentracijom kalijuma u serumu < 2.5 mEq/L.
8. Subjekt je bio anemičan, kao što je definisano koncentracijom hemoglobina od ≤ 8 g/dL.
9. Subjekt imao renalnu insuficijenciju sa kreatininom od ≥ 1.5 mg/dL. Napomena: Laboratorijski testovi koji se odnose na kriterijume uključivanja/isključivanja mogu se ponoviti jednom, pre nego što se subjekt smatra neuspešnim u skriningu (s obzirom da su svi drugi kriterijumi za uključivanje/isključivanje, ispunjeni/nisu ispunjeni redom) prema diskrecionom pravu istraživača.
10. Subjekt je pokazao prisustvo crevne opstrukcije ili ima inflamatornu bolest creva.
11. Subjekt je imao dijabetes Tipa 1 ili Tipa 2 koji je po mišljenju istraživača bio slabo kontrolisan ili je imao HbAlc > 12% u poslednja 3 meseca pre skrininga ili tokom posete za skrining.
12. Subjekt je imao istoriju poremećaja napada.
13. Subjekt je imao nestabilnu kardiovaskularnu ili plućnu bolest, kategorisanu po pogoršanju stanja bolesti koje je zahtevalo promenu lečenja ili medicinske nege u roku od 30 dana od randomizacije.
14. Subjekt je imao aktivni malignitet u poslednjih 5 godina (izuzeci: karcinom bazalnih ćelija kože, ili ako je žena, in situ karcinom grlića materice koji je hirurški ekscidiran).
15. Subjekt je imao hepatocelularni karcinom (HCC). Napomena: Koncentracija alfafetoproteina (AFP) je merena na skriningu. Ako je AFP bio veći od 200 ng/mL, subjekat je isključen iz učešća u studiji. Ako je AFP bio iznad gornje granice normale i ≤ 200 ng/mL, morale su se koristiti tehnike snimanja poprečnog preseka ili ultrazvuka da bi se isključio HCC.
16. Subjekt je imao bilo koje stanje ili okolnost koja je negativno uticala na subjekta ili bi mogla izazvati neusklađenost sa lečenjem ili posetama, mogla bi uticati na tumačenje kliničkih podataka, ili bi na drugi način mogla da kontraindikuje učešće ispitanika u studiji.
17. Ako je žena, ispitanica je bila trudna ili u riziku od trudnoće, ili je dojila.
18. Poznata varičela, herpes zoster, ili druga teška virusna infekcija u roku od 6 nedelja od randomizacije.
19. Poznata infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV - human immunodeficiency virus).
20. Subjekt je imao pozitivan test stolice na Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Salmonella, Shigella, jaja i parazite, i/ili Clostridium difficile. NAPOMENA: Rezultati testova stolice morali su biti potvrđeni kao negativni pre randomizacije.
21. Subjekt je imao istoriju infekcije tuberkulozom i/ili je lečen od infekcije tuberkulozom. Ako je subjekt prethodno imao pozitivan kožni test na antigen tuberkuloze, tada je trebalo da ima aktuelni negativan rendgenski snimak grudnog koša da bi bio kvalifikovan i nije mogao da dobije prethodni tretman.
22. Subjekt je bio angažovan na sajtu koji je bio direktno uključen u upravljanje, administriranje, ili podršku ove studije ili je bio član uže porodice iste.
1
23. Subjekt je imao istoriju preosetljivosti na rifaksimin, rifampin, rifamicin antimikrobne agense, ili bilo koju od komponenti rifaksimin SSD.
24. Subjekt je koristio bilo koji ispitivani proizvod ili uređaj, ili je učestvovao u drugoj istraživačkoj studiji u roku od 30 dana pre randomizacije.
25. Subjekt je imao dokumentovanu očiglednu HE epizodu (Conn rezultat ≥ 2) koja se nije rešila u roku od 30 dana od Posete 1 (Skrininga).
Lečenja koja se administriraju
[0068] Bilo je 6 grupa za lečenje kao što je navedeno u nastavku. Komponente kompozicije su predstavljene gore u Tabeli 3. Sva lečenja su administrirana oralno pre qhs (pre svakog spavanja). Trajanje lečenja je bilo 24 nedelje.
Lečenje A: rifaksimin SSD 40 mg qhs (IR (trenutno oslobađanje) tableta)
Lečenje B: rifaksimin SSD 80 mg qhs (IR tableta)
Treatman C: rifaksimin SSD 40 mg qhs (SER (sa neprekidnim produženim oslobađanjem) tableta)
Lečenje D: rifaksimin SSD 80 mg qhs (SER tableta)
Lečenje E: rifaksimin SSD 80 mg qhs (IR tableta) rifaksimin 80 mg qhs (SER tableta) Lečenje F: Placebo qhs
Primarne krajnje tačke efikasnosti
[0069] Tokom perioda lečenja od 24 nedelje, primarna krajnja tačka efikasnosti za studiju je bilo vreme do:
• Smrtnosti od svih uzroka, ili
• Hospitalizacija koja je bila u vezi sa 1 od sledećih komplikacija bolesti jetre:
o HE - izmenjen mentalni status dijagnostikovan kao HE, i definisan kao povećanje Conn rezultata do Stepena ≥ 2 (tj, 0 ili 1 do ≥ 2).
∘ EVB - pojava klinički značajnog gastrointestinalnog krvarenja bila je definisana kao:
▪ Krvarenje iz variksa jednjaka ili želuca u vreme endoskopije, ili
▪ Prisustvo velikih varikoziteta sa krvlju, evidentnim u želucu, i nijedan drugi prepoznatljiv uzrok krvarenja nije uočen tokom endoskopije.
1
▪ Pored toga, 1 ili više od sledećih kriterijuma je morao da bude prisutan:
o Pad hemoglobina veći od 2 g/dL tokom prvih 48 sati nakon prijema u bolnicu,
o Potreba za transfutijom od 2 jedinice krvi ili više u roku od 24 sata po prijemu u bolnicu,
o Sistoni krvni pritisak manji od 100 mm Hg, ili
o Brzina pulsa veća od 100 otkucaja/min u vreme prijema.
Napomena: Baveno IV kriterijumi su takođe korišćeni za dalje definisanje epizoda varikoznog krvarenja.
∘SBP – više od 250 PMNćelija/mm<3>i/ili pozitivna monomikrobna kultura u ascitičnoj tečnosti.
∘HRS je definisan kao:
▪ Progresivni porast serumskog kreatinina (> 1.5 mg/dL) bez poboljšanja nakon najmanje 2 dana sa povlačenjem diuretika i povećanjem zapremine albumina;
▪ Odsustvo parenhimske bolesti bubrega;
▪ Oligurija;
▪ Odsustvo šoka; i
▪ Nema aktuelnog ili nedavnog (u roku od 3 meseca pre randomizacije) lečenja nefrotičkim lekovima.
Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti
[0070] Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti ove studije bile su ukupna stopa hospitalizacije za svaku pojedinačnu komponentu primarne krajnje tačke ili smrtnost od svih uzroka tokom perioda lečenja od 24 nedelje.
Druge sekundarne krajnje tačke
[0071] Druge sekundarne krajnje tačke ove studije bile su sledeće:
• Vreme do prve hospitalizacije ili smrtnost od svih uzroka za svaku pojedinačnu komponentu primarne krajnje tačke.
• Stopa hospitalizacije zbog svih uzroka tokom perioda lečenja od 24 nedelje.
• Smrtnost od ciroze jetre tokom perioda lečenja od 24 nedelje.
1
Vreme do razvoja medicinski refraktornog ascitesa, definisanog kao ascites koji se više ne može efikasno lečiti:
∘ Ishranom sa malo natrijuma i maksimalnim dozama diuretika (do 400 mg spironolaktona i 160 mg furosemide dnevno), ili
∘ Diureticima, zbog nemogućnosti da se tolerišu neželjeni efekti maksimalnih doza diuretika.
Hospitalizacije tokom perioda lačenja svih drugih infekcija tokom 24 nedelje.
Hospitalizacija kao rezultat akutne povrede bubrega (AKI - Acute Kidney Injury) koja se ne može pripisati HRS-u i definisana je brzim smanjenjem (preko manje od 48 sati) funkcije bubrega, što je dokazano:
∘ Porastom serumskog kreatinina, (bilo sa apsolutnim povećanjem serumskog kreatinina od ≥ 0.3 mg/dL (≥ 26.4 µmol/L) ili procentualnim povećanjem serumskog kreatinina od ≥ 50%), i
∘Smanjenjem izlučivanja urina (definisano kao < 0.5 ml/kg/h duže od 6 sati).
Promena indeksa zdravstvenih ishoda (Upitnik o hroničnoj bolesti jetre (CLDQ -Chronic Liver Disease Questionnaire), Skala za procenu gastrointestinalnih simptoma (GSRS - Gastrointestinal Symptom Rating Scale), Inventar opterećenja negovatelja (CBI - Caregiver Burden Inventory), Epworth-ova skala pospanosti (ESS - Epworth Sleepiness Scale)) 4, 8, 12, 16, 20. i 24. nedlje.
Farmakokinetika rifaksimina i 25-desacetil rifaksimina za procenu efekata na faktore uključujući oštećenje jetre, oštećenje bubrega i istovremene lekove.
Kritična frekvencija treptanja (CFF - Critical flicker frequency) je procenjena za svakog ispitanika. CFF je procenjena korišćenjem specijalizovanog CFF instrumenta.
Promene koncentracija amonijaka u krvi u odnosu na početnu vrednost u 2, 4, 8, 12, 16, 20. i 24. nedelji.
Promena u odnosu na početnu vrednost u modelu za bolest jetre u završnom stadijumu MELD (Model for End-Stage Liver Disease) i model za natrijum - bolest jetre u završnom stadijumu MELDNa (model end stage liver disease sodium) razultata u 2, 4, 8, 12, 16, 20. i 24. nedelji.
Promena u odnosu na početnu vrednost u Child-Pugh rezultatu u 2, 4, 8, 12, 16, 20. i 24. nedelji.
1
Merenje koncentracije leka
[0072] Podaci o koncentraciji rifaksimina i metabolita su prikupljeni u skladu sa dizajnom uzorkovanja PK pune populacije (Full Population) preporučenim u FDA Vodiču za industriju: Populacione Farmakokinetike.
Dispozicija Subjekata
[0073] Ukupno 518 subjekata je randomizovano u studiji, od kojih je 408 (78.8%) završilo studiju:
• 64 subjekata u grupi od 40 mg qhs IR,
• 63 subjekata u grupi od 80 mg qhs IR,
• 68 subjekata u grupi od 40 mg qhs SER,
• 68 subjekata u grupi od 40 mg qhs SER, 7
• 2 subjekata u grupi od 80 mg qhs SER,
• 66 subjekata u kombinovanoj grupi IR/SER i
• 75 subjekata u placebo grupi.
[0074] Ukupno, 109 (21.0%) subjekata je prerano prekinulo studiju, pri čemu je najveći broj prekida primećen u grupi koja je primala 80 mg qhs IR (30.4%). Najčešći razlog prevremenog prekida koji je prijavljen u studiji bio je "povlačenje od strane subjekta"; ovo je dovelo do prevremenog prekida terapije 44 (8.5%) og svih subjekata koji su randomizovani. Nakon toga je usledila "smrt" što je dovelo do prevremenog prekida terapije 21 (4.1%) od svih randomizovanih subjekata. Od svih grupa za lečenje, grupa koja je primala 80 mg qhs IR je doživela najveći broj prevremenih prekida studije (ukupno 28 subjekta), pri čemu je "prestanak od strane subjekta" prijavljen kao najčešći razlog prevremenog prekida (n = 9).
Analizirani skupovi podataka
[0075] Analizirana su dva skupa podataka: ITT populacija i PP populacije.
• ITT populacija je definisana kao svi randomizovani subjekti koji su uzeli najmanje 1 dozu ispitivanog leka.
• PP populacija je definisana kao svi subjekti u ITT populaciji sa izuzetkom onih koji nisu ispunili kriterijum uključivanja 3 ili 4, ili ispunjavaju kriterijum isključenja 1.
1
• Bezbedonosna populacija je uključivala sve randomizovane subjekte koji su uzeli najmanje 1 dozu ispitivanog leka.
[0076] Analize osnovnih karakteristika i efikasnosti su obavljene na ITT populaciji. Primarne analize efikasnosti su takođe urađena na PP populaciji kao analiza osetljivosti.
Analiza efikasnosti
[0077] Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je vreme do smrtnosti od svih uzroka ili hospitalizacije koje je bilo u vezi sa 1 od sledećih komplikacija bolesti jetre: HE, EVB, SBP, ili HRS tokom perioda lečenja od 24 nedelje sprovedeno je na ITT populaciji.
[0078] Primarna analiza vremena do hospitalizacije za bilo koju od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka specifičnih za primarnu krajnju tačku koristila je test long-ranka stratifikovan po regionima analize (2-strani test na nivou značajnosti od 0.05).
[0079] Takođe su izvršena poređenja grupa za lečenje u paru (svaka od grupa koje su uzimale rifaksimin SSD u odnosu na placebo) pomoću log-rank testa.
[0080] Pored toga, Kaplan-Meier postupci su korišćeni za procenu udela subjekata koji su bili hospitalizovani zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka 28, 56, 84, 112, 140. i 168. dana za svaku tretiranu grupu.
[0081] Druge analize primarne krajnje tačke efikasnosti uključuju analize osetljivosti (analize primarne krajnje tačke efikasnosti koriščenjem PP populacije) i analize unapred određene podgrupe.
Vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili do smrtnosti od svih uzroka
[0082] Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je vreme do smrtnost od svih uzroka ili do hospitalizacije koja je bila povezana sa 1 od sledećih komplikacija bolesti jetre: HE, EVB, SBP, ili HRS tokom perioda lečenja od 24 nedelje. Subjekti koji su prekinuli rano zbog drugih razloga osim smrti kontaktirani su otprilike 24 nedelje od randomizacije da bi se utvrdilo da li su iskusili primarni krajnji cilj. U slučaju smrti subjekta, kontaktiran je njegov negovatelj (ako je primenljivo).
[0083] Vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili do smrtnosti od svih uzroka definisano je kao trajanje između datuma prve doze ispitivanog leka i datuma prve hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka.
2
[0084] Subjekti koji su završili ceo period lečenja od 24 nedelje bez smrti ili ispunjavanje definicije komplikacija ciroze jetre HE, EVB, SBP ili HRS su cenzurisani na datum poslednje posete (datum poslednjeg kontakta). Subjekti koji su prevremeno prekinuli lečenje pre kraja 24-nedeljnog perioda lečenja iz razloga koji nisu smrt kontaktirani su mesečno putem naknadnog telefonskog poziva radi prikupljanja informacija o komplikacijama ciroze, hospitalizaciji ili o smrti. Subjekti koji nisu ispunili primarnu krajnju tačku bili su cenzurisani na datum poslednjeg kontakta.
Primarna analiza efikasnosti
[0085] Primarna analiza nije pokazala ukupnu statistički značajnu razliku u vremenu do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24 nedelje u bilo kojoj grupi. Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje lečenje rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (stratifikovani log-rank p = 0.8062) (Tabela 4). Slika 1 pretstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre po grupi za lečenje za ITT populaciju. Na osnovu Kaplan-Meier-ovih pocena, grupa za lečenje sa SER 80 mg qhs imala je najvišu stopu preživljavanja od svih tretiranih grupa a kombinovana IR/SER grupa za lečenje imala je najnižu stopu preživljavanja; međutim ovaj efekat nije bio statistički značajan (logrank p = 0.2262). Slika 2 pretstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za ITT populaciju. Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena, placebo grupa je imala najvišu stopu preživljavanja praćena grupom za lečenje SER 80 mg qhs a kombinovana IR/SER grupa za lečenje je imala najnižu stopu preživljavanja; međutim ovaj efekat nije bio statistički značajan (log-rank p = 0.7573). Slika 3 pretstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za ITT populaciju. Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena, grupa za lečenje sa SER 80 mg qhs imala je najveću stopu preživljavanja a kombinovana IR/SER grupa za lečenje je imala najnižu stopu preživljavanja; ovaj efekat je bio statistički značajan (log-rank p = 0.0420).
Podrška analizi zasnovanoj na PP populaciji
[0086] Rezultati primarne analize efikasnosti zasnivane na PP populaciji nisu bili u skladu sa poređenjima u paru zasnovanim na ITT populaciji (Tabela 4). Primarna analiza na PP populaciji pokazala je statistički značajnu razliku u vremenu do hospitalizacije zbog bilo kojih komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24 nedelje što je išlo u korist grupe za lečenje koja je primala SER 80 mg qhs u odnosu na placebo (stratifikovani log-rank p = 0.0464). Nije bilo drugih statistički značajnih poređenja u parovima između preostalih aktivnih grupa za lečenje i placeba (Tabela 5). Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje lečenje rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (stratifikovani log-rank p = 0.9879). Slika 4 pretstavlja Kaplan-Meier-ovu procenu za distribuciju vremena do hospitalizacija zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka po grupi za lečenje za PP populaciju. Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena, grupa za lečenje SER 80 mg qhs imala je najveću stopu preživljavanja a kombinovana IR/SER grupa za lečenje imala je najnižu stopu preživljavanja; ovaj efekat je bio statistički značajan (log-rank p = 0.0182).
Tabela 4: Vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili do smrtnosti od svih uzroka do 24 nedelje - ITT Populacija
Tabela 5: Vreme do Hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili do smrtnosti od svih uzroka do 24 nedelje - PP Populacija
2
IR = trenutno oslobađanje; ITT = namera za lečenje; PP = po protokolu; qhs = jednom dnevno pre spavanja; SER = neprekidno produženo oslobađanje; SSD = čvrsta rastvorljiva disperzija.
<1>Svi subjekti u ITT populaciji osim onih koji nisu ispunili kriterijume uključenja 3, 4 ili su ispunili kriterijum isključenja 1.
<2>Broj subjekata cenzurisan u nedelji 24 (subjekt nije doživeo događaj i bio je upisan u studiju u 24. nedelji.
<3>P-vrednost je dobijena pomoću stratifikovanog long-rank testa.
<4>Stratifikovani po regionu analize (studijski centri su grupisani u okviru 2 regiona, centri u SAD i centri u Rusiji).
Prethodno određene podgrupne analize primarne krajnje tačke efikasnosti
Osnovna MELD Kategorija
[0087] Ocenjen je uticaj osnovne MELD kategorije subjekta na primarnu analizu efikasnosti. Osnovne MELD podgrupe su kategorisane kao MELD rezultati ≤ 10, 11 do 18, 19 do 24, ili ≥ 25. Nijedno od poređenja u paru u odnosu na placebo nije bilo statistički značajno ni u jednoj od podgrupa. Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje od lečenja rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (MELD rezultat od ≤ 10: stratifikovani log-rank p = 0.8486; MELD rezultat: 11 do 18 stratifikovani log-rank p = 0.7937; MELD rezultat od 19 do 24: stratifikovani log-rank p = 0.3154; i MELD rezultat ≥ 25: stratifikovani log-rank p = nije primenljivo [1 događaj od 1 subjekta]).
Osnovna MELDNa kategorija
[0088] Ocenjen je uticaj osnovne MELDNa kategorije subjekta na primarnu analizu efikasnosti. Osnovne MELDNa podgrupe su kategorisane kao MELDNa rezultati ≤ 10, 11 do 18, 19 do 24, ili ≥ 25. Nijedno od poređenja u paru u odnosu na placebo nije bilo statistički značajno ni u jednoj od podgrupa. Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje od lečenja rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (MELDNa rezultati ≤ 10: stratifikovani log-rank p = 0.3200; MELDNa rezultat: 11 do 18 stratifikovani log-rank p = 0.9368; MELDNa rezultat od 19 do 24: stratifikovani log-rank p = 0.2608; i MELDNa rezultat ≥ 25: stratifikovani log-rank p = nije primenjljivo (3 događaja od 4 subjekta)).
Osnovna Child-Pugh klasifikacija
[0089] Ocenjen je uticaj osnovne Child-Pugh klasifikacije subjekta na primarnu analizu efikasnosti. Osnovne podgrupe Child-Pugh klasifikacije su kategorisane kao Klasa A, Klasa B ili Klasa C. Nijedno od poređenja lečenja u paru u odnosu na placebo nije bilo statistički značajno ni u jednoj od podgrupa. Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje od lečenja rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (Klasa A: stratifikovani log-rank p = nije primenjljivo (nula događaja); Klasa B: stratifikovani log-rank p = 0.7942 i Klasa C: stratifikovani log-rank p = 0.9516).
2
Osnovni Conn rezultat
[0090] Ocenjen je uticaj osnovnog Conn rezultata na primarnu analizu efikasnosti. Podgrupe osnovnog Conn rezultata su kategorisane kao 0, 1 ili 2. Tabela 6 predstavlja primarnu analizu krajnje tačke efikasnosti prema osnovnom Conn rezultatu. U skladu sa rezultatima PP populacije, statistički značajna razlika u vremenu do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka uočena je u okviru podgrupe 0 Conn rezultata i bila je u korist SER 80 mg qhs grupe za lečenje u odnosu na placebo (stratifikovani log-rank p = 0.0460). Ova statistička značajnost nije bila evidentna u okviru podgrupa 1 ili 2 Conn rezultata (iako je, podgrupa 2 imala 1 događaj od 2 subjekta).
[0091] Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koje lečenje rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan ni za jednu podgrupu (Conn rezultat 0: stratifikovani logrank p = 0.8915; Conn rezultat 1: stratifikovani log-rank p = 0.8251; Conn rezultat 2: nije primenjljivo [1 događaj od 2 subjekta]).
Tabela 6: Analiza primarne krajnje tačke efikasnosti: Vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka prema osnovnom Conn rezultatu do 24 nedelje (Dan 170) - ITT Populacija
2
2
2
IR = trenutno oslobađanje; ITT = namera za lečenje; qhs = jednom dnevno pre spavanja; SER = neprekidno produženo oslobađanje; SSD = čvrsta rastvorljiva disperzija.
<1>Broj subjekata cenzurisan u nedelji 24 (subjekt nije doživeo događaj i upisan je u studiju u Nedelji 24).
<2>P-vrednost je dobijena pomoću stratifikovanog long-rank testa.
<3>Stratifikovani po regionu analize (studijski centri su grupisani u okviru 2 regiona, centri u SAD i centri u Rusiji)
Vreme od prve dijagnoze ciroze jetre
[0092] Ocenjen je uticaj vremena subjekta od prve dijagnoze ciroze jetre na primarnu analizu efikasnosti. Vreme od prve dijagnoze ciroze jetre, podgrupe su kategorisane kao < 947 dana ili ≥ 947 dana. Tabela 7 predstavlja analizu primarne krajnje tačke efikasnosti prema vremenu od prve dijagnoze ciroze jetre. Skoro statistički značajna razlika u vremenu do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka uočena je u podgrupi od ≥ 947 dana i, poput PP i osnovnih populacija Conn rezultata 0, bilo je u korist grupe lečenja SER od 80 mg qhs u odnosu na placebo (stratifikovani log-rank p = 0.0517). Ukupan efekat poređenja lečenja za bilo koji tretman rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajan (vreme od prve dijagnoze ciroze jetre: < 947 dana stratifikovanog log-rank p = 0.3961; vreme od prve dijagnoze ciroze jetre: ≥ 947 dana stratifikovanog log-rank p = 0.5689).
Tabela 7: Analiza primarne krajnje tačke efikasnosti: Vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka prema kategorisanom vremenu od prve dijagnoze ciroze jetre do 24 nedelje (Dan 170) - ITT Populacija
2
1
Vreme do razvoja medicinskog refraktornog ascitesa do 24. nedelje (Dan 170)
[0093] Analiza vremena do razvoja medicinski refraktornog ascitesa do 24. nedelje (Dan 170) prikazana je u Tabeli 8.
[0094] Uočena je statistički značajna razlika u vremenu do razvoja medicinski refraktornog ascitesa do 24. nedelje u korist lečene grupe koja je primala IR 40 mg qhs u odnosu na placebo (stratifikovani log-rank p = 0.0308) i u korist lečene grupe SER 40 mg qhs u odnosu na placebo (stratifikovani log-rank p = 0.0202). Ni jedno drugo poređenje lečenja u paru u odnosu na placebo nije bilo statistički značajno. Ukupno poređenje lečenja za bilo koje od lečenja rifaksiminom SSD u odnosu na placebo nije bio statistički značajno.
Tabela 8: Analiza sekundarne krajnje tačke efikasnosti: Vreme do razvoja medicinski refraktornog ascitesa do 24. nedelje (Dan170) - ITT Populacija
2
IR = trenutno oslobađanje; ITT = namera za lečenje; qhs = jednom dnevno pre spavanja; SER = neprekidno produženo oslobađanje; SSD = čvrsta rastvorljiva disperzija.
<1>Broj subjekata cenzurisan u nedelji 24 (subjekt nije doživeo događaj i upisan je u studiju u 24. nedelji).
<2>P-vrednost je dobijena pomoću stratifikovanog long-rank testa.
<3>Stratifikovani po regionu analize (studijski centri su grupisani u okviru 2 regiona, centri u SAD i centri u Rusiji).
Zaključci o efikasnosti
[0095] Na osnovu Kaplan Meier-ovih procena o distribuciji vremena do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24. nedelje, postojao je statistički značajan efekat u korist SER 80 mg qhs i kombinovanih IR/SER qhs grupa za lečenje koje imaju najveću i najnižu stopu preživljavanja, redom.
[0096] Primarna analiza na populaciji PP je pokazala statistički značajnu razliku u vremenu do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24. nedelje, što je išlo u korist grupe za lečenje koja je primala SER 80 mg qhs u odnosu na placebo. Kaplan Meier-ove procene o distribuciji vremena do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24. nedelje takođe su bile statistički značajne u korist SER 80 mg qhs i kombinovanih IR/SER qhs grupa za lečenje koje su imale najvišu i najnižu stope preživljavanja, redom.
[0097] U sekundarnoj analizi, postojala je statistički značajna razlika u vremenu do razvoja medicinskog refraktornog ascitesa do 24. nedelje u korist grupa za lečenje koje su primile IR 40 mg qhs i SER 40 mg qhs u odnosu na placebo. Postojao je statistički značajan efekat za promenu u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu ESS-a, statistički značajno lečenje u odnosu na placebo efekat je primećeno u 4. nedelji na 25. procentu za početnu vrednost (p < 0.0001), pri čemu je grupa za lečenje koja je primala IR 40 mg qhs imala najveće smanjenje u odnosu na početnu liniju.
[0098] Ove studije pokazuju, za primarnu analizu, da je ukupno vreme do hospitalizacije zbog bilo koje od komplikacija ciroze jetre ili smrtnosti od svih uzroka do 24. nedelje bilo u korist grupe za lečenje koja je primala SER 80 mg qhs u odnosu na placebo. U sekundarnoj analizi, statistički značajni povoljni efekti su najkonzistentnije uočeni u grupi za lečenje IR 40 mg qhs kao i pojave u kombinovanim grupama za lečenje IR/SER qhs i SER 40 mg qhs.
[0099] Osim ako nije drugačije definisano, svim tehničkim i naučnim izrazima korišćenim ovde se pridaje značenje koje je uobičajeno poznato stručnjaku u ovoj oblasti.
4

Claims (2)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži
od 16 mas% do 18 mas% rifaksimina;
od 16 mas% do 18 mas% HPMC-AS;
od 1 mas% do 2 mas% poloksamera 407;
od 8 mas% do 10 mas% kroskarmeloza natrijuma;
od 49 mas% do 51 mas% mikrokristalne celuloze;
od 0.15 mas% do 0.25 mas% koloidnog silicijum dioksida; i
od 0.45 mas% do 0.55 mas% magnezijum stearata, pri čemu je ukupna količina rifaksimina 40 mg.
2. Farmaceutska kompozicija sa trenutnim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, gde je kompozicija u obliku tablete.
RS20221006A 2016-09-30 2017-09-29 Čvrsti disperzioni oblici rifaksimina RS63751B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662402119P 2016-09-30 2016-09-30
PCT/US2017/054288 WO2018064472A1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 Solid dispersion forms of rifaximin
EP17857495.0A EP3518924B1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 Solid dispersion forms of rifaximin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63751B1 true RS63751B1 (sr) 2022-12-30

Family

ID=61762926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221006A RS63751B1 (sr) 2016-09-30 2017-09-29 Čvrsti disperzioni oblici rifaksimina

Country Status (11)

Country Link
US (8) US10874647B2 (sr)
EP (2) EP3518924B1 (sr)
JP (1) JP7027412B2 (sr)
KR (3) KR20230023043A (sr)
CN (1) CN110072525B (sr)
CA (1) CA3038312A1 (sr)
ES (1) ES2929768T3 (sr)
PL (1) PL3518924T3 (sr)
PT (1) PT3518924T (sr)
RS (1) RS63751B1 (sr)
WO (1) WO2018064472A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3038312A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
JP7763751B2 (ja) 2019-09-24 2025-11-04 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド リファキシミン液体製剤
US20230027192A1 (en) * 2019-11-25 2023-01-26 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods of using soluble solid dispersions of rifaximin
AU2021241001A1 (en) * 2020-03-24 2022-10-20 Bausch Health Ireland Limited Solid dispersions of rifaximin for the treatment of Overt Hepatic Encephalopathy
WO2021260211A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Bausch Health Ireland Limited Targeted release rifaximin compositions
WO2022090490A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations for use in the treatment of sickle cell disease
WO2024039897A2 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Mirati Therapeutics, Inc. Adagrasib solid pharmaceutical compositions

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
US4943597A (en) 1988-12-07 1990-07-24 The Dow Chemical Company Polyether polyol formulations for hard CFC replacement by water blowing in rigid polyurethane foams
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
IT1320176B1 (it) 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
GB0104752D0 (en) 2001-02-27 2001-04-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
DE60220049T2 (de) 2001-06-22 2007-08-30 Pfizer Products Inc., Groton Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
JP2007517016A (ja) 2003-12-31 2007-06-28 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解性薬剤及びポロキサマーの固体組成物
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US20080095754A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Burke Susan E Ophthalmic compositions comprising diglycine
AU2016203925B2 (en) * 2007-07-06 2016-10-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
EP3714878B1 (en) * 2007-07-06 2022-01-19 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US8383151B2 (en) * 2007-07-06 2013-02-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
AU2014202520A1 (en) 2007-07-06 2014-05-29 Lupin Limited Pharmaceutical Compositions of Rifaximin
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
SG10201607926VA (en) 2008-02-25 2016-11-29 Salix Pharmaceuticals Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
ES2727728T3 (es) 2008-02-26 2019-10-18 Salix Pharmaceuticals Ltd Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
EP2105130A1 (de) 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
EP2350096B1 (en) * 2008-10-02 2019-12-11 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
CA2745980C (en) 2008-12-10 2017-10-31 Cipla Limited Rifaximin complexes
PE20121185A1 (es) 2009-10-27 2012-09-15 Lupin Ltd Dispersion solida de rifaximina
WO2011061748A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
IT1398550B1 (it) * 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
AU2011224558B2 (en) 2010-03-10 2014-02-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
EP3750526A1 (en) * 2010-07-12 2020-12-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations of rifaximin and uses thereof
US20170087134A1 (en) 2010-07-12 2017-03-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd Formulations of rifaximin and uses thereof
IT1403847B1 (it) * 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
CN103340856A (zh) * 2013-07-09 2013-10-09 荣港生技医药科技（北京）有限公司 一种利福昔明药物组合物及其制备方法
WO2016063289A2 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin
CA3038312A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin

Also Published As

Publication number Publication date
US20190224175A1 (en) 2019-07-25
JP2019529494A (ja) 2019-10-17
US20250367175A1 (en) 2025-12-04
US11129817B2 (en) 2021-09-28
US20210401813A1 (en) 2021-12-30
KR20230023043A (ko) 2023-02-16
US11660292B2 (en) 2023-05-30
US20260014126A1 (en) 2026-01-15
US20210205279A1 (en) 2021-07-08
KR102494049B1 (ko) 2023-01-31
ES2929768T3 (es) 2022-12-01
EP4137132A1 (en) 2023-02-22
US10874647B2 (en) 2020-12-29
EP4137132B1 (en) 2026-03-18
EP3518924A1 (en) 2019-08-07
US20250082616A1 (en) 2025-03-13
PL3518924T3 (pl) 2023-01-09
WO2018064472A8 (en) 2019-02-14
KR20240124428A (ko) 2024-08-16
PT3518924T (pt) 2022-10-27
EP3518924B1 (en) 2022-08-10
US20240100028A1 (en) 2024-03-28
WO2018064472A1 (en) 2018-04-05
US20220040157A1 (en) 2022-02-10
KR20190062458A (ko) 2019-06-05
CN110072525A (zh) 2019-07-30
EP3518924A4 (en) 2020-04-29
JP7027412B2 (ja) 2022-03-01
CN110072525B (zh) 2022-12-02
US11311521B2 (en) 2022-04-26
CA3038312A1 (en) 2018-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11311521B2 (en) Solid dispersion forms of rifaximin
TWI883107B (zh) 用於復發型多發性硬化症的治療性酪胺酸激酶抑制劑
US20230111568A1 (en) Solid dispersions of rifaximin for the treatment of overt hepatic encephalopathy
HK40011294B (en) Solid dispersion forms of rifaximin
HK40011294A (en) Solid dispersion forms of rifaximin
US12427125B2 (en) Method for treating SARS and treating or preventing ARDS
WO2021209459A1 (en) Methods of using solid dispersions of rifaximin for the treatment of sickle cell disease
WO2026026911A1 (zh) 一种二肽衍生物的应用
TW202547505A (zh) 包含ａｚｄ０７８０之醫藥組合物
Moyer 5-Aminosalicylate therapy
CN105209043A (zh) 噻唑并嘧啶酮用于治疗炎症性肠病的应用
NZ714098B2 (en) Use of a thiazolo pyrimidinone for the treatment of inflammatory bowel disease