ES2727728T3 - Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable - Google Patents

Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable Download PDF

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Lorin Johnson
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Abstract

Rifaximina para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SIID) con una durabilidad de la respuesta a los antibióticos, en donde se administran 1650 mg/día de rifaximina desde 1 semana a aproximadamente 24 semanas a un paciente que necesite de la misma; se selecciona a los pacientes que respondan al tratamiento después de ser tratados entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas; y se retira el tratamiento a un paciente con respuesta en donde después de la retirada del tratamiento haya durabilidad de la respuesta.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la ventaja de las solicitudes provisionales US-61/031.679 y US-61/102.801, presentadas el 26 de febrero de 2008 y el 3 de octubre de 2008, respectivamente.
Antecedentes
Rifaximina (DCI; véase The Merck Index, XIII ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de antibióticos de rifamicina, p. ej., una rifamicina piridoimidazol. La rifaximina ejerce su amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que provocan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, enfermedad de Crohn y/o insuficiencia pancreática. Se ha publicado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante debido a sus características químicas y físicas (Descombe J.J. y col. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 [2], 51-56, 1994).
Pimentel, Mark y cols. describen un ciclo de 10 días de rifaximina, antibiótico no absorbible, que produce una mejoría duradera en todos los síntomas del síndrome del intestino irritable (Gastroenterology, 130 [4], 2, 2006).
Raleigh, N.C. describe que la rifaximina demuestra una mejoría estadísticamente significativa en los dos criterios principales de valoración en el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea en un estudio de fase IIb (www.drugs.com, septiembre de 2007).
Sumario
En la presente memoria se describen métodos para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades intestinales (EI). Generalmente, los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento con un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) incluyen los propensos al SII, los que presentan enfermedades activas o agudas y los que están en remisión de una o más EI. Las EI incluyen, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (SII), el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) no controlada, la enfermedad de Crohn, la diarrea del viajero, la colitis ulcerosa, enteritis, el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, la pancreatitis crónica, la insuficiencia pancreática, la colitis, la enfermedad diverticular y/o la encefalopatía hepática. Los pacientes que pueden beneficiarse particularmente de este tratamiento incluyen los que sufran o puedan estar sufriendo o sean susceptibles al SII.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar enfermedades intestinales (EI) con una durabilidad de la respuesta antibiótica, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico de la clase de la rifamicina a un paciente que necesite del mismo, seleccionando a los pacientes que respondan al tratamiento tras ser tratados por entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas, y retirando el tratamiento a un paciente con respuesta cuando después de la retirada del tratamiento la respuesta dure.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a la rifaximina para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) con una durabilidad de la respuesta antibiótica, en donde se administran 1650 mg/día de rifaximina desde una semana a aproximadamente 24 semanas a un paciente que necesite de la misma; se selecciona a los pacientes que respondan al tratamiento después de ser tratados entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas; y se retira el tratamiento a un paciente con respuesta en donde después de la retirada del tratamiento haya durabilidad de la respuesta.
Otras realizaciones preferidas de la invención se describen en las reivindicaciones.
En una realización, la enfermedad intestinal comprende el síndrome del intestino irritable (SII).
En una realización, la enfermedad intestinal comprende el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D).
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende 1650 mg/día.
En una realización, la EI comprende el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D).
En una realización, el antibiótico de la clase de la rifamicina comprende un compuesto de fórmula I.
En una realización, el antibiótico de la clase de la rifamicina comprende rifaximina.
En una realización, los pacientes reciben tratamiento de entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 4 semanas antes de la selección.
En una realización, se selecciona al paciente tras la respuesta al antibiótico de la clase de la rifamicina.
En una realización, se selecciona al paciente cuando se reconoce la respuesta al antibiótico de la clase de la rifamicina. En una realización, la durabilidad de la respuesta comprende desde al menos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas del alivio adecuado de los síntomas.
En una realización, la durabilidad de la respuesta comprende desde al menos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 semanas del alivio adecuado de los síntomas.
En una realización, los síntomas comprenden uno o más de los síntomas generales de EI o hinchazón.
En una realización, el alivio adecuado de los síntomas de EI comprende una reducción de los síntomas de EI. En una realización, la reducción de los síntomas de EI es una reducción respecto a los síntomas iniciales.
En una realización, los síntomas iniciales están establecidos antes del tratamiento.
En una realización, un alivio adecuado de los síntomas de EI comprende una respuesta 'sí' de un paciente a la pregunta que comprende o es similar a: “ En los últimos 7 días, ¿ha logrado un alivio adecuado de sus síntomas de EI?” En una realización, un alivio adecuado de los síntomas de EI comprende una respuesta afirmativa (p. ej., sí) de un paciente si se le pregunta si ha logrado un alivio adecuado del síntoma de EI.
En una realización, los síntomas de EI comprenden uno o más calambres musculares, dolor, diarrea, estreñimiento, deposiciones grumosas, heces líquidas, deposiciones frecuentes, dolor abdominal, molestias abdominales y/o urgencia defecatoria.
En una realización, en donde un alivio adecuado de los síntomas de hinchazón comprende una reducción de los síntomas de hinchazón.
En una realización, en donde la reducción de los síntomas de hinchazón es una reducción respecto a los síntomas iniciales. En una realización, los síntomas iniciales están establecidos antes del tratamiento.
En una realización, el alivio adecuado de los síntomas de hinchazón comprende una respuesta 'sí' de un paciente a la pregunta que comprende, o es similar a “ En los últimos 7 días, ¿ha logrado un alivio adecuado de su síntoma de hinchazón?”
En una realización, un alivio adecuado de los síntomas de EI comprende una respuesta afirmativa (p. ej., sí) de un paciente si se le pregunta si ha logrado un alivio adecuado del hinchazón.
En una realización, los síntomas de hinchazón comprenden uno o más de los síntomas de la plenitud abdominal, hinchazón, gases o hinchamiento.
En una realización, una EI comprende uno o más del síndrome del intestino irritable (SII), síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) no controlada, enfermedad de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerosa, enteritis, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, enfermedad diverticular, encefalopatía hepática y/o pouchitis.
En una realización, una EI puede comprender, también, una o más de fibromialgia (FM), síndrome de fatiga crónica (SFC), depresión, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), esclerosis múltiple (EM) y/o lupus sistémico eritematoso (LSE).
En un aspecto de la descripción, se presentan en esta memoria métodos para tratar la enfermedad intestinal (EI) en hombres, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina a un hombre que necesite de la misma.
En una realización de la descripción, los métodos además comprenden determinar el género del paciente y administrar la cantidad terapéuticamente eficaz para un hombre.
En una realización de la descripción, los métodos comprenden, además, determinar el alivio de los síntomas en un hombre y la administración de un segundo ciclo de tratamiento con rifaximina si aún no se han resuelto los síntomas.
En un aspecto de la descripción, se presentan en esta memoria métodos para tratar la hinchazón provocada por la EI en hombres, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina a un hombre que necesite de la misma.
En un aspecto de la descripción, se presentan en esta memoria métodos para tratar las EI en pacientes, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina a un paciente de edad avanzada que necesite de la misma, determinar el alivio de los síntomas en ese paciente y administrar un segundo ciclo de tratamiento con rifaximina si quedan síntomas sin resolver. Como se usa en la presente memoria, un paciente de edad avanzada se refiere por ejemplo a un paciente mayor de 65 años de edad, un paciente de aproximadamente 50 años de edad o mayor, un paciente de aproximadamente 55 años de edad o mayor, un paciente de alrededor de 60 años de edad o mayor o un paciente de aproximadamente 70 años de edad o mayor. Como se usa en la presente memoria, una “ larga duración de la enfermedad” se refiere, por ejemplo, a un paciente que sufre la enfermedad desde hace aproximadamente 4 a aproximadamente > 10 años, o a un paciente que sufre la enfermedad desde hace aproximadamente 5 años a aproximadamente 10 años, o a un paciente que sufre la enfermedad desde hace aproximadamente 5 años a aproximadamente 20 años o más.
En un aspecto de la descripción, se presentan en esta memoria métodos de predicción de la respuesta al tratamiento de una EI con rifaximina, que comprenden: valoración de un paciente que sufre una EI y administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina a uno o más pacientes que se ha determinado que tienen una edad avanzada, con una EI de larga duración, hombres o en los que la gravedad sea suave o moderada al inicio.
En una realización de la descripción, el método además comprende determinar, sobre la base de los datos clínicos, si un paciente tendrá una respuesta positiva al tratamiento. En una realización, la medición se realiza sobre la base de uno o más de la edad del paciente, la duración de la EI en un paciente, el género o la gravedad inicial de la EI. En una realización, los datos clínicos se presentan en una etiqueta en un producto farmacéutico.
En una realización, si un paciente es hombre, hay una predicción de la respuesta.
En una realización, si un paciente es de edad avanzada, hay una predicción de la respuesta.
En una realización, si un paciente tiene una enfermedad de larga duración, hay una predicción de la respuesta.
En una realización, la medición de la gravedad del valor de referencia comprende una escala de Likert de 7 puntos.
En una realización, los métodos además comprenden notificar al paciente la posibilidad de respuesta. En una realización, la probabilidad de respuesta de un paciente aumenta con la edad y con la longitud de la duración de la EI.
En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende 550 mg tres veces al día; o 1650 mg. En un aspecto de la descripción, se presentan en la presente memoria métodos para tratar las EI, que comprenden: proporcionar un recipiente que comprenda un antibiótico de la clase de la rifamicina, en donde el recipiente comprende un etiquetado impreso que describe una durabilidad de la respuesta al antibiótico y sugiere seleccionar a pacientes que respondan al tratamiento y tengan una durabilidad de la respuesta después de la retirada del tratamiento; y administrar rifaximina del recipiente al paciente.
En una realización, el antibiótico de la clase de la rifamicina comprende rifaximina.
En un aspecto, se presentan en la presente memoria kits para tratar las EI que comprenden un recipiente que comprende un antibiótico de la clase de la rifamicina y una etiqueta que describe que la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico da como resultado una durabilidad de la respuesta en un paciente que responde al tratamiento.
En una realización, la etiqueta describe acontecimientos adversos que comprenden una o más infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso y trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.
En una realización, la etiqueta describe una longitud del tratamiento con el antibiótico de la clase de la rifamicina, en donde se selecciona a un paciente como que responde al tratamiento si un profesional de la salud le prescribe el antibiótico de la clase de la rifamicina según las instrucciones de la etiqueta.
En una realización, la etiqueta describe una longitud del tratamiento con el antibiótico de la clase de la rifamicina, en donde se retira el tratamiento en un paciente si un profesional de la salud le prescribe el antibiótico de la clase de la rifamicina según las instrucciones de la etiqueta.
En un aspecto, el antibiótico de la clase de la rifamicina comprende uno o más de rifaximina o una Forma a, Forma p, Forma y, Forma 8, Forma s, Forma Z, Forma n, Forma a-seca, Forma i, Forma p-1, Forma p-2, Forma s-seca, Forma de mesilato o Formas amorfas de rifaximina y un portador farmacéuticamente aceptable. La rifaximina se puede formular como una composición farmacéutica. En una realización, el antibiótico de la clase de la rifamicina comprende rifaximina.
En una realización, la composición farmacéutica comprende, además, excipientes.
Según otra realización, los excipientes comprenden uno o más de un diluyente, aglutinante, lubricante, agente disgregante, colorante, saborizantes o edulcorante.
En otra realización, la composición se formula para tabletas revestidas y no revestidas seleccionadas, cápsulas de gelatina dura y blanda, grageas, gominolas, obleas, gránulos y polvos en un envase sellado. En una realización, la composición se formula para uso tópico. Según otra realización, el trastorno relacionado con los intestinos es uno o más del síndrome del intestino irritable (SII), síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) no controlada, enfermedad de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerosa, enteritis, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, enfermedad diverticular, encefalopatía hepática y/o pouchitis.
De acuerdo con un aspecto de la descripción, se presentan en la presente memoria métodos para mejorar las mediciones de la CdV en un paciente con una EI, que comprenden la administración de rifaximina.
De acuerdo con un aspecto de la descripción, se presentan en la presente memoria métodos para mejorar las mediciones de la CdV en pacientes con EI, que comprenden la administración de un antibiótico de la clase de la rifamicina.
En una realización, la rifaximina se administra durante 14 días.
En una realización, una o más mediciones de calidad de vida que comprenden disforia, imagen corporal, preocupación por la salud, reacción social y la relación mejoran con la administración de rifaximina.
En una realización, la selección comprende seguir las instrucciones de dosificación de un prospecto del envase de un producto farmacéutico.
En una realización, el prospecto del envase da instrucciones para administrar el antibiótico de la clase de la rifamicina durante 14 días.
En una realización, la retirada comprende instar al paciente a que siga las instrucciones de dosificación de un prospecto del envase de un producto farmacéutico.
En una realización, el prospecto del envase da instrucciones para administrar el antibiótico de la clase de la rifamicina durante 14 días.
En una realización, el producto comprende 550 mg de rifaximina etiquetada para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. En una realización de la descripción, el método comprende, además, determinar el riesgo de EI en un paciente antes de la administración del antibiótico de la clase de la rifamicina mediante la medición del perfil genético de riesgo de EI del paciente y la selección para administrar un antibiótico de la clase de la rifamicina a un paciente de riesgo.
En una realización, la medición del riesgo comprende determinar los polimorfismos en uno o más de Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, región 8q24; Marcador: rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, región 5pl3, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2) o región 10q21.
En la presente memoria, según un aspecto de la descripción se presentan métodos para proporcionar un tratamiento agudo para el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) que comprenden: administrar 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días a un paciente que necesite de la misma, en donde la retirada del tratamiento en un paciente tras 14 días resulta en una durabilidad de la respuesta.
En una realización, los 1650 mg se administran divididos en 550 mg tres veces al día.
En la presente memoria, según un aspecto de la descripción se presentan métodos para proporcionar un tratamiento agudo para el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) que comprenden: administrar 550 mg/día de rifaximina dos o tres veces al día durante dos semanas a un paciente que necesite de la misma, en donde la retirada del tratamiento en un paciente tras las dos semanas da lugar a una durabilidad de la respuesta. En una realización, el tratamiento proporciona el alivio sintomático del SII-D.
En una realización, un prospecto del envase de un producto farmacéutico advierte de los acontecimientos adversos, que incluyen, por ejemplo, infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso, y trastornos del tejido musculoesquelético y del tejido conjuntivo.
A continuación se describen otras realizaciones de la invención.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un gráfico del alivio adecuado continuo de los síntomas de SII durante un seguimiento sin tratamiento. La Figura 2 muestra un gráfico de alivio adecuado continuo de los síntomas de hinchazón durante un seguimiento sin tratamiento.
La Figura 3 muestra el diseño propuesto del estudio para el tratamiento con rifaximina para mostrar la durabilidad de la respuesta.
La Figura 4 muestra resultados gráficos de un alivio adecuado de los síntomas de SII.
La Figura 5 muestra los resultados de un alivio adecuado de los síntomas de hinchazón.
La Figura 6 muestra los resultados de los valores de referencia en los síntomas de hinchazón después del tratamiento con rifaximina.
Descripción detallada
Rifaximina (USAN, DCI; véase The Merck Index, XIII ed., 8304, CAS de No. 80621 - 81 - 4), (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21, 23, 25-pentahidroxi-27-metoxi-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-octametil-2, 7-(epoxipentadeca-(1, 11, 13) trienimino)benzofuro(4, 5-e)pirido(1,2-a)-bencimidazol-1, 15(2H)-diona, 25-acetato), es un antibiótico semisintético que se produce a partir de rifamicina O. La rifaximina es una molécula que pertenece a la clase de antibióticos de la rifamicina, p. ej., una rifamicina pirido-imidazol. La rifaximina ejerce una amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que provocan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, enfermedad de Crohn y/o insuficiencia pancreática.
La rifaximina también se describe en la patente italiana IT-1154655 y EP-0161534. La patente EP-0161534 describe un proceso para la producción de rifaximina usando rifamicina O como material de partida (The Merck Index, XIII ed., 8301). US-7.045.620 B1 describe formas polimórficas de rifaximina, como en USSN-11/658.702; USSN-61/031.329; USSN-12/119.622; USSN-12/119.630; USSN-12/119.612; USSN-12/119.600; USSN-11/873.841; Publicación WO 2006/094662; y USSN-12/393012.
Un antibiótico de la clase de la rifamicina es, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
en donde A puede ser la estructura A 1 :
Figure imgf000007_0001
o la estructura A2
Figure imgf000007_0002
en donde, -x- es un enlace químico covalente o nulo; R es hidrógeno o acetilo;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), benciloxi, mono- y di-(C1-3) alquilamino (C1-4) alquilo, (C1-3) alcoxi-(C1.4) alquilo, hidroximetilo, hidroxilo-(C2-4)-alquilo, nitro o R1 y R2 tomados juntos con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido o sustituido por uno o dos grupos metilo o etilo; R3 es un átomo de hidrógeno o nulo; con la condición de que, cuando A es A1, -x- es nulo y R3 es un átomo de hidrógeno; con la condición adicional de que, cuando A es A2, -x- es un enlace químico covalente y R3 es nulo.
Se describe también en la presente memoria un compuesto como se indicó anteriormente, en donde A es A1 o A2 como se indicó anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o nulo, R es hidrógeno o acetilo, R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, (C1_4)alquilo, benciloxi, hidroxi(C2-4)alquilo, di(C1-3) alquilamino(C1-4)alquilo, nitro o R1 y R2 junto con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno y R3 es un átomo de hidrógeno o nulo; con la condición de que, cuando A es A1, -x- es nulo y R3 es un átomo de hidrógeno; con la condición adicional de que, cuando A es A2, -x- es un enlace químico covalente y R3 es nulo.
Se describe también en la presente memoria un compuesto como se indicó anteriormente, en donde A es A1 o A2 como se indicó anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o nulo, R es acetilo, R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, (C1-4) alquilo o R1 y R2 junto con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno y R3 es un átomo de hidrógeno o nulo; con la condición de que, cuando A es A1, -x- es nulo y R3 es un átomo de hidrógeno; con la condición adicional de que, cuando A es A2, -x- es un enlace químico covalente y R3 es nulo.
También se describe en la presente memoria un compuesto como se definió anteriormente, que es 4-desoxi-4'-metilpirido[1', 2'-1,2]imidazo [5,4-c]rifamicina SV. También se describe en la presente memoria un compuesto como se definió anteriormente, que es 4-desoxi-pirido [1', 2':1,2]imidazo [5,4-c] rifamicina SV.
En la presente memoria también se describe un compuesto como se definió anteriormente, en donde A es como se describió anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o nulo; R es hidrógeno o acetilo; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, (C1-4) alquilo, benciloxi, mono- y di-(C%3) alquilamino(C1-4)alquil, (C%3)alcoxi-(C1-4)alquilo, hidroximetilo, hidroxi-(C2-4)-alquilo, nitro o R1 y R2 tomados juntos con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido o sustituido por uno o dos grupos metilo o etilo; R3 es un átomo de hidrógeno o nulo; con la condición de que, cuando A es A 1, -x- es nulo y R3 es un átomo de hidrógeno; con la condición adicional de que, cuando A es A2 , -x- es un enlace químico covalente y R3 es nulo. La rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de fórmula II:
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En determinadas realizaciones, el antibiótico comprende uno o más de un antibiótico de clase de rifamicina, aminoglucósidos, amfenicol, ansamicina, p-lactam, carbapenem, cefalosporina, cefamicina, monobactam, oxacefem, lincosamida, macrólido, polipéptido, tetraciclina o un 2,4-diaminopirimidina. A continuación se enumeran los antibióticos ilustrativos de estas clases.
Sin pretender imponer ninguna teoría científica particular, la rifaximina actúa uniendo a la subunidad beta de la polimerasa de ácido ribonucleico (ARN) desoxirribonucleico bacteriano dependiente, lo que resulta en una inhibición de la síntesis de ARN bacteriano. Está activo contra numerosas bacterias gram (+) y (-), tanto aerobias como anaerobias. Los datos in vitro indican que la rifamixina es activa contra especies de estafilococos, estreptococos, enterococos y enterobacterias.
La “ rifaximina” , como se usa en la presente memoria, incluye solvatos y formas polimórficas de la molécula, incluidos, por ejemplo, Forma a, Forma p, Forma y Forma 8, Forma s, Forma Z, Forma n, Forma a-seca, Forma i, Forma p-1, Forma p-2, Forma s-seca, Forma de mesilato o Formas amorfas de rifaximina. Estas formas se describen en mayor detalle, por ejemplo, en la patente USSN-11/873.841; USSN-11/658.702; EP-05004635.2, presentada el 3 de mayo de 2005; USPN-7.045.620; US-61/031.329; y G. C. Viscomi, y cols., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (abril de 2008).
Los preparados medicinales pueden contener antibióticos gastrointestinales específicos junto con excipientes habituales, que se describen más adelante.
“ Polimorfismo” , como se usa en la presente memoria, se refiere a la aparición de diferentes formas cristalinas de un único compuesto en estado de hidrato distinto, p. ej., una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por lo tanto, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, pero cada polimorfo puede tener distintas propiedades físicas. Por lo tanto, un único compuesto puede originar una variedad de formas polimórficas donde cada forma tiene diferentes y distintas propiedades físicas, tal como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusión, higroscopicidad, forma de partícula, densidad, fluidez, compatibilidad y/o picos de difracción de rayos X. La solubilidad de cada polimorfo puede variar y, por lo tanto, la identificación de la existencia de polimorfos farmacéuticos es esencial para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad predecibles. Se prefiere investigar todas las formas en estado sólido de un fármaco, incluidas todas las formas polimórficas, y determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio mediante espectroscopía de difracción de rayos X y por otros métodos tal como, espectroscopía de infrarrojos. Para una revisión general de polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de polimorfos, véase G. M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian y W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); y J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975). Como se usa en la presente memoria, el término polimorfo se usa ocasionalmente como término general en referencia a las formas de rifaximina e incluye dentro del contexto, sal, hidrato, polimorfo y formas amorfas de rifaximina descritas en la presente memoria. Este uso depende del contexto y estará claro para los expertos en la técnica.
Como se usan en la presente memoria, el “ antibiótico específico GI” y el “ antibiótico GI” incluyen un antibiótico que se sabe que tiene un efecto en la enfermedad gastrointestinal. Por ejemplo, un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina), neomicina, metronidazol, teicoplanina, ciprofloxacina, doxiciclina, tetraciclina, Augmentine, cefalexina, penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, vancomicina y combinaciones de los mismos, son antibióticos específicos GI útiles. Aún más preferidos son los antibióticos específicos GI con baja absorción sistémica, por ejemplo, rifaximina. La absorción sistémica baja incluye, por ejemplo, menos de 10 % de absorción, menos de 5 % de absorción, menos de 1 % de absorción y menos de 0,5 % de absorción. La absorción sistémica baja también incluye, por ejemplo, de aproximadamente 0,01-1 % de absorción, de entre aproximadamente 0,05-1 % de absorción, de entre aproximadamente 0,1-1 % de absorción, de entre aproximadamente 1-10 % de absorción o de entre aproximadamente 5-20 % de absorción.
“ Mejoran” o “ mejora” , “ mejoría” o similares se refieren a, por ejemplo, una mejora detectable o un cambio detectable compatible con la mejora que se produce en un paciente o en al menos una minoría de pacientes, p. ej., en al menos aproximadamente el 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95 %, 98 %, 100 % o en un intervalo entre aproximadamente dos de estos valores cualesquiera. Esa mejora o cambio se puede observar en pacientes tratados en comparación con los pacientes no tratados con rifaximina, donde los pacientes no tratados tienen, o están sujetos a sufrir una enfermedad similar, patología, síntoma o similares. La mejoría de una enfermedad, patología, síntoma o parámetro de ensayo se puede determinar de forma subjetiva u objetiva, p. ej., auto-valoración por un paciente o pacientes, valoración por el personal clínico o mediante la realización de una ensayo o medición adecuados, que incluyan, p. ej., una valoración de la calidad de vida, una progresión lenta de una enfermedad, enfermedades o patología, patologías, una gravedad reducida de una enfermedad, enfermedades o patología, patologías, o un ensayo o ensayos adecuados para el nivel o actividad, actividades de una biomolécula, biomoléculas, célula, células o mediante la detección de episodios de EI en un paciente. La mejora puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos relevantes durante o después de administrar un antibiótico GI específico a un paciente o se usa en un ensayo u otro método descrito en la presente memoria o una referencia citada, p. ej., dentro de los periodos que se describen más adelante, o aproximadamente 1 hora después de la administración o uso de un antibiótico GI específico a aproximadamente 7 días, 2 semanas, 28 días o 1, 3, 6, 9 meses o más después de que un paciente o pacientes recibieran dicho tratamiento.
La “ modulación” de, p. ej., un síntoma, nivel o actividad biológica de una molécula, o similares, se refiere, por ejemplo, a que el síntoma o actividad, o similares puede aumentar o disminuir de manera detectable. Ese aumento o reducción se puede observar en pacientes tratados en comparación con los pacientes no tratados con un antibiótico GI específico, donde los pacientes no tratados tienen, o están sujetos a sufrir una enfermedad similar, patología, síntoma o similares. Dichos aumentos o disminuciones pueden ser de al menos aproximadamente el 2 %, 5 %, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200 %, 250 %, 300 %, 400%, 500 %, 1000 % o más o en cualquier intervalo entre dos de estos valores. La modulación se puede determinar de manera subjetiva u objetiva, p. ej., por autovaloración por el paciente, por valoración por el personal clínico o mediante un ensayo o medición adecuada, incluidas, p. ej., las evaluaciones de la calidad de vida o ensayos adecuados del nivel o actividad de las moléculas en un paciente. La modulación puede ser pasajera, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos relevantes durante o después de administrar un antibiótico GI específico a un paciente o se usa en un ensayo u otro método descrito en la presente memoria o una referencia citada, p. ej., dentro de los periodos que se describen más adelante, o aproximadamente 1 hora después de la administración o uso de un antibiótico GI específico a aproximadamente 2 semanas, 28 días, 3, 6, 9 meses o más después de que un paciente o pacientes recibieran un antibiótico GI específico.
El término “ modular” también puede referirse a aumentos o disminuciones en la actividad de una célula en respuesta a la exposición a un antibiótico GI específico, p. ej., la inhibición de la proliferación y/o la inducción de diferenciación de al menos una subpoblación de células en un animal de manera tal que un resultado final deseado se logre, p. ej., un resultado terapéutico de un antibiótico GI específico utilizado para el tratamiento puede aumentar o disminuir en el transcurso de un tratamiento particular.
La expresión “ una cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de la fórmula I, fórmula II, o de cualquier otra forma descrita en la presente memoria, que sea eficaz, después de la administración de una única dosis o de múltiples dosis al paciente, en la prevención o tratamiento de EI.
En la presente memoria, “ paciente” incluye organismos que puedan padecer una enfermedad u otro trastorno intestinal que pueda tratarse con un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) o que puedan beneficiarse de cualquier otra manera de la administración de un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) como se describen en la presente memoria, tales como animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen a los pacientes humanos. El término “ animales no humanos” de la invención incluye todos los vertebrados, p. ej., los mamíferos, p. ej., roedores, p. ej., ratones, y no mamíferos, tales como primates no humanos, p. ej., ovejas, perros, vacas, gallinas, anfibios, reptiles, etc. Propenso a un trastorno intestinal pretende incluir a un paciente de riesgo de sufrir un trastorno intestinal o un paciente con remisión de un EI o un paciente que pueda recaer de una EI, p. ej., un paciente que sufra una inmunosupresión, un paciente que haya estado expuesto a una infección bacteriana, médicos, personal de enfermería, un paciente que viaje a zonas remotas donde se sabe que hay bacterias que producen diarrea del viajero, antecedentes familiares de EI, una persona mayor, un persona con enfermedad hepática, un paciente con SII en remisión, un paciente con episodios de EH en el pasado, un paciente EH cerebral, un paciente con diarrea incontrolable, un paciente con SII-D, etc.
La expresión “ una cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de la fórmula I, fórmula II, o de cualquier otra forma descrita en la presente memoria, que sea eficaz, después de la administración de una única dosis o de múltiples dosis al paciente, en la prevención o tratamiento de EI.
El término “ administración” o “ administrar” incluye vías de introducción de un antibiótico GI específico a un paciente para realizar la función prevista. Los ejemplos de vías de administración que se pueden usar incluyen inyección, oral, inhalación, vaginal, rectal y transdérmica. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse mediante las formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, estas preparaciones se administran en forma de tabletas o cápsulas mediante inyección, inhalación, loción ocular, gotas oculares, ungüento, supositorio, etc., mediante inyección, infusión o inhalación; tópica por loción o ungüento; y rectal en supositorios. Se prefiere la administración oral. La inyección puede ser un bolo o una infusión continua. Dependiendo de la vía de administración, un antibiótico GI específico puede estar recubierto por una material seleccionado o dispuesto en él para protegerlo de las condiciones naturales que puedan afectar de manera negativa a su capacidad para realizar la función prevista. Un antibiótico GI específico puede administrarse solo o junto con otro agente o agentes como se describió anteriormente o con un portador farmacéuticamente aceptable o ambos. Un antibiótico GI específico puede administrarse antes de la administración del otro agente, simultáneamente con el agente, o después de la administración del agente. Además, un antibiótico GI específico también puede administrarse en una proforma, que se convierte en su metabolito activo, o más metabolito activo in vivo. La administración “ junto con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concomitante) y consecutiva en cualquier orden.
Como resultará fácilmente evidente para el experto en la técnica, la dosificación in vivo útil que se va a administrar y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, peso y de las especies de mamífero tratadas, los compuestos particulares empleados y/o el uso específico para el que se utilicen estos compuestos. La medición de los niveles de dosificación eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, pueden conseguirse por una persona con experiencia en la técnica utilizando métodos farmacológicos habituales. De forma típica, las aplicaciones clínicas humanas de los productos se inician con niveles de dosificación inferiores, y el nivel posológico aumenta hasta que se logra el efecto deseado.
El término “ obtener” como en “ obtener un antibiótico GI específico” está previsto que incluya comprar, sintetizar o adquirir un antibiótico GI específico de cualquier otra manera.
La expresión “ una cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto se refiere a una cantidad de un antibiótico GI específico, que sea eficaz, después de la administración de una única dosis o de múltiples dosis al paciente, en la prevención o tratamiento de EI, p. ej., SII.
El término “ composición de un agente farmacéutico” (o agente o fármaco) en la presente memoria se refiere a un compuesto químico, composición, agente o fármaco capaces de inducir un efecto terapéutico deseado cuando se administra adecuadamente a un paciente. No necesariamente requiere más de un tipo de ingrediente.
En la presente memoria, la “ durabilidad de la respuesta” incluye, por ejemplo, un alivio adecuado de los síntomas tras la retirada del tratamiento, un alivio adecuado continuo de los síntomas tras la retirada del tratamiento o una respuesta que es mayor o superior a la respuesta a un placebo. Una respuesta de un paciente pude considerarse duradera, por ejemplo, si tiene una respuesta al antibiótico de la clase de la rifamicina después de la retirada del tratamiento. La duración de la respuesta, puede ser, por ejemplo, 2 días, 7 días, dos semanas, 3 semanas, 4 semanas, 12 semanas, entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 24 semanas o más. La respuesta se puede medir, por ejemplo, mediante el uso de uno o más de los métodos descritos a continuación, que incluyen, por ejemplo, la valoración subjetiva del paciente de sus síntomas o la valoración por el profesional de la salud o del cuidador, de los síntomas del paciente.
Como se usa en la presente memoria, “ selección de un paciente con respuesta” “ selección de pacientes con respuesta” o similares, incluyen, por ejemplo, determinar que un paciente respondió al tratamiento sobre la base de una disminución de los síntomas de EI y/o seguir las instrucciones de la etiqueta para administrar un producto (p. ej., un antibiótico de la clase de la rifamicina) durante un cierto período de tiempo o similar. La medición o selección puede basarse en la etiqueta (p. ej., envase, o el prospecto del envase) o en la valoración subjetiva por el paciente de sus síntomas o la valoración subjetiva por el profesional sanitario o el cuidador, de los síntomas del paciente.
Métodos de tratamiento de la presente descripción
En la presente memoria se proporcionan métodos para tratar, prevenir o aliviar los trastornos relacionados con los intestinos, que comprenden administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad eficaz de un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina). Los trastornos intestinales (p. ej., enfermedades intestinales) incluyen uno o más del síndrome del intestino irritable (SII), síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) no controlada, enfermedad de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerosa, enteritis, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, enfermedad diverticular, encefalopatía hepática y/o pouchitis.
En la Tabla 1, a continuación, se muestra que los hombres responden diferencialmente al tratamiento con rifaximina. En la Tabla 2 se muestra que la respuesta al tratamiento está correlacionada con la duración de la enfermedad.
Tabla 1
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Tabla 2
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Sorprendentemente, se observó que un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) es particularmente eficaz en hombres y en pacientes con una larga duración de la enfermedad.
Durabilidad de la respuesta
Las realizaciones de la invención se refieren al descubrimiento de que las posologías que se describen en la presente memoria de rifaximina dan como resultado una durabilidad de la respuesta y mejora de los síntomas de EI en los pacientes que necesiten de la misma. Una realización de la descripción es un método para tratar enfermedades intestinales (EI) con una durabilidad de la respuesta antibiótica, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico de la clase de la rifamicina a un paciente que necesite del mismo, seleccionando a los pacientes que respondan al tratamiento tras tratarlos durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas, y retirando el tratamiento en un paciente con respuesta en donde después de la retirada del tratamiento la respuesta dure. La selección puede realizarse por un profesional de la salud, por autoselección o por selección de uno en una posición para decidir o distinguir los síntomas o para diagnosticar una respuesta al antibiótico. La retirada del tratamiento comprende, por ejemplo, cesar la administración, cesar de recomendar la administración del antibiótico y/o aconsejar a los pacientes que respondan que dejen de tomar el antibiótico.
En una realización, la recomendación (p. ej., la selección) se hace en una etiqueta de un producto farmacéutico, lo que indica que el producto debe administrarse durante 14 días (p. ej., dos semanas). Por ejemplo, a un paciente que necesite tratamiento se le administra rifaximina 550 mg tres veces al día durante dos semanas y se le dan instrucciones en una etiqueta. En una realización, la recomendación (p. ej., la selección) se hace en una etiqueta de un producto farmacéutico, que indica que el producto debe administrarse durante dos semanas. Por ejemplo, a un paciente que necesite tratamiento se le administra rifaximina 550 mg dos veces al día durante dos semanas como indica una etiqueta. En una realización, la selección comprende seguir las instrucciones de dosificación de un prospecto del envase de un producto farmacéutico.
En la presente memoria también se describen métodos para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad intestinal en un paciente, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de rifaximina durante al menos 25 semanas a un paciente que necesite de la misma.
Otro aspecto más de esta descripción se refiere a un método para tratar con rifaximina a un paciente (p. ej., mamífero, humano, caballo, perro, gato) que necesite de la misma. La identificación de un paciente que necesite este tratamiento puede ser a criterio de un paciente o de un profesional de la salud y puede ser subjetiva (p. ej., una opinión) u objetiva (p. ej., cuantificable mediante un método de prueba o de diagnóstico). La rifaximina se puede usar en diversos regímenes de tratamiento. Estos regímenes pueden variar dependiendo del paciente y del tipo de tratamiento.
La rifaximina se puede administrar, por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces o más frecuentemente, según sea necesario al día. La rifaximina puede administrarse, por ejemplo, en forma de tableta, en forma de polvo, líquido o en cápsulas. Los pacientes que necesiten de la misma incluyen los pacientes que tengan o que sean propensos a EI, en remisión de EI, hombres y/o pacientes de edad avanzada, con una larga duración de la enfermedad, como se describe más adelante.
Como se usa en la presente memoria, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar una ventaja terapéutica tal como una mejoría de los síntomas, p. ej., una cantidad eficaz para reducir los síntomas de EI o el mantenimiento de la remisión de una EI.
En determinadas realizaciones, la rifaximina se administra a un paciente de entre aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas de duración, de entre aproximadamente 8 semanas a aproximadamente 12 semanas de duración o de entre 1 día a aproximadamente 7 días. La rifaximina puede administrarse de entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 1 año o de 1 semana a aproximadamente 24 semanas. La rifaximina puede administrarse, por ejemplo, durante el resto de la vida de un paciente. La rifaximina puede administrarse intermitente o continuamente durante el transcurso del tratamiento. La longitud del tratamiento puede variar dependiendo del tipo y la longitud de la enfermedad y la longitud adecuada del tratamiento puede determinarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica que tenga la ventaja de esta descripción.
Para cualquiera de las realizaciones, la rifaximina se puede administrar, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día (o más frecuentemente, según sea necesario para un paciente en particular) a un paciente. Algunos métodos de la presente descripción comprenden la administración de rifaximina una vez al día al paciente porque puede, por ejemplo, minimizar los efectos secundarios y aumentar el cumplimiento por parte del paciente. También se prefiere la administración de rifaximina dos veces al día y tres veces al día. Otras dosificaciones apropiadas para los métodos según esta descripción pueden determinarse por un profesional sanitario o por el paciente. La cantidad de rifaximina administrada diariamente puede aumentarse o disminuirse con respecto al peso, edad, salud, sexo o el estado de salud del paciente. Un experto en la técnica podría determinar la dosis apropiada para un paciente sobre la base de esta descripción.
Según ciertas realizaciones, la rifaximina puede administrarse junto con otros compuestos, incluidos por ejemplo, agentes antineoplásicos, antiinflamatorios, antipiréticos, radiosensibilizantes, radioprotectores, urológicos, antieméticos y/o antidiarréicos, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, flurouracilo, capecitabina, gemcitabina, irinotecán, topotecán, etopósido, mitomicina, gefitinib, vincristina, vinblastina, doxorrubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, dexametasona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, acetominofeno, misonidazol, amifostina, tamsulosina, fenazopiridina, ondansetrón, granisetrón, alosetrón, palonosetrón, prometazina, proclorperazina, trimetobenzamida, aprepitant, difenoxilato con atropina, y/o loperamida.
Métodos de selección de riesgos
Los métodos descritos en la presente memoria pueden también comprender la obtención del perfil del riesgo genético de EI y la selección para tratar a un paciente de riesgo. Por ejemplo, se puede determinar que un paciente presenta riesgo de una enfermedad intestinal mediante un análisis genético, los antecedentes familiares, los hábitos de vida, planes de viaje y similares. El análisis genético puede ser, por ejemplo, para los genes y perfiles de expresión o modificadores epigenéticos que se hayan demostrado que afecten o sean un factor de predicción de enfermedad intestinal o propensión a enfermedades intestinales. Las mutaciones que pueden analizarse para incluir mutaciones o polimorfismos en, por ejemplo, Nod2, CFTR o CARD15. El Nod2, un gen implicado en la respuesta inicial de los sistemas inmunológicos a la infección bacteriana, aumenta significativamente el riesgo de enfermedad de Crohn. La proteína de CFTR reside en la superficie de las células que recubren el sistema digestivo, los pulmones y las glándulas sudoríparas. En células normales, actúa como un canal de ion que transporta cloruro hacia las células y fuera de las células. También controla la regulación de otras trayectorias de transporte que regulan el paso del fluido y el bicarbonato a través de las membranas celulares. Las variaciones de la secuencia de ADN (o mutaciones) por sí solas no explican los patrones de enfermedad gastrointestinal relacionados con CFTR; más bien, los modificadores epigenéticos, o cambios que dejan la secuencia de ADN del gen intacta, influyen en la expresión de CFTR.
Por ejemplo, un paciente puede ser especificado para rs6822844 y/o rs2305767 para indicar el riesgo de enfermedad celíaca. En un estudio se examinaron a 778 pacientes con enfermedad celiaca y 1422 controles sanos. Los autores descubrieron que cada T al rs6822844 disminuía el riesgo de enfermedad celíaca aproximadamente 1,6 veces. Véase Zhernakova A y col. (2007) “ Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases.” Am J Hum Genet 81(6):1284-8; y van Heel DA y col. (2007) “A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21.” Nat Genet 39(7):827-9. En otro estudio se examinaron a 463 personas con enfermedad celiaca y 686 controles sanos. Los autores descubrieron que las personas con una C en ambas copias tenían 2,3 veces menor probabilidad de enfermedad celíaca que aquellos con la del genotipo TT. Véase Hunt KA y col. (2006) “ Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort.” Gut 55(7):969-72; Núñez C y col. (2006) “ No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population.” Tissue Antigens 68(6):489-92; Cirillo G y col. (2007) “ Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G y col. (2007) “ Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G y col. (2007) “ Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children.” Dig Liver Dis 39(3):228-31.
Por ejemplo, un paciente puede tener el tipo para la región 8q24; Marcador: rs6983267 para determinar el riesgo de cáncer de colon. Este SNP ocurre en un gen hipotético denominado cr727677. Se ha sugerido que la versión de más riesgo de este SNP se asocia no solo con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal, sino también con la formación de pólipos adenomatosos precancerosos. La versión de más riesgo de este SNP también se ha vinculado con el cáncer de próstata en algunos estudios, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar esta asociación. Véase Haiman y col. (2007) “A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer.” Nat Genet 39(8):954-6; y Tomlinson y col. (2007) “A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21.” Nat Genet 39(8):984-88; y Zanke y col. (2007) “ Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24.” Nat Genet 39(8):989-994. Por ejemplo, puede determinarse en un paciente el NOD2(1) SNP: rs2066844; NOD2(2) SNP: rs2066845; NOD2(3) SNP: rs2066847; IL23R(1) SNP: rs11209026; NKX2-3 SNP: rs11190140; región 5p13 SNP: rs17234657; PTPN2 SNP: rs1893217; MST1 SNP: rs3197999; : IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2) SNP: rs11805303; y/o 10q21 región SNP: rs10761659 para determinar el riesgo de enfermedad de Crohn. Véase Hugot y col. (2001) “Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease.” Nature 411(6837):599-603; Ogura y col. (2001) “A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease.” Nature 411(6837):603-6; Rioux y col. (2007) “ Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.” Nat Genet 39(5):596-604; Libioulle y col. (2007) “ Novel Crohn's disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.” PLoS Genet 3(4): e58; Hampe y col. (2007) “A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1.” Nat Genet 39(2): 207-11; Duerr y col. (2006) “A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.” Science 314(5804): 1461-1463; van Limbergen y col. (2007) “ IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland.” Gut 56(8): 1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) “ Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature 447(7145): 661-78; Parkes y col. (2007) “ Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility.” Nat Genet 39(7): 830-2; Sheibanie y col. (2007) “ The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23—>IL-17 axis.” J Immunol 178(12): 8138-47; Simoncic y col. (2007) “The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3.” Curr Biol 12(6): 446-53; You-Ten y col. (1997) “ Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice.” J Exp Med 22(16): 5662-8; Barrett y col. (2008) “ Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease.” Nat Genet 40(8):955-62; Goyette y col. (2008) “ Genecentric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis” Mucosal Immunology 1:131-138; Barrett y col. (2008). “ Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease.” Nat Genet 40(8):955-62; McCarroll et al (2008) “ Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease.” Nat Genet 40(9): 1107-1112; and Singh y col. (2006) “ Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria.” Science 313(5792): 1438-41.
Preparados farmacéuticos
La descripción proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un antibiótico de la clase de la rifamicina ((p. ej., rifaximina o un polimorfo de rifaximina) que se describe en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la cantidad eficaz lo es para tratar una infección bacteriana, p. ej., sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, enfermedad de Crohn, encefalopatía hepática, colitis asociada a antibióticos y/o enfermedad de diverticular.
Para ejemplos del uso de rifaximina y las formulaciones de la misma para tratar la diarrea del viajero, véase RM, Ericsson CD, zhi Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138; y Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. Mayo de 2003, Volumen 98, Número 5.
Una realización de composiciones farmacéuticas que comprende rifaximina o cualquier forma polimórfica de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable. Es decir, las formulaciones pueden contener solo un polimorfo o pueden contener una mezcla de más de un polimorfo. En este contexto, polimorfo se refiere a cualquier forma física, hidrato, ácido, sal o similares, de rifaximina. Las mezclas pueden seleccionarse, por ejemplo, sobre la base de las cantidades deseadas de adsorción sistémica, perfil de disolución, ubicación deseada en el tubo digestivo a tratar y similares. La composición farmacéutica además comprende excipientes, por ejemplo, uno o más de un agente diluyente, aglutinante, lubricante, agente diluyente, colorante, saborizante o edulcorante. Las composiciones pueden formularse para tabletas revestidas y no revestidas, cápsulas de gelatina dura y blanda, grageas, gominolas, obleas, gránulos y polvos en un envase sellado. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para uso tópico, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones. En una realización, el antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) se administra al paciente mediante el uso de una formulación farmacéuticamente aceptable, p. ej., una formulación farmacéuticamente aceptable que proporcione un suministro prolongado del antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) a un paciente durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de administrar la formulación farmacéuticamente aceptable al paciente. En ciertas realizaciones, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración tópica u oral a un paciente. En otras realizaciones, como se describe en detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden formularse especialmente para administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para la siguiente: (1) la administración oral, por ejemplo, aplicación directa (soluciones acuosas o no acuosas o suspensiones), tabletas, bolos, polvos, gránulos, pastas; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, en crema, ungüento o pulverización aplicada sobre la piel; (4) por vía vaginal o intrarrectal, por ejemplo, en un pesario, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, en forma de un aerosol acuoso, preparado liposomal o partículas sólidas que contengan el compuesto.
La frase “ farmacéuticamente aceptable” se refiere a los antibióticos de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) descritos en la presente memoria, composiciones que contengan dichos compuestos, y/o formas de dosificación que sean, dentro del alcance de criterio médico fundamentado, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, y con una relación riesgo/beneficio razonable.
La frase “ portador farmacéuticamente aceptable” incluye material, composición o portador farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que intervenga en llevar o transportar el compuesto químico en cuestión de un órgano o parte del organismo a otro órgano o parte del organismo. Cada portador debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no sea perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua apirógena; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tamponadoras fosfato; y (21) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en formulaciones farmacéuticas.
También pueden estar presentes en la composición agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las composiciones que contienen un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., refaximina) incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (que incluye la administración bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las composiciones pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria cómoda de usar y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped que se vaya a tratar, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por cien, esta cantidad variará de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % de principio activo, preferentemente, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 70 %, con máxima preferencia de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 %.
Las formas de dosificaciones líquidas para administración oral o rectal del antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, tetrahidrofuril de alcohol, polietilenglicoles y glicoles ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes y conservantes.
Las suspensiones, además del antibiótico de la clase de la rifamicina activa (p. ej., rifaximina) pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la descripción para la administración rectal o vaginal pueden presentarse en forma de supositorio, que pueden prepararse mezclando uno o más antibióticos de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) con uno o más excipientes o portadores adecuados no irritantes que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólida a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el principio activo. Las composiciones que son adecuadas para la administración vaginal pueden incluir pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverización que contengan portadores que se conocen en la técnica por ser adecuados.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) pueden incluir polvos, pulverizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El antibiótico de la clase de la rifamicina activa (p. ej., rifaximina) puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampones o propelentes que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de antibióticos de la clase de la rifamicina (p. ej., refaximina), excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina), excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener de forma adicional propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarbonos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
El antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) puede administrarse alternativamente mediante aerosol. Esto se logra, por ejemplo, preparando un aerosol acuoso, preparado liposomal o partículas sólidas que contengan el compuesto. Podría utilizarse una suspensión no acuosa (p. ej., propelente de flurocarbono). Se prefieren los nebulizadores ultrasónicos debido a que minimizan la exposición del agente al rozamiento, que puede resultar en degradación del compuesto.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas pueden incluir agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Puede asegurarse la prevención de la acción de microorganismos mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabén, clorobutanol, fenol ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares, en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, se prefiere alterar la absorción del fármaco. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino oramorfo de sal de baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede entonces depender de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un portador de aceite.
Cuando el antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., refaximina) se administra como productos farmacéuticos, en seres humanos y animales, estos pueden administrarse como tales o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, de 0.1 a 99,5 % (con mayor preferencia, de 0,5 a 90 %) del principio activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, el antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina), que puede usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente descripción, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Los niveles de dosificación reales y el curso temporal de la administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la descripción, pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxicos para el paciente. Un intervalo posológico ilustrativo varía de 25 a 3000 mg al día.
En el tratamiento combinado, tanto la rifaximina de esta invención como el otro agente o agentes de fármacos se administran a mamíferos (p. ej., humanos, hombres o mujeres) por métodos convencionales. Los agentes pueden administrarse en una forma posológica única o en formas de dosificación independientes. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Sin embargo, está perfectamente dentro del ámbito del experto en la materia determinar el otro intervalo de cantidad eficaz óptima del agente terapéutico. En una realización de la invención en el que se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz de rifaximina de esta invención es menor que la cantidad efectiva en el caso de que no se administre el otro agente terapéutico. En otra realización, la cantidad eficaz del agente convencional es inferior a su cantidad eficaz en caso de que no se administre rifaximina de esta invención. De esta manera, pueden reducirse al mínimo los efectos secundarios no deseados asociados con dosis elevadas de cualquiera de los agentes. Otras posibles ventajas (incluyendo, sin limitación, la mejora de los regímenes de dosificación y/o reducción de los costes del fármaco) resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
En diversas realizaciones, las terapias (p. ej., agentes profilácticos o terapéuticos) se administran a menos de 5 minutos entre sí, menos de 30 minutos entre sí, 1 hora entre sí, aproximadamente 1 hora entre sí, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas entre sí, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas entre sí, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas entre sí, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas entre sí, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas entre sí, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas entre sí, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas entre sí, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas entre sí, de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas entre sí, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas entre sí, de aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas entre sí, de aproximadamente 12 horas a 18 horas entre sí, de 18 horas a 24 horas entre sí, de 24 horas a 36 horas entre sí, de 36 horas a 48 horas entre sí, de 48 horas a 52 horas entre sí, de 52 horas a 60 horas entre sí, de 60 horas a 72 horas entre sí, de 72 horas a 84 horas entre sí, de 84 horas a 96 horas entre sí o de 96 horas a 120 horas entre sí. En las realizaciones preferidas, se administran dos o más terapias en la misma visita del paciente.
En algunas realizaciones, se administran cíclicamente uno o más antibióticos de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) y uno o más de otros tratamientos (p. ej., agentes profilácticos o terapéuticos). La terapia en ciclos implica la administración de una primera terapia (p. ej., un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguida de la administración de una segunda terapia (p. ej., un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, opcionalmente, seguida de la administración de una tercera terapia (p. ej., agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y así sucesivamente y repitiendo esta secuencia de administración, es decir, el ciclo para reducir los efectos secundarios a una de las terapias y/o mejorar la eficacia de las terapias.
En determinadas realizaciones, puede repetirse la administración de los mismos compuestos y las administraciones pueden espaciarse al menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 12 semanas, 2 meses, 75 días, 3 meses o al menos 6 meses. En otras realizaciones, la administración de la misma terapia (p. ej., agente profiláctico o terapéutico) que no sea un antibiótico de la clase de la rifamicina (p. ej., rifaximina) puede repetirse y la administración puede espaciarse al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o al menos 6 meses. En una realización, una etiqueta en un antibiótico de la clase de la rifamicina puede indicar, por ejemplo, que no se repita con una frecuencia mayor de 6 semanas. En otra realización, una etiqueta en un antibiótico de la clase de la rifamicina puede indicar, por ejemplo, no repetir con una frecuencia mayor de 3 semanas. En otra realización, una etiqueta en un antibiótico de la clase de la rifamicina puede indicar, por ejemplo, que no repetir con una frecuencia mayor de 3-12 semanas. Los intervalos indicados en la presente memoria para la dosificación o administración incluyen cualquier valor dentro del intervalo.
En determinadas realizaciones, la repetición del tratamiento es eficaz junto con los métodos descritos en la presente memoria. Véase, por ejemplo, Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, y Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53: 169-174. Por ejemplo, los métodos como se describen en la presente memoria pueden también comprender determinar el alivio de los síntomas en un paciente y la administración de un segundo ciclo de tratamiento con rifaximina si aún no se han resuelto los síntomas. Los métodos pueden también comprender, por ejemplo, la medición del género del paciente y administrar la cantidad terapéuticamente eficaz a un hombre.
Ciertas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento más prolongados. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea del viajero puede durar solo de entre aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas, mientras que un tratamiento para la enfermedad de Crohn puede ser de entre aproximadamente 1 día a aproximadamente 3 meses y un tratamiento para la encefalopatía hepática puede ser de entre 1 día a 12 meses. Por ejemplo, la EH puede requerir una terapia crónica para el resto de la vida de un paciente. La enfermedad de Crohn también puede requerir una terapia crónica.
Kits
También se presentan en la presente memoria conjuntos, por ejemplo, kits para tratar un trastorno intestinal en un paciente tratando una enfermedad intestinal (EI), con una durabilidad de la respuesta al antibiótico; métodos para tratar una enfermedad intestinal (EI) en hombres; métodos para tratar la hinchazón provocada por una EI en hombres; métodos para tratar una EI en pacientes de edad avanzada; métodos para tratar una EI en pacientes de edad avanzada con una enfermedad de larga duración; y/o métodos de predicción de la respuesta al tratamiento de una EI con rifaximina. Los kits pueden contener, por ejemplo, una forma polimorfa u amorfa de rifaximina y las instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden contener información para la prescripción, información sobre la dosificación, información para almacenamiento y similares.
En una realización, la etiqueta describe acontecimientos adversos que comprenden una o más infecciones e infestaciones, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso y trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.
En una realización, la etiqueta describe una longitud del tratamiento con el antibiótico de la clase de la rifamicina, en donde se selecciona a un paciente como que responde al tratamiento si un profesional de la salud le prescribe el antibiótico de la clase de la rifamicina según las instrucciones de la etiqueta.
En una realización, la etiqueta describe una longitud del tratamiento con el antibiótico de la clase de la rifamicina, en donde se retira el tratamiento en un paciente si un profesional de la salud le prescribe el antibiótico de la clase de la rifamicina según las instrucciones de la etiqueta.
Las instrucciones de la etiqueta incluyen, por ejemplo, instrucciones para tomar el antibiótico de la clase de la rifamicina durante 14 días para el tratamiento de SII-D. Las instrucciones también pueden indicar, por ejemplo, tomar 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días para el tratamiento agudo del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D).
También se proporcionan composiciones envasadas, que pueden comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de una o más de una forma amorfa, Forma a, Forma p, Forma y, Forma 8, Forma s, Forma Z, o Forma r| polimorfo de rifaximina de rifaximina y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente, en donde la composición se formula para tratar un paciente afectado o propenso a un trastorno intestinal y envasadas con instrucciones para tratar un paciente afectado o propenso a un trastorno intestinal.
Ejemplos
Hay que señalar que la invención no debe considerarse que se limita al ejemplo, que se describe ahora; más bien, la invención debe considerarse como que incluye cada una y todas las aplicaciones presentadas en la presente memoria y todas las variaciones equivalentes dentro de la experiencia del técnico con experiencia ordinaria.
Ejemplo 1 de referencia
Este ejemplo se refiere a un estudio de rifaximina en pacientes con SII-D. Los pacientes recibieron una dosis diaria para el SII de placebo, rifaximina 275 mg, 550 mg, o 1100 mg durante 14 días. Un quinto grupo de sujetos recibió rifaximina 550 mg dos veces al día durante un período de 28 días. Se evaluaron dos mediciones de eficacia. Se preguntó a los pacientes por el alivio de los síntomas generales de SII y la hinchazón. Se evaluó el alivio adecuado de los síntomas relacionados con el SII (Subject's Global Assessment [Valoración global subjetiva - SGA]) e hinchazón relacionada con SII (SII-B), y una dosis de 550 mg dos veces al día durante 2 semanas demostró un alivio estadísticamente significativo. Los análisis definieron el éxito como una respuesta “ sí” a las preguntas sobre un alivio adecuado.
Los predictores de los análisis de respuesta mostraron que la respuesta fue similar en algunos subgrupos; sin embargo, había diferencias. Los análisis de los predictores de la respuesta demostraron que la edad (pacientes mayores y aquellos con una duración más prolongada del SII); el sexo (hombres) y gravedad inicial (síntomas leves a moderados) fueron los factores de pronóstico de la respuesta. Todas las subpoblaciones del estudio respondieron a la terapia. La gravedad inicial se determinó usando escalas de Likert de 7 puntos durante el análisis para la hinchazón y el dolor/molestias abdominales, y el número, tipo (normales, duras, sueltas) y la urgencia de la defecación.
La duración del efecto se evaluó en un período de seguimiento. Se siguió durante 3 meses adicionales a los pacientes que respondieron en el período de tratamiento de 4 semanas. Los pacientes del grupo de placebo presentaron una mayor tasa de reducción de la respuesta que el grupo de 550 mg dos veces al día durante 2 semanas, demostrando que los pacientes tratados con rifaximina tenían más posibilidades de mantener el alivio de los síntomas que sus equivalentes tratados con placebo.
Porcentaje de pacientes con un alivio adecuado de los síntomas de SII e hinchazón
El efecto de tratamiento en el porcentaje de pacientes que comunicaron un alivio adecuado de los síntomas de síndrome del intestino irritable e hinchazón durante al menos dos de las tres últimas semanas durante la fase de tratamiento (Semanas 1 a 4) se muestra en las Tablas 3-5 y las Figuras 4-6 a continuación.
Durante la fase de tratamiento, el 52,4 % de los pacientes bajo RFX 550 mg dos veces al día cumplieron con el criterio de respuesta de los síntomas de SII, en comparación con el 44,2 % de los pacientes de placebo (tasa de probabilidad de 1,6 y valor de p = 0,0314). Similarmente, el 46,1 % de los pacientes del grupo de 550 mg dos veces al día cumplieron con el criterio de respuesta del síntoma de hinchazón, en comparación con el 39,6 % de los pacientes de placebo (tasa de probabilidad de 1,6 y valor de p = 0,0402).
Tabla 3: Porcentaje de pacientes con un alivio adecuado de los síntomas de SII e hinchazón - Población ITT
RFX 550 mg dos veces Cálculo de la tasa de
Medición Placebo [N = 197] al día [N = 191] probabilidad (95 % IC) Valor de p Síntomas de SII 44,2 % 52,4 % 1,60 (1,04, 2,45) 0,0314 Síntoma de
hinchazón 39,6 % 46,1 % 1,58 (1,02, 2,45) 0,0402
Tabla 4: Porcentaje de pacientes con número de semanas con alivio adecuado de los síntomas de EII - Población ITT Placebo [N = 197] RFX 550 mg dos Cálculo de la tasa de
veces al día IN = 1911 probabilidad Valor de p Número de semanas -Síntomas de EII 1,54 (1,07, 2,24) 0,0216
0 45 % 33 %
1 7 % 11 %
2 15 % 15 %
3 16 % 23 %
4 15 % 16 %
Tabla 5: Porcentaje de pacientes con número de semanas con alivio adecuado de la hinchazón - Población ITT Cálculo de la tasa de
Placebo [N = 197] RFX 550 mg dos
veces al día [N = 191] probabilidad Valor de p Número de semanas - Síntoma
de hinchazón 1,57 (1,08, 2,29) 0,0182
0 47 % 35 %
1 10 % 14 %
2 12 % 15 %
3 15 % 20 %
4 13 % 14 %
Puntuación diaria de los síntomas
Los pacientes registraron la información siguiente en el diario de síntomas de SII-D diariamente durante todo el estudio: • Número de deposiciones normales/día;
• Número de deposiciones duras y grumosas/día;
• Número de deposiciones blandas o líquidas/día;
• Número de deposiciones blandas o líquidas/día con el síntoma de urgencia;
• ¿Cuánto le han molestado el dolor y las molestias abdominales? [escala de respuesta de 7 puntos: 0 (nada) a 6 (mucho)];
• ¿Cuánto le ha molestado la hinchazón? [(escala de respuesta de 7 puntos: 0 (nada) a 6 (mucho)].
Se calcularon los cambios respecto a las variables de los valores de referencia para cada puntuación semanal de resumen.
Seguimiento a largo plazo del alivio adecuado
El estudio evaluó el efecto en 12 semanas de seguimiento en el alivio adecuado a largo plazo. Se siguieron a los pacientes que presentaron un alivio adecuado para la semana 4 y se mantuvieron sin síntomas en la semana 5 durante la fase de tratamiento, como se muestra en las Figuras 1 y 2. La superioridad al placebo se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 semanas tras el tratamiento. Los resultados de los síntomas de SII fueron RFX 550 mg dos veces al día 62,3 % en comparación con placebo 49,2 %, y RFX 550 mg dos veces al día 59,3 % frente al 50,9 % para placebo para el síntoma de hinchazón hasta la semana 16. Al evaluar los datos de seguimiento, se observó una significación estadística (p < 0,05) de los síntomas de hinchazón y de SII con RFX 550 mg dos veces al día en comparación con placebo.
Tabla 6:
Figure imgf000019_0002
Tabla 7:
Figure imgf000019_0001
Tabla 8: Características de los valores de referencia de la enfermedad en todos los grupos de tratamiento
Figure imgf000020_0001
Se valoraron de manera independiente dos mediciones de la eficacia. La primera fue la proporción de pacientes que respondieron ‘sí’ a la pregunta de SGA semanal: “ En los últimos 7 días, ¿ha experimentado un alivio adecuado de sus síntomas de SII? (sí/no)” . El segundo criterio de valoración fue la proporción de pacientes que respondieron 'sí' a la pregunta sobre síntomas individuales semanales: “ En los últimos 7 días, ¿ha experimentado un alivio adecuado de su síntoma de hinchazón? (sí/no)” . La durabilidad se basaba en la proporción de pacientes que tenían un alivio adecuado durante toda la fase de tratamiento.
Tabla 9:
Resumen de la correlación entre los pacientes satisfechos con el alivio de las molestias de hinchazón y el alivio de los síntomas de SII
Coeficiente de Número de correlación de Momento paciente Alivio [1] Con respuesta [2] Sin respuesta [2] Spearman
Semana 1 680 Sí 49/169 (29,0 %) 45/511 (8,8%) 0,2508 No 120/169 (71,0 %) 458/511 (89,6 %)
Ausente 8/511 (1,6%)
Semana 2 680 Sí 113/274 (41,2 %) 50/406 (12,3 %) 0,3218 No 159/274 (58,0 %) 327/406 (80,5 %)
Ausente 2/274 (0,7%) 29/406 (7,1 %)
Semana 3 680 Sí 130/303 (42,9 %) 48/377 (12,7 %) 0,3201 No 169/303 (55,8 %) 281/377 (74,5 %)
Ausente 4/303 (1,3%) 48/377 (12,7 %)
Semana 4 680 Sí 145/303 (46,9 %) 52/371 (14,0 %) 0,3362 No 153/309 (49,5 %) 252/371 (67,9 %)
Ausente 11/309 (3,6 %) 67/371 (15,1 %)
[1] Las respuestas a las preguntas ‘¿Cuánto le ha molestado hoy la hinchazón?’ incluyen: 0 = nada, 1 = apenas, 2 = algo, 3 = moderadamente, 4 = bastante, 5 = mucho, 6 = muchísimo; La puntuación del alivio es de 0 o 1.
[2] La respuesta se define como el alivio de los síntomas de SII.
Tabla 10:
Análisis de eficacia:
Alivio adecuado de los síntomas de SII e hinchazón en la fase final del tratamiento
PBO 4w RFX 2752w RFX 5502w RFX 11002w RFX 5504w (N=197) (N=95) (N=191) (N=92) (N=98) Categoría________________________________ n (%)______ n (%)_______ n (%)________ n (%)________ n (%)
Género
Masculino Alivio adecuado de los síntomas
de SII (1)
Éxito 17 (32,7%) 5 (35,7%) 29 (53,7%) 12 (46,2%) 7 (31,8%) Fracaso 35 (67,5%) 9 (64,3%) 25 (46,3%) 14 (53,8%) 15 (68,2%) Comparación de RFX 5502s frente a PBO valor de p: 0,0326, tasa de probabilidad: 2,511 (1,079, 5,842) Alivio adecuado de los síntomas
de hinchazón (2)
Éxito 17 (32,7%) 6 (42,9%) 25 (45,3%) 10 (38,5%) 6 (27,3%) Fracaso 35 (67,5 %) 8 (57,1 %) 29 (53,7 %) 16 (61,5 %) 16 (72,7%) Comparación de RFX 5502s frente a PBO valor de p: 0,0802, tasa de probabilidad: 2,148 (0,912, 5,057)
Femenino Alivio adecuado de los síntomas
de SII (1)
Éxito 70 (48,3 %) 35 (43,2 %) 71 (51,9 %) 29 (39,7 %) 34 (44,7 %) Fracaso 75 (51,7%) 46 (56,8%) 66 (48,2%) 44 (60,3%) 42 (55,3%) Comparación de RFX 5502s frente a PBO valor de p: 0,7608, tasa de probabilidad: 1,078 (0,665, 1,747)r Alivio adecuado de los síntomas
de hinchazón (2)
Éxito 61 (42,1 %) 29 (35,8 %) 63 (46,0 %) 28 (38,4 %) 32 (42,1 %) Fracaso 84 (57,9%) 52 (64,2%) 74 (54,0%) 45(61,6% ) 44 (57,9%) Comparación de RFX 5502s frente a PBO valor de p: 0,5366, tasa de probabilidad: 1,166 (0,716, 1,898)
[1] Los pacientes lograron el éxito si dieron una respuesta ‘sí’ a la pregunta planteada sobre los síntomas de SII por el sistema IVR (respuesta de voz interactiva) (es decir, un alivio o un control adecuado) durante = 2 de las 3 semanas finales de tratamiento.
[2] Los pacientes lograron el éxito si dieron una respuesta ‘sí’ a la pregunta planteada sobre los síntomas de hinchazón por el sistema IVR (es decir, un alivio o un control adecuado) durante = 2 de las 3 semanas finales de tratamiento.
El efecto del tratamiento es más notable al considerar una intensidad más suave de la enfermedad, es decir, hinchazón, dolor/molestias abdominales y deposiciones.
Ejemplo 2
Se diseña un estudio (Figura 3) para evaluar la eficacia de un ciclo de 14 días de rifaximina oral a 550 mg tres veces al día proporcionando un alivio adecuado de los síntomas de SII con predominio de diarrea (SII-D) durante cuatro semanas. Una medición de la eficacia se basa en las respuestas de los pacientes a las preguntas de la Subject Global Assessment (Valoración global subjetiva - SGA) semanal durante las 4 semanas del estudio en relación con los síntomas de SII. La pregunta de SGA se realiza semanalmente como sigue: “ En los últimos 7 días, ¿ha experimentado un alivio adecuado de sus síntomas de SII?” (Sí/No.) Los pacientes del grupo de tratamiento que toman rifaximina oral responden “ Sí” más frecuentemente que los pacientes que no están tomando rifaximina oral. Otra medición de la eficacia se basa en las respuestas de los pacientes a las preguntas de la Subject Global Assessment (Valoración global subjetiva - SGA) semanal durante las 4 semanas del estudio en relación con su síntoma de hinchazón del SII. La pregunta de SGA se realiza semanalmente como sigue: “ En los últimos 7 días, ¿ha experimentado un alivio adecuado de su síntoma de hinchazón del SII?” (Sí/No. Los pacientes del grupo de tratamiento que toman rifaximina oral responden “ Sí” más frecuentemente que los pacientes que no están tomando rifaximina oral. Otras mediciones de eficacia incluyen los cambios en los síntomas de SII-D desde los valores de referencia a cada semana de las 4 semanas del estudio (p. ej., dolor y molestias abdominales, hinchazón, número de deposiciones al día, consistencia de las heces, urgencia con heces sueltas o líquidas).
Ejemplo 3 de referencia
Mejoras en la calidad de vida
Un estudio mostró que rifaximina 550 mg dos veces al día mejoraba de manera significativa los síntomas del SII frente a placebo en los pacientes con SII con predominio de diarrea (SII-D). Los análisis de ese estudio evaluaron la eficacia de rifaximina en la mejora de las mediciones de la calidad de vida (CdV) en los pacientes con SII-D.
Los adultos a los que se les diagnosticó SII-D (criterios Rome II) recibieron rifaximina 550 mg dos veces al día o placebo durante 14 días. Ambos grupos recibieron placebo durante 14 días adicionales del tratamiento inicial de 2 semanas. La calidad de vida se evaluó con el cuestionario IBS-QOL de 34 elementos en el valor de referencia y 4 semanas después de iniciar el tratamiento. Cada elemento se puntuó en una escala de 5 puntos (1 = nada; 2 = ligeramente; 3 = moderadamente; 4 = bastante; y 5 = mucho o una cantidad significativa). Los resultados de las puntuaciones compuestas y de subescalas se convirtieron a una escala que varía de 0 a 100, en la que las puntuaciones superiores indicaban mejor CdV.
Se trataron un total de 388 pacientes; 191 pacientes recibieron rifaximina y 197 pacientes recibieron placebo durante el período inicial de tratamiento de 2 semanas. La mejoría media respecto al valor de referencia en las puntuaciones globales de la CdV en la semana 4 fue significativamente mayor con rifaximina en comparación con placebo (Tabla 11). Los pacientes del grupo de rifaximina comunicaron una mejoría media significativamente mayor del valor de referencia en las puntuaciones de CdV en las subescalas de disforia, imagen corporal, preocupación por su salud, reacción social y relación en comparación con placebo (Tabla 11). La rifaximina fue bien tolerada, con una incidencia similar de acontecimientos adversos en comparación con placebo.
En pacientes con SII-D, rifaximina 1100 mg/d durante 14 días mejoraron de manera significativa las mediciones de CdV en comparación con placebo. Estas observaciones indican un posible papel terapéutico de rifaximina 550 mg dos veces al día en la mejora de los síntomas y de la CdV en los pacientes con SII-D, que se resumen en la Tabla 11.
Tabla 11. Cambio medio respecto al valor de referencia en las puntuaciones de IBS-QOL en la semana 4
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Un ciclo de 2 semanas de rifaximina (1 100 mg/día) mejoró de manera significativa las mediciones de calidad de vida (CdV) en comparación con placebo.
En un estudio, se aleatorizó a 191 pacientes adultos con diagnóstico de SII con diarrea predominante (SII-D) según los criterios Rome II para recibir rifaximina 550 mg dos veces al día y se aleatorizó a 197 pacientes para recibir placebo. Tras un período inicial de tratamiento de 2 semanas, ambos grupos de pacientes recibieron placebo durante 14 días adicionales. La calidad de vida se evaluó con el cuestionario IBS-QOL de 34 elementos en el valor de referencia y 4 semanas después de iniciar el tratamiento. Cada elemento se puntuó en una escala de 5 puntos (1 = nada; 2 = ligeramente; 3 = moderadamente; 4 = bastante; 5 = muchísimo o bastante); Los resultados de las puntuaciones compuestas y de subescalas se convirtieron a una escala que varía de 0 a 100, en la que las puntuaciones superiores indicaban mejor CdV.
En la semana 4, la mejoría media respecto al valor de referencia en la puntuación de la CdV global fue significativamente mayor con rifaximina que con placebo (20,4 frente a 15,8, respectivamente; p = 0,020). Los pacientes del grupo de rifaximina también comunicaron una mejoría media significativamente mayor respecto al valor de referencia en las puntuaciones de la subescala de CdV para la disforia (inquietud o agitación, 24,8 frente a 19,8; p = 0,027), imagen corporal (20,1 frente a 14,6; p = 0,012), preocupación por la salud (16,0 frente a 12,2; p = 0,047), reacción social (17,3 frente a 13,2; p = 0,047), y relaciones (14,9 frente a 10,7; p = 0,030), en comparación con placebo. La rifaximina fue bien tolerada en el estudio, con una incidencia similar de acontecimientos adversos en comparación con el placebo.
Ejemplo 4 de referencia
Gravedad de los síntomas iniciales como factor de predicción de la respuesta clínica
Se describe en la presente memoria que la gravedad de los síntomas iniciales de dolor abdominal e hinchazón afectó a la respuesta al tratamiento con rifaximina. Los dos criterios principales de valoración de este análisis evaluaron semanalmente las respuestas sí/no a las preguntas sobre un alivio adecuado de los síntomas globales del SII y la hinchazón asociada al SII. La gravedad de los síntomas iniciales de SII se evaluó como posible factor de confusión de la respuesta clínica y se clasificó como suave/moderado o severo sobre la base de una puntuación media de < 4 frente a > 4 (en una escala de 7 puntos) para la hinchazón y el dolor abdominal.
Un porcentaje significativamente mayor de los pacientes tratados con rifaximina notificaron un alivio adecuado de los síntomas generales de SII (52 % frente al 44 % para placebo; p = 0,03) e hinchazón (46 % frente a 40 %; p = 0,04), en comparación con los pacientes tratados con placebo. En pacientes con dolor abdominal suave/moderado, la rifaximina produjo un mayor grado de mejoría, en comparación con placebo, en los síntomas generales del SII (50 % frente al 39 %, respectivamente; p = 0,04) e hinchazón (44 % frente al 35 %; p = 0,09). Similarmente, en pacientes con hinchazón suave/moderada, el tratamiento de rifaximina se asoció a una mayor mejoría, en comparación con placebo, en los síntomas generales de SII (56 % frente al 41 %, respectivamente; p = 0,006) e hinchazón (47 % frente al 36%; p = 0,03). Esto demuestra que los pacientes con síntomas suaves/moderados de SII tiene más probabilidades de lograr un alivio sintomático con la rifaximina que los que presentan la enfermedad severa.
Estos resultados muestran que la rifaximina mejora los síntomas gastrointestinales (GI) asociados con el SII. En este estudio de rifaximina frente a placebo, se estudió a los pacientes con SII (SII-D) y en un análisis suplementario se examinó la asociación entre la gravedad de los síntomas iniciales de SII y la respuesta clínica a la rifaximina.
Una comparación implicó 2 grupos de pacientes adultos con SII-D (Rome II) que recibieron rifaximina 550 mg dos veces al día o placebo durante 14 días, seguidos de 14 días adicionales de placebo en ambos grupos. Se evaluaron las respuestas semanales sí/no a las preguntas sobre el alivio adecuado de los síntomas generales de SII y la hinchazón asociada con el SII. Las respuestas clínicas se definieron como un alivio adecuado durante 2 de las 3 semanas finales de tratamiento (semanas 2, 3 o 4). La gravedad de los síntomas iniciales de SII se evaluó como posible factor de confusión de la respuesta clínica y se clasificó como suave/moderada o severa sobre la base de una puntuación media de <4 frente a > 4 (en una escala de 7 puntos [0 = nada molestos; 6 = muy molestos]) para la hinchazón y el dolor abdominal.
Un porcentaje significativamente mayor de los pacientes que recibieron rifaximina frente a placebo notificaron un alivio adecuado de los síntomas generales de SII (52 % frente al 44 %, respectivamente; P = 0,03) e hinchazón (46 % frente al 40 %, respectivamente; P = 0,04). En pacientes con dolor abdominal suave/moderado, la rifaximina produjo un mayor grado de mejoría, en comparación con placebo, en los síntomas generales del SII (50 % frente al 39 %, respectivamente; P = 0,04) e hinchazón (44 % frente al 35 %, respectivamente; P = 0,09). En pacientes con hinchazón suave/moderada, la rifaximina también produjo un mayor grado de mejoría, en comparación con placebo, en los síntomas generales del SII (56 % frente al 41 %, respectivamente; P = 0,006) e hinchazón (47 % frente 36 %, respectivamente; P = 0,03). La gravedad de los síntomas iniciales del dolor abdominal y la hinchazón influyeron en la respuesta a la rifaximina 1100 mg/d durante 14 días. Los pacientes con síntomas suaves/moderados de SII tenían una mayor probabilidad de alivio de los síntomas generales relacionados con SII con el tratamiento con rifaximina que las personas con síntomas severos de SII.
Equivalentes
Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán o pueden determinar con el uso nada más que las pruebas habituales, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención que se describen en la presente memoria. Estos equivalentes están previstos que sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Rifaximina para uso en el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D) con una durabilidad de la respuesta a los antibióticos, en donde
    se administran 1650 mg/día de rifaximina desde 1 semana a aproximadamente 24 semanas a un paciente que necesite de la misma;
    se selecciona a los pacientes que respondan al tratamiento después de ser tratados entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas; y se retira el tratamiento a un paciente con respuesta en donde después de la retirada del tratamiento haya durabilidad de la respuesta.
  2. 2. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde la durabilidad de la respuesta comprende un alivio continuo de los síntomas después de la retirada del tratamiento.
  3. 3. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde la durabilidad de la respuesta comprende de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 semanas de alivio adecuado de los síntomas.
  4. 4. La rifaximina para uso según la reivindicación 3, en donde los síntomas comprenden uno o más de los síntomas generales de SII o hinchazón.
  5. 5. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde el paciente es un hombre.
  6. 6. La rifaximina para uso en el tratamiento agudo para el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D), en donde se administran 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días a un paciente que necesite de la misma, en donde la retirada del tratamiento en un paciente tras 14 días da lugar a una durabilidad de la respuesta.
  7. 7. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde los síntomas aliviados comprenden uno o más de calambres musculares, dolor, diarrea, estreñimiento, deposiciones grumosas, deposiciones líquidas, deposiciones frecuentes, dolor abdominal, molestias abdominales, urgencia, o tenesmo.
  8. 8. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde los síntomas aliviados comprenden uno o más de los síntomas de plenitud abdominal, hinchazón, gases, o hinchamiento.
  9. 9. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde el paciente es uno que tiene una duración del SII de aproximadamente 5 a 10 años.
  10. 10. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde el paciente es mayor de 65 años.
  11. 11. La rifaximina para uso según la reivindicación 1, en donde los 1650 mg se administran en 550 mg tres veces al día.
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