KR20230028497A - 표적화된 방출 리팍시민 조성물 - Google Patents

표적화된 방출 리팍시민 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230028497A
KR20230028497A KR1020237002793A KR20237002793A KR20230028497A KR 20230028497 A KR20230028497 A KR 20230028497A KR 1020237002793 A KR1020237002793 A KR 1020237002793A KR 20237002793 A KR20237002793 A KR 20237002793A KR 20230028497 A KR20230028497 A KR 20230028497A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rifaximin
composition
amount
total weight
present
Prior art date
Application number
KR1020237002793A
Other languages
English (en)
Inventor
제이콥 콜
브라이언 알 로어
다니엘 제이 스테인
로버트 제이 이스라엘
에즈라 알 로웨
Original Assignee
보슈 헬스 아일랜드 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 filed Critical 보슈 헬스 아일랜드 리미티드
Publication of KR20230028497A publication Critical patent/KR20230028497A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

GI 관의 하나 이상의 부분으로 리팍시민의 표적화된 전달을 위해 제형화될 수 있는 GI 특이적인 리팍시민 방출 조성물이 본원에 제공된다. 개시된 조성물로 질환 및 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

표적화된 방출 리팍시민 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 26일에 출원한 미국 가출원 번호 63/044,450, 2020년 10월 29일에 출원한 미국 가출원 번호 63/107,400, 및 2021년 5월 19일에 출원한 미국 가출원 번호 63/190,349를 우선권으로 주장하며, 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
리팍시민은 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 갖는 경구 이용가능한 광범위 항생제이다. 리팍시민은 현재 여행자 설사 (TD)의 치료, 간성 뇌병증 (HE) 관해의 유지, 및 설사를 동반한 과민성 장 증후군 (IBS-D)의 치료를 위한 것으로 지정되었다. 리팍시민에 대한 다른 용도에는 예를 들어 씨. 디피실레(C. difficile) 감염, 감염성 설사, 소장 박테리아 과증식 (SIBO), 염증성 질환, 염증성 장 질환 (IBD), 및 게실 질환이 포함된다. 현재, 리팍시민은 200 mg 및 550 mg 정제로서 제조되고, 600 mg (TD의 경우), 1100 mg (HE의 경우), 또는 1650 mg (IBS-D의 경우)의 1일 투여량으로 투여를 위해 승인되었다.
리팍시민이 대부분 수불용성이고, 잘 흡수되지 않기 때문에, 전신 효과가 일반적이지는 않다. 예를 들어, 경구 복용 시 0.5% 미만의 리팍시민이 혈류로 흡수된다. 이는 위약에 필적하는 매우 유리한 안전성 프로파일로 해석된다. 그러나, 리팍시민은 담즘에서 점점 더 가용성이 된다. 이로 인해 내강 농도가 더 높아지고, 장내 박테리아에 대한 항미생물 효과가 증강된다. 소장에서 더 큰 영향, 뿐만 아니라 낮은 미생물 내성 및 결장 미생물총에 대한 최소의 영향이 또한 나타난다. 따라서, 리팍시민은 소장과 연관된 상태에 대한 사용, 뿐만 아니라 장기간 사용 (예를 들어, 6개월 이상 또는 박테리아 내성이 우려되는 경우)에 매우 유리하다.
이들 유익한 특징에도 불구하고, 새로운 증거는 리팍시민의 전체 치료 잠재성이 아직 실현되지 않았음을 시사한다.
이제, 리팍시민 흡수가 위장관 (GI)의 특정 국지적 환경 전반에 걸쳐 달라진다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 하기에 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이 도 1 및 표 1은 리팍시민의 150 mg 고체 분산체의 전달 후에 중간 소장 (MSB)에 대한 리팍시민 노출 정도가 근위 소장 (PSB)에 대한 노출의 절반 미만이었음을 제시한다. 또한, 원위 소장 (DSB)이 결장 다음으로 가장 낮은 상대 생체이용률 (FRel)을 가졌음이 발견되었다. id 참조. 본원에 제공된 이들 발견 및 다른 데이터는 부분적으로 장내 리팍시민 투과성의 변화로 인한 것일 수 있는 국지적 흡수가 발생함을 시사한다. 이는 원치않는 전신 노출을 증가시키지 않고 장관의 표적화된 영역에서 가용화된 리팍시민의 농도를 증가시키는 잠재성을 제공한다. 추가로, 본원에서 입증된 바와 같이 제어된 리팍시민 방출을 제공하는 것은 약물 용해의 불일치 및 원치않는 부작용, 예컨대 증가된 전신 노출 또는 정상 GI 세균총의 제어되지 않는 감소를 감소시키거나 또는 제거할 수 있다.
따라서, GI 관의 하나 이상의 부분, 예컨대 상부 GI 관, 중간 GI 관, 하부 GI 관, 및/또는 결장으로 API의 표적화된 전달을 위해 제형화될 수 있는 GI 특이적인 리팍시민 방출 조성물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 상부 또는 중간 또는 하부 GI 관으로 리팍시민의 표적화된 방출을 제공한다. 일부 측면에서, 개시된 조성물은 상부 또는 중간 GI 관으로 리팍시민의 표적화된 방출을 제공한다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 리팍시민 및 논파레일 비드 기재, 예컨대 당 구체 또는 셀룰로스 구체를 포함한다. 본 발명의 어느 한 이론에 구애되지 않고, 본원에 기재된 비드에서의 가용성 당 구체의 사용은 부분적으로 그가 비드 상에 코팅된 리팍시민의 용해를 유도하는데 도움이 되는 삼투압을 제공하기 때문에 선택되었다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 리팍시민, 논파레일 비드 기재, 예컨대 당 구체, 적어도 1종의 중합체를 포함한다.
일부 측면에서, 개시된 조성물은 단위 투여 형태이며, 복수개의 제1 및 제2 표적화된 방출 비드를 포함하며, 각각은 리팍시민, 논파레일 비드 기재, 예컨대 당 구체, 및 적어도 1종의 중합체의 독특한 조합물을 가지며, 여기서 제1 및 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 대상체의 위장관에서의 상이한 위치에서 리팍시민을 방출하도록 구성된다.
일부 측면에서, 개시된 조성물의 적어도 1종의 중합체는 제1 pH 비의존성 중합체 및 제2 pH 비의존성 중합체로부터 선택된다. 일부 측면에서, 개시된 조성물의 적어도 1종의 중합체는 제1 pH 비의존성 중합체, 제2 pH 비의존성 중합체, 및 pH 의존성 중합체로부터 선택된다.
일부 측면에서, 개시된 조성물의 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 측면에서, 개시된 조성물의 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 측면에서, 개시된 조성물의 pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 측면에서, 개시된 조성물은 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 제약상 허용가능한 가소제를 포함한다.
한 측면에서, 개시된 조성물은 장용 코팅을 포함한다. 일부 측면에서, 장용 코팅은 부착 방지 첨가제를 추가로 포함한다.
한 측면에서, 개시된 조성물 중 리팍시민은 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형이다.
한 측면에서, 개시된 조성물 중 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 질환을 치료하는 하나 이상의 개시된 조성물의 용도가 또한 본원에 제공된다. 한 측면에서, 하나 이상의 질환에는 장-관련 또는 간 기능 장애, 발달 장애, 심혈관 상태, 중추 신경계에 영향을 미치는 장애, 인지 손상과 연관된 장애, 및 암이 포함될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 질환의 치료를 위해 대상체의 위장관의 선택된 영역 또는 지역으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민을 전달하기 위한 표적화된 방출 기술의 실시양태를 나타낸다. 한 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 전신 노출을 제한하면서 리팍시민의 위장 내강 용해도를 증가시키기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지팍산(XIFAXAN)® (리팍시민) 550 mg 정제의 투여에 비해 전신 리팍시민을 덜 일으킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지팍산® (리팍시민) 550 mg 정제에 비해 더 큰 축적 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 지팍산® (리팍시민) 550 mg 정제와 비교하여 연장된 내강 리팍시민 노출을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 과민성 장 증후군 (IBS) (예를 들어, IBS-D), 설사, 미생물 연관된 설사, 감염성 설사, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염 및 증상 (예를 들어, 클로스트리디움 디피실레 연관된 설사), 여행자 설사, 소장 박테리아 과증식 (SIBO), 크론(Crohn) 질환, 게실 질환, 췌장염 (만성 포함), 췌장 부전, 장염, 대장염 (예를 들어, 궤양성 대장염, 항생제 연관된 대장염, 및 현미경적 대장염), 간성 뇌병증 (또는 증가된 암모니아 수준을 유발하는 다른 질환) 및 그의 증상, 위 소화불량, 간경변증 (예를 들어, 알콜성 간경변증), 다낭성 간 질환, 낭염, 복막염, 단장 증후군, 염증성 장 질환, 장미증, 겸상 적혈구 질환, 및 에이치. 필로리(H. pylori) 감염을 치료하는데 유용하다.
겸상 적혈구 질환 (SCD)과 관련하여, 본원에 기재된 표적화된 방출 기술은 예를 들어 본 발명의 어느 한 이론에 구애되지 않고 (1) 상승된 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 수준을 감소시킴으로써 및/또는 (2) 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 발생을 감소시키거나 또는 예방함으로써 환자에서 치료를 제공한다. 이전의 치료 및 관련 기술분야의 지식과는 대조적으로, 본원에 기재된 발명에 의해 제공되는 이익은 임상적 이익을 제공하면서 리팍시민의 실질적으로 감소된 투여량에서 제공된다.
SCD를 가진 환자는 SCD의 가장 흔힌 임상적 증상인 재발성 통증성 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 가질 수 있다. VOC는 환자의 미세순환이 겸상 적혈구 (RBC)에 의해 폐쇄될 때 발생하며, 이는 허혈성 손상, 궤양, 지속 발기증, 장기 손상, 및 자연 유산을 초래할 수 있다. 추가로, SCD를 가진 환자는 전반적으로 삶의 질이 낮고, 수명이 짧을 수 있다.
호중구는 SCD 환자에서 VOC의 조절과 관련이 있었다. WBC > 15 x 109 / L을 갖는 SCD 환자는 졸중, 급성 흉부 증후군, 및 조기 사망이 발생할 가능성이 더 높다. SCD 환자에서 호중구는 또한 CD64 및 CD11b/CD18을 비롯한 활성화 분자의 증가된 수준을 나타내는 것으로 제시되어 있고, 그들의 혈청은 상승된 수준의 가용성 CD62L을 갖는다. 순환하는 노화된 호중구 (CAN)로 공지된 호중구의 하위 집합은 실질적으로 상승된다. CAN은 CXCR4의 높은 표면 발현 및 낮은 CD62L을 특징으로 한다. 활성화된 및 노화된 호중구는 내피의 순환계에서 고정될 수 있고, VOC를 유발할 수 있는 겸상 RBC의 부착을 위한 병소를 형성할 수 있다.
장내 미생물 조성의 조절이 활성화된 및 노화된 호중구의 감소를 통해 VOC를 감소시키기 위해 SCD 환자를 치료하는 치료 옵션이 될 수 있는 것으로 보고되었다. 한 연구에서, BID로 전달된 550 mg 용량의 리팍시민 (즉, 지팍산® 550 mg 정제)이 SCD 환자에서 CAN을 감소시킬 수 있음이 발견되었다 (임상 실험 식별자: NCT03719729). 추가로, SCD 환자가 6개월 동안 550 mg 용량의 리팍시민 (즉, 지팍산® 550 mg 정제)을 BID로 제공받았을 때, 그 결과 VOC의 횟수가 감소되었고, 따라서 삶의 질이 증가되었다.
실시양태에서, 본원에 기재된 발명은 개시된 표적화된 방출 조성물을 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 것은 (1) 환자에서 VOC의 하나 이상의 증상을 완화시키고; (2) 환자에서 VOC의 발생을 감소시키거나 또는 예방하고; (3) 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키고/거나; (4) VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 (SCD)를 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 발생을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC) 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 추가의 치료제, 예컨대 SCD 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 SCD 치료제이다. 일부 실시양태에서, SCD 치료제는 히드록시우레아, L-글루타민, 히드록시카르바미드, 에리트로포이에틴 자극제, 오피오이드 진통제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메타돈, 트라마돌, 옥시코돈, 타펜타돌, 펜타닐, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SCD 치료제는 오피오이드 진통제를 포함한다.
난용성 치료 화합물의 전달을 위해 본원에 기재된 표적화된 방출 기술의 사용이 추가로 제공된다. 따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 논파레일 비드 기재, 예컨대 당 구체 및 적어도 1종의 중합체를 포함하는, 상부, 하부 및 중간 GI 관 중 적어도 하나로의 표적화된 방출을 위한 조성물이 제공된다. 추가의 구성요소, 예컨대 1종 이상의 계면활성제, 1종 이상의 제약상 허용가능한 가소제, 1종 이상의 장용 코팅, 및/또는 1종 이상의 부착 방지 첨가제가 또한 이 측면을 위해 고려된다.
도 1은 GI 관으로 150 mg의 즉시 방출 고체 분산체 리팍시민 캡슐의 국지적 투여 후에 리팍시민의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 제시한다.
도 2는 550 mg 지팍산® 정제와 비교하여 산성 및 염기성 조건 하에 본 발명의 MGI 및 UGI 조성물의 용해 프로파일을 제시한다.
도 3은 개에서 MGI 및 UGI 조성물과 550 mg 지팍산 정제 사이의 PK 결과 (AUC0-24)를 제시한다.
도 4는 리팍시민과 비교하여 본 발명의 MGI 및 UGI 조성물로 치료된 개에 대해 시간의 함수로서 리팍시민 혈장 농도를 제시한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 예를 들어 특정한 화합물 또는 성분의 양을 기재하기 위해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 그의 구체적인 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"의 사용은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이며, 따라서 숫자 또는 수치 범위가 달라질 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" "갖는" 또는 "포함한")은 예를 들어 기재된 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 임의의 물질 조성, 방법 또는 공정의 실시양태와 같은 이들 실시양태를 포함한다.
1. 조성물의 설명
GI 관의 상이한 영역으로 리팍시민을 전달하는데 유용한 표적화된 방출 리팍시민 조성물이 본원에 개시된다. 예를 들어 도 2를 참조하며, 이는 개시된 조성물이 pH 비의존성 또는 pH 의존성 방식으로 연장된 방출을 제공하도록 조정될 수 있음을 제시한다. 이들 성질은 리팍시민의 노출이 결장과 중간, 근위 및 원위 소장 사이에서 상이하다는 발견의 관점에서 유익하며, 이는 변화하는 pH가 리팍시민 흡수에 실질적인 영향을 미침을 시사한다. 예를 들어, 도 1 및 표 1을 참조한다.
평균 PK 파라미터 (Cmax, AUC)는 지팍산® 550 정제와 비교하여 200 mg 강도 상부 GI 및 중간 GI 본 발명의 조성물에 대해 약 10배 더 높다. 용량 정규화 시, 본 발명의 조성물 비드와 지팍산® 550 정제 약물 흡수 사이에 AUC0-24에서 약 25배 차이가 발견되었으며, 예를 들어 도 3을 참조한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 발명은 불량한 수용해도를 갖는 화합물 및 적어도 1종의 중합체로 코팅된 논파레일 비드 기재를 포함하는 비드 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불량한 수용해도를 갖는 화합물은 리팍시민, 리파미신 A, 리파미신 B, 리파미신 C, 리파미신 D, 리파미신 E, 리파미신 S, 리파미신 SV, 리팜핀 (리팜피신), 리파펜틴, 리파부틴, 리팔라질, 및 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 리파미신 화합물일 수 있으며, 이는 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 리팍시민이다. 따라서, 본원에 기재된 발명은 리팍시민 및 적어도 1종의 중합체로 코팅된 논파레일 비드 기재를 포함하는 리팍시민 비드 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 논파레일 비드 기재는 당 구체 또는 셀룰로스 비드로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 논파레일 비드 기재는 당 구체이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 중합체는 pH 비의존성 중합체 및 pH 의존성 중합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 비의존성 중합체에는 1종 이상의 pH 비의존성 중합체, 예를 들어 제1 pH 비의존성 중합체 및 제2 pH 비의존성 중합체가 포함된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체에는 1종 이상의 pH 의존성 중합체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 중합체는 제1 pH 비의존성 중합체, 제2 pH 비의존성 중합체, 및 pH 의존성 중합체로부터 선택된다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 중합체는 제1 pH 비의존성 중합체 및 제2 pH 비의존성 중합체로부터 선택된다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 18 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 26 중량% 내지 약 27 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 85:15의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 80:20의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리팍시민 및 pH 비의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리팍시민 및 pH 비의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 비의존성 중합체에 비해 리팍시민을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, pH 비의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 디비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체 (DIVEMA) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 pH 비의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 디비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체 (DIVEMA)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 HPMC이다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 PVP이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 중합체는 pH 의존성 중합체이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 43 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 60:40 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리팍시민 및 pH 의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리팍시민 및 pH 의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 의존성 중합체에 비해 리팍시민을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 메타크릴산/에틸아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-P), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 메타크릴산/에틸아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-P), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 pH 의존성 중합체는 HPMC-AS이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 pH 의존성 중합체는 HPMC-AS 등급 M이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머 407이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트를 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용가능한 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 알킬 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트 (TMC)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 TEC이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 장용 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 리팍시민 및 적어도 1종의 중합체로 코팅된 논파레일 비드 기재를 둘러싼다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체, 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴(Plasacryl) HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit) L30D55), 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 부착 방지 첨가제를 추가로 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로부터 선택된 1종 이상의 항산화제 또는 킬레이팅제를 포함한다.
한 실시양태에서, 제공된 조성물 중 리팍시민은 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제공된 조성물 중 리팍시민은 본원에 기재된 바와 같이 적어도 1종의 중합체와 함께 고체 분산체 형태이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제공된 조성물 중 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
2. 정의
"리팍시민"은 하기 도시된 화학 구조를 갖는 항생제 4-데옥시-4'-메틸피리도[1',2'-1,2]이미다조[5,4-c]리파미신 SV를 지칭한다:
Figure pct00001
리팍시민은 리팍시민의 수많은 상이한 용매화물, 수화물, 다형체 및/또는 결정질 형태, 예컨대 형태 α, 형태 β, 형태 γ, 형태 δ, 형태 ε, 및 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제시된 리팍시민은 형태 α, 형태 β, 형태 γ, 형태 δ, 형태 ε, 무정형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 리팍시민의 형태, 제형 및 사용 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 7,045,620, 7,906,542, 7,915,275, 8,193,196, 8,309,569, 8,518,949, 8,741,904, 9,737,610에 기재되어 있으며, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고체 분산체"는 고체 형태로 리팍시민 및 비활성 담체 매트릭스의 분산액을 지칭하며, 즉, 리팍시민은 비활성 담체와 균질하게 혼합된다. 비활성 매트릭스는 일반적으로 친수성 (예를 들어, HPMC-AS와 같은 중합체)이고, 결정질, 비-결정질 및/또는 무정형일 수 있다. 고체 분산체의 성질을 지배하는 것이 반드시 제조 방법이 아니라, 오히려 분산액 내용물의 분자 배열임을 이해할 것이다. 따라서, 그러한 표현 또는 공정 제한의 포함이 없으면, 고체 분산체는 그들이 제조된 공정에 의해 제한되지 않는다. 용어 "고체 분산체", "가용성 고체 분산체", 및 약어 "SD" 또는 "SSD"는 상호교환적으로 사용되고, 각각 리팍시민의 개시된 고체 분산체를 지칭한다.
용어 "상부 GI 관"은 집합적으로 위 및 근위 소장을 지칭한다.
용어 "중간 GI 관"은 중간 소장을 지칭한다.
용어 "하부 GI 관"은 원위 소장을 지칭한다.
"pH 비의존성 중합체"는 주변 매질 (예를 들어, GI 관)의 pH에서의 변화에 과도하게 민감하지 않은 이들 중합체를 지칭한다. 한 측면에서, 그들의 치수 성질 (예를 들어, 팽윤 또는 탈팽윤하는 능력)은 그가 노출된 매질의 산성 또는 염기성에 따라 좌우되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, pH 비의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 디비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체 (DIVEMA) 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
"pH 의존성" 또는 "pH 반응성" 중합체는 예를 들어 그들의 치수를 변경시킴으로써 주변 매질 (예를 들어, GI 관)의 pH에서의 변화에 반응하는 이들 중합체를 지칭한다. 한 측면에서, 중합체는 환경의 pH를 기준으로 하여 팽윤 또는 탈팽윤할 수 있다. pH 비의존성 중합체는 천연 중합체 블록, 폴리 산, 또는 폴리 염기을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 pH가 달성되거나 또는 초과될 때, 중합체가 용해하거나 또는 용해하기 시작하도록 이는 pH 의존성 용해도를 나타낼 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, pH 의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 메타크릴산/에틸아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-P), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 및 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
"간성 뇌병증" 또는 약어로 "HE"는 HE로 진단된 변경된 정신 상태로서 정의되고, 콘(Conn) 점수가 등급 ≥ 2로 증가하는 것으로 (즉, 0 또는 1에서 ≥ 2로) 정의된다. HE는 그와 연관된 증상의 중증도에 따라 "불현성" 또는 "현성" HE (각각 CHE 또는 OHE)로 간주될 수 있다. HE는 웨스트 헤이븐 기준 (West Haven Criteria, WHC)에 의해 표시되는 연속으로 기재될 수 있다: 등급 0 - 잠재적으로 복합적인 및 지속적인 주의력 손상을 비롯한 증상을 갖는 최소 간성 뇌병증; 등급 1 (CHE) - 증상에는 사소한 자각 부족, 행복감 또는 불안증, 주의 집중 기간 단축, 덧셈 또는 뺄셈 장애, 및 수면 리듬 변경이 포함되며, 임상 소견에는 경증 자세 고정 불능 또는 떨림이 포함됨; 등급 2 (OHE) - 증상에는 무기력 또는 무관심, 시간에 대한 감각 상실, 명백한 성격 변화, 및 부적절한 거동이 포함되며, 임상 소견에는 명백한 자세 고정 불능, 통합 운동 장애, 및 어눌한 말투가 포함됨; 등급 3 (OHE) - 증상에는 기면 상태 내지 반인사불성, 자극에 대한 반응성, 혼란, 총체적인 방향 감각 상실, 및 기이한 거동이 포함되며, 임상 소견에는 근육 강직, 간대성 경련, 및 과반사가 포함됨; 및 등급 4 (OHE) - 증상에는 혼수 상태가 포함되며, 임상 소견에는 제뇌 자세가 포함된다. OHE는 또한 임상 소견 (적어도 1시간 동안 나타남)을 이용하여 환자의 방향 감각 상실, 이로서 HE 에피소드의 중증도 (등급 2 내지 등급 4의 규모)를 측정하는 간성 뇌병증 등급화 장비 (HEGI)에서 관찰될 수 있으며, 등급 4는 최대 중증이고, 등급 2는 최소 중증이다.
"식도 정맥류 출혈" 또는 약어로 "EVB"는 1) 내시경 검사 시 식도 또는 위 정맥류로부터의 출혈 또는 2) 위에서 명백한 혈액을 갖는 큰 정맥류의 존재로 정의되는 임상적으로 유의한 위장 출혈의 발생으로 정의되며, 하기 기준 중 적어도 하나 이상이 존재한다: i) 입원 후 처음 48시간에 걸쳐 2 g/dL 초과의 헤모글로빈 감소, ii) 입원 24시간 내에 2 단위 이상의 수혈의 필요, iii) 100 mm Hg 미만의 수축기 혈압, 또는 iv) 입원 시 100 박동/분 초과의 맥박.
"자발성 박테리아 복막염" 또는 약어로 "SBP"는 복수에서의 250개 초과의 다형핵 (PMN) 세포/mm3 및/또는 양성 단일미생물 배양물로서 정의된다.
"간신 증후군" (HRS)은 i) 알부민으로 인한 이뇨 중단 및 부피 팽창에 의해 적어도 2일 후에 개선되지 않는 혈청 크레아티닌의 점진적인 상승 (> 1.5 mg/dL), ii) 실질 신장 질환의 부재, iii) 감뇨증, iv) 쇼크 부재, 및 v) 현재 또는 최근에 (무작위화 전 3개월 이내) 신독성 약물로의 치료 없음으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 SCD의 하나 이상의 증상의 완화, 예방 또는 빈도 감소를 지칭한다. 예를 들어, "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 환자에서 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준의 감소를 지칭할 수 있으며, 이러한 CAN 수준은 예를 들어 SCD를 가진 것으로 진단되지 않은 환자에서 예상되는 CAN 수준과 비교하여 상승된다. 또 다른 예로서, "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 지칭할 수 있으며, "혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료 또는 "혈관 폐쇄 위기들 (VOC)의 치료"는 경우에 따라 (1) 환자에서 VOC의 하나 이상의 증상의 완화; (2) 환자에서 VOC의 발생의 감소 또는 예방; (3) 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도의 감소; 및/또는 (4) VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용의 중재 또는 달리 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들어, VOC의 증상에는 비제한적으로 통증, 부기, 허혈성 손상, 궤양, 지속 발기증, 장기 손상, 및 자연 유산이 포함된다. "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 환자, 예컨대 VOC의 병력을 가진 환자 (예를 들어, 치료 전 12개월 내에 적어도 1회의 VOC)에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 발생을 예방하는 것을 지칭할 수 있다. "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 환자, 예컨대 VOC의 병력을 가진 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 발생 또는 빈도를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 환자, 예컨대 VOC의 병력을 가진 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC) 발생의 중증도를 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. "겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료"는 VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용의 중재 또는 감소는 예를 들어 VOC 동안에 통증 관리를 위한 오피오이드 (예를 들어, 오피오이드 진통제)에 대한 의존 병력을 가진 환자와 비교하여 VOC 동안에 이러한 오피오이드에 대한 환자의 의존을 중재하거나 또는 감소시키는 것을 지칭할 수 있다. 대안적으로, VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용의 중재 또는 감소는 VOC 동안에 본원에 기재된 바와 같은 표적화된 방출 조성물을 제공받지 않은 환자와 비교하여 VOC 동안에 통증 관리를 위한 오피오이드 (예를 들어, 오피오이드 진통제)에 대한 환자의 의존을 중재하거나 또는 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 본원에 기재된 조성물, 예를 들어 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 리팍시민 투여량을 갖는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
"제약상 허용가능한"은 적절한 경우 동물 또는 인간에게 투여 시 불리한, 알러지 또는 다른 뜻밖의 반응을 생성하지 않는 분자 개체 및 조성물을 의미한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 발생 가능성을 감소시키거나 또는 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있으며, 즉, 치료적 처치이다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 증상의 발생 전에 감수성인 개체에게 투여될 수 있으며, 즉, 예방적 처치이다. 치료는 예를 들어 그들의 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다.
3. 이중 방출 조성물
한 측면에서, 복수개의 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드 및 복수개의 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드를 포함하는 리팍시민 전달 조성물로서, 여기서 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민, 제1 pH 비의존성 중합체 (예를 들어, HPMC), 및 제2 pH 비의존성 중합체 (예를 들어, PVP)를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하고; 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민 및 pH 의존성 중합체 (예를 들어, HPMC-AS)를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 대상체의 위장관에서의 상이한 위치에서 리팍시민을 방출하도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 실시양태에서, 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드는 상부 위장 (UGI) 비드 또는 연장된 방출 (ER) 비드로 지칭될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "UGI 비드" 및 "ER 비드"는 상호교환가능하다.
본원에 기재된 실시양태에서, 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 중간 위장 (MGI) 비드 또는 지연된 연장된 방출 (DER) 비드로 지칭될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "MGI 비드" 및 "DER 비드"는 상호교환가능하다. 일부 실시양태에서, MGI 비드는 중간 GI 관을 표적화하도록 제조될 수 있고, 또한 중간 GI 관 및 하부 GI 관을 표적화하도록 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, MGI 비드는 중간 GI 관, 하부 GI 관, 및 결장을 표적화하도록 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민 전달 조성물은 적어도 1종의 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머 407이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민 전달 조성물은 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트를 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민 전달 조성물은 제약상 허용가능한 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 알킬 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트 (TMC)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 TEC이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민 전달 조성물은 장용 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민 전달 조성물은 제2 표적화된 방출 비드의 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 둘러싸는 장용 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체, 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 L30D55), 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 부착 방지 첨가제를 추가로 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민은 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민은 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제1 표적 방출 비드는 리팍시민을 상부 GI 관으로 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제1 표적 방출 비드는 리팍시민을 소장의 첫번째 부분으로 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 방출 비드는 리팍시민을 중간 GI 관으로 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 방출 비드는 리팍시민을 중간 GI 관 및 하부 GI 관으로 방출하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 제2 표적 방출 비드는 리팍시민을 중간 GI 관, 하부 GI 관, 및 결장으로 방출하도록 구성된다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 제2 표적 방출 비드는 중간 위장관으로 방출되도록 구성된다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
4. 상부 GI 표적화된 조성물
상부 GI 관으로 리팍시민의 전달을 위해 제형화된 리팍시민 조성물 (본원에서 UGI 비드 또는 ER 비드로 지칭됨)이 제공된다. 이러한 조성물에는 리팍시민 및 pH 비의존성 중합체, 예컨대 제1 pH 비의존성 중합체 (예를 들어, 히프로멜로스 (HPMC)) 및 제2 pH 비의존성 중합체 (예를 들어, PVP)를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 HPMC (2910 50 mPa*s U.S.P.)이다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 포비돈 (PVP) K-90 (예를 들어, 플라스돈(Plasdone)™ K-90 USP, EP, JP)이다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 85:15의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 80:20의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리팍시민 및 pH 비의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리팍시민 및 pH 비의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 비의존성 중합체에 비해 리팍시민을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 18 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 19.7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 26 중량% 내지 약 27 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, PVP는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조합물은 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 폴록사머 407을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴록사머 407은 플루로닉(Pluronic) F127이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트를 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 pH 비의존성 방출 조성물이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 상부 위장관으로의 방출을 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 소장의 첫번째 부분으로의 방출을 위한 것이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
5. 중간 GI 표적화된 조성물
중간 GI 관, 하부 GI 관, 및/또는 결장으로 리팍시민의 전달을 위해 제형화된 리팍시민 조성물 (본원에서 MGI 비드 또는 DER 비드로 지칭됨)이 제공된다. 이러한 조성물에는 리팍시민 및 pH 의존성 중합체 (예를 들어, HPMC-AS)를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물이 포함된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체에는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS) (예를 들어, 애쉬랜드(Ashland) HPMC-AS MF, NF, JP)가 포함된다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 60:40 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리팍시민 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리팍시민 및 pH 의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리팍시민 및 pH 의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 의존성 중합체에 비해 리팍시민을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, HPMC-AS는 등급 M이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 31 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 43 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, HPMC-AS는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합물은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 폴록사머 407을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴록사머 407은 플루로닉 F127이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 디에틸프탈레이트를 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용가능한 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 알킬 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트 (TMC)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 TEC이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 장용 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 상기 조합물 및 당 구체 둘레에 장용 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체, 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (즉, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 L30D55), 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 부착 방지 첨가제를 추가로 포함한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리팍시민은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 pH 의존성 방출 조성물이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 중간 위장관으로의 방출을 위한 것이다. 이 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
5. 투여량
한 실시양태에서, 제공된 조성물 중 리팍시민의 총량은 약 250 mg 미만 (예를 들어, 약 240 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 20 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만)이다. 일부 측면에서, 리팍시민의 총량은 약 2.5 mg 내지 약 250 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 35 mg 내지 약 65 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 85 mg 내지 약 115 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 95 mg 내지 약 105 mg)의 범위이다. 일부 측면에서, 개시된 조성물 중 리팍시민의 총량 (밀리그램)은 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 70 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 75 내지 약 85 mg의 범위이다. 일부 측면에서, 개시된 조성물 중 리팍시민의 총량 (밀리그램)은 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 약 100, 약 101, 약 102, 약 103, 약 104, 약 105, 약 106, 약 107, 약 108, 약 109, 약 110, 약 111, 약 112, 약 113, 약 114, 약 115, 약 116, 약 117, 약 118, 약 119, 약 120, 약 121, 약 122, 약 123, 약 124, 또는 약 125 mg, 또는 약 126, 또는 약 127, 또는 약 128, 또는 약 129, 또는 약 130, 또는 약 131, 또는 약 132, 또는 약 133, 또는 약 134, 또는 약 135, 또는 약 140, 또는 약 145, 또는 약 150, 또는 약 155, 또는 약 160, 또는 약 165, 또는 약 170, 또는 약 175, 또는 약 180, 또는 약 185, 또는 약 190, 또는 약 195, 또는 약 200, 또는 약 205, 또는 약 210, 또는 약 215, 또는 약 220, 또는 약 225, 또는 약 230, 또는 약 235, 또는 약 240, 또는 약 245, 또는 약 250 mg; 또는 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 22, 적어도 약 23, 적어도 약 24, 적어도 약 25, 적어도 약 26, 적어도 약 27, 적어도 약 28, 적어도 약 29, 적어도 약 30, 적어도 약 31, 적어도 약 32, 적어도 약 33, 적어도 약 34, 적어도 약 35, 적어도 약 36, 적어도 약 37, 적어도 약 38, 적어도 약 39, 적어도 약 40, 적어도 약 41, 적어도 약 42, 적어도 약 43, 적어도 약 44, 적어도 약 45, 적어도 약 46, 적어도 약 47, 적어도 약 48, 적어도 약 49, 적어도 약 50, 적어도 약 51, 적어도 약 52, 적어도 약 53, 적어도 약 54, 적어도 약 55, 적어도 약 56, 적어도 약 57, 적어도 약 58, 적어도 약 59, 적어도 약 60, 적어도 약 61, 적어도 약 62, 적어도 약 63, 적어도 약 64, 적어도 약 65, 적어도 약 66, 적어도 약 67, 적어도 약 68, 적어도 약 69, 적어도 약 70, 적어도 약 71, 적어도 약 72, 적어도 약 73, 적어도 약 74, 적어도 약 75, 적어도 약 76, 적어도 약 77, 적어도 약 78, 적어도 약 79, 적어도 약 80, 적어도 약 81, 적어도 약 82, 적어도 약 83, 적어도 약 84, 적어도 약 85, 적어도 약 86, 적어도 약 87, 적어도 약 88, 적어도 약 89, 적어도 약 90, 적어도 약 91, 적어도 약 92, 적어도 약 93, 적어도 약 94, 적어도 약 95, 적어도 약 96, 적어도 약 97, 적어도 약 98, 적어도 약 99, 적어도 약 100, 적어도 약 101, 적어도 약 102, 적어도 약 103, 적어도 약 104, 적어도 약 105, 적어도 약 106, 적어도 약 107, 적어도 약 108, 적어도 약 109, 적어도 약 110, 적어도 약 111, 적어도 약 112, 적어도 약 113, 적어도 약 114, 적어도 약 115, 적어도 약 116, 적어도 약 117, 적어도 약 118, 적어도 약 119, 적어도 약 120, 적어도 약 121, 적어도 약 122, 적어도 약 123, 적어도 약 124, 또는 적어도 약 125, 또는 적어도 약 126, 또는 적어도 약 127, 또는 적어도 약 128, 또는 적어도 약 129, 또는 적어도 약 130, 또는 적어도 약 131, 또는 적어도 약 132, 또는 적어도 약 133, 또는 적어도 약 134, 또는 적어도 약 135, 또는 적어도 약 140, 또는 적어도 약 145, 또는 적어도 약 150, 또는 적어도 약 155, 또는 적어도 약 160, 또는 적어도 약 165, 또는 적어도 약 170, 또는 적어도 약 175, 또는 적어도 약 180, 또는 적어도 약 185, 또는 적어도 약 190, 또는 적어도 약 195, 또는 적어도 약 200, 또는 적어도 약 205, 또는 적어도 약 210, 또는 적어도 약 215, 또는 적어도 약 220, 또는 적어도 약 225, 또는 적어도 약 230, 또는 적어도 약 235, 또는 적어도 약 240, 또는 적어도 약 245, 또는 적어도 약 250 mg이거나; 또는 최대 약 5, 최대 약 6, 최대 약 7, 최대 약 8, 최대 약 9, 최대 약 10, 최대 약 11, 최대 약 12, 최대 약 13, 최대 약 14, 최대 약 15, 최대 약 16, 최대 약 17, 최대 약 18, 최대 약 19, 최대 약 20, 최대 약 21, 최대 약 22, 최대 약 23, 최대 약 24, 최대 약 25, 최대 약 26, 최대 약 27, 최대 약 28, 최대 약 29, 최대 약 30, 최대 약 31, 최대 약 32, 최대 약 33, 최대 약 34, 최대 약 35, 최대 약 36, 최대 약 37, 최대 약 38, 최대 약 39, 최대 약 40, 최대 약 41, 최대 약 42, 최대 약 43, 최대 약 44, 최대 약 45, 최대 약 46, 최대 약 47, 최대 약 48, 최대 약 49, 최대 약 50, 최대 약 51, 최대 약 52, 최대 약 53, 최대 약 54, 최대 약 55, 최대 약 56, 최대 약 57, 최대 약 58, 최대 약 59, 최대 약 60, 최대 약 61, 최대 약 62, 최대 약 63, 최대 약 64, 최대 약 65, 최대 약 66, 최대 약 67, 최대 약 68, 최대 약 69, 최대 약 70, 최대 약 71, 최대 약 72, 최대 약 73, 최대 약 74, 최대 약 75, 최대 약 76, 최대 약 77, 최대 약 78, 최대 약 79, 최대 약 80, 최대 약 81, 최대 약 82, 최대 약 83, 최대 약 84, 최대 약 85, 최대 약 86, 최대 약 87, 최대 약 88, 최대 약 89, 최대 약 90, 최대 약 91, 최대 약 92, 최대 약 93, 최대 약 94, 최대 약 95, 최대 약 96, 최대 약 97, 최대 약 98, 최대 약 99, 최대 약 100, 최대 약 101, 최대 약 102, 최대 약 103, 최대 약 104, 최대 약 105, 최대 약 106, 최대 약 107, 최대 약 108, 최대 약 109, 최대 약 110, 최대 약 111, 최대 약 112, 최대 약 113, 최대 약 114, 최대 약 115, 최대 약 116, 최대 약 117, 최대 약 118, 최대 약 119, 최대 약 120, 최대 약 121, 최대 약 122, 최대 약 123, 최대 약 124, 또는 최대 약 125, 또는 최대 약 126, 또는 최대 약 127, 또는 최대 약 128, 또는 최대 약 129, 또는 최대 약 130, 또는 최대 약 131, 또는 최대 약 132, 또는 최대 약 133, 또는 최대 약 134, 또는 최대 약 135, 또는 최대 약 140, 또는 최대 약 145, 또는 최대 약 150, 또는 최대 약 155, 또는 최대 약 160, 또는 최대 약 165, 또는 최대 약 170, 또는 최대 약 175, 또는 최대 약 180, 또는 최대 약 185, 또는 최대 약 190, 또는 최대 약 195, 또는 최대 약 200, 또는 최대 약 205, 또는 최대 약 210, 또는 최대 약 215, 또는 최대 약 220, 또는 최대 약 225, 또는 최대 약 230, 또는 최대 약 235, 또는 최대 약 240, 또는 최대 약 245, 또는 최대 약 250 mg이다. 일부 측면에서, 개시된 조성물 중 리팍시민의 총량 (밀리그램)은 약 20 mg, 또는 약 40 mg 또는 약 80 mg이다. 이들 실시양태로부터의 요소는 본원에 기재된 추가의 실시양태 및/또는 측면 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
7. 불량한 수용해도를 갖는 약물에 대한 적용
본 발명의 기술은 또한 상부, 하부, 또는 중간 GI 관 중 하나 이상으로의 표적화된 방출에서 이익을 얻을 수 있는 다른 치료 화합물에 적용될 수 있다. 이러한 화합물에는 예를 들어 상부 GI 관, 중간 GI 관, 및 하부 GI 관 중 하나 이상에서 불량한 수용해도를 갖는 것들이 포함된다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 리파미신 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 리팍시민, 리파미신 A, 리파미신 B, 리파미신 C, 리파미신 D, 리파미신 E, 리파미신 S, 리파미신 SV, 리팜핀 (리팜피신), 리파펜틴, 리파부틴, 리팔라질, 및 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 리팍시민이다.
따라서, 경우에 따라 하기를 포함하는, 상부 GI 관, 중간 GI 관, 및 하부 GI 관 중 하나 이상으로의 표적화된 방출을 위한 조성물이 제공된다:
a. 리파미신 화합물, 제1 pH 비의존성 중합체, 및 제2 pH 비의존성 중합체를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 제1 표적화된 방출 비드로서, 리파미신 화합물을 상부 GI 관으로 방출하도록 구성된 제1 표적화된 방출 비드; 및/또는
b. 리파미신 화합물 및 pH 의존성 중합체를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 제2 표적화된 방출 비드로서, 리파미신 화합물을 중간 GI 관, 하부 GI 관, 및/또는 결장으로 방출하도록 구성된 제2 표적화된 방출 비드.
일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체 및 제2 pH 비의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 디비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체 (DIVEMA)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 HPMC이다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 PVP이다.
일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 메타크릴산/에틸아크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-P), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 HPMC-AS이다.
일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 표적화된 방출 비드에는 계면활성제가 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머 407이다.
일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 표적화된 방출 비드는 제약상 허용가능한 가소제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 알킬 시트레이트이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 및 트리메틸 시트레이트 (TMC)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 가소제는 TEC이다. 일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 표적화된 방출 비드는 디에틸 프탈레이트 및/또는 디부틸 프탈레이트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 표적화된 방출 비드는 디에틸 프탈레이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 표적화된 방출 비드는 장용 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 리파미신 화합물 및 pH 의존성 중합체로 코팅된 당 구체를 둘러싼다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체, 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 L30D55), 및 임의적으로, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80의 조합물 (예를 들어, 플라사크릴 HTP 20)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 부착 방지 첨가제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 7 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 18 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조합물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 19 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 26 중량% 내지 약 27 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 pH 비의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 43 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 중합체는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 85:15의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 80:20의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 비의존성 중합체는 각각 약 70:30 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리파미신 화합물 및 pH 비의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리파미신 화합물 및 pH 비의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 비의존성 중합체보다 리파미신 화합물을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 75:25의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 60:40 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 리파미신 화합물 대 pH 의존성 중합체는 각각 약 65:35 내지 약 70:30의 중량 비로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중에 포함될 수 있는 리파미신 화합물 및 pH 의존성 중합체는 각각 25:75, 50:50, 또는 75:25의 중량 비로 제공되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물이 리파미신 화합물 및 pH 의존성 중합체 둘 다를 포함할 때, 이러한 조성물은 중량을 기준으로 pH 의존성 중합체보다 리파미신 화합물을 더 많이 포함한다.
한 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물 중 리파미신 화합물의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 제공된 조성물 중 리파미신 화합물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 리파미신 화합물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 표적화된 방출 비드를 포함하는 상기 조성물은 임의의 하기 용량에 따라 리파미신 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 조성물 중 리파미신 화합물의 총량은 약 250 mg 미만 (예를 들어, 약 240 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 20 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만)이다. 일부 측면에서, 리파미신 화합물의 총량은 약 2.5 mg 내지 약 250 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 250 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 150 mg, 약 5 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 125 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 35 mg 내지 약 65 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 85 mg 내지 약 115 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 또는 약 95 mg 내지 약 105 mg)의 범위이다. 일부 측면에서, 개시된 조성물 중 리파미신 화합물의 총량 (밀리그램)은 약 5, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 54, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59, 약 60, 약 61, 약 62, 약 63, 약 64, 약 65, 약 66, 약 67, 약 68, 약 69, 약 70, 약 71, 약 72, 약 73, 약 74, 약 75, 약 76, 약 77, 약 78, 약 79, 약 80, 약 81, 약 82, 약 83, 약 84, 약 85, 약 86, 약 87, 약 88, 약 89, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99, 약 100, 약 101, 약 102, 약 103, 약 104, 약 105, 약 106, 약 107, 약 108, 약 109, 약 110, 약 111, 약 112, 약 113, 약 114, 약 115, 약 116, 약 117, 약 118, 약 119, 약 120, 약 121, 약 122, 약 123, 약 124, 또는 약 125 mg, 또는 약 126 mg, 또는 약 127 mg, 또는 약 128 mg, 또는 약 129 mg, 또는 약 130 mg, 또는 약 131 mg, 또는 약 132 mg, 또는 약 133 mg, 또는 약 134 mg, 또는 약 135 mg, 또는 약 140 mg, 또는 약 145 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 155 mg, 또는 약 160 mg, 또는 약 165 mg, 또는 약 170 mg, 또는 약 175 mg, 또는 약 180 mg, 또는 약 185 mg, 또는 약 190 mg, 또는 약 195 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 205 mg, 또는 약 210 mg, 또는 약 215 mg, 또는 약 220 mg, 또는 약 225 mg, 또는 약 230 mg, 또는 약 235 mg, 또는 약 240 mg, 또는 약 245 mg, 또는 약 250 mg; 또는 적어도 약 10, 적어도 약 11, 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 22, 적어도 약 23, 적어도 약 24, 적어도 약 25, 적어도 약 26, 적어도 약 27, 적어도 약 28, 적어도 약 29, 적어도 약 30, 적어도 약 31, 적어도 약 32, 적어도 약 33, 적어도 약 34, 적어도 약 35, 적어도 약 36, 적어도 약 37, 적어도 약 38, 적어도 약 39, 적어도 약 40, 적어도 약 41, 적어도 약 42, 적어도 약 43, 적어도 약 44, 적어도 약 45, 적어도 약 46, 적어도 약 47, 적어도 약 48, 적어도 약 49, 적어도 약 50, 적어도 약 51, 적어도 약 52, 적어도 약 53, 적어도 약 54, 적어도 약 55, 적어도 약 56, 적어도 약 57, 적어도 약 58, 적어도 약 59, 적어도 약 60, 적어도 약 61, 적어도 약 62, 적어도 약 63, 적어도 약 64, 적어도 약 65, 적어도 약 66, 적어도 약 67, 적어도 약 68, 적어도 약 69, 적어도 약 70, 적어도 약 71, 적어도 약 72, 적어도 약 73, 적어도 약 74, 적어도 약 75, 적어도 약 76, 적어도 약 77, 적어도 약 78, 적어도 약 79, 적어도 약 80, 적어도 약 81, 적어도 약 82, 적어도 약 83, 적어도 약 84, 적어도 약 85, 적어도 약 86, 적어도 약 87, 적어도 약 88, 적어도 약 89, 적어도 약 90, 적어도 약 91, 적어도 약 92, 적어도 약 93, 적어도 약 94, 적어도 약 95, 적어도 약 96, 적어도 약 97, 적어도 약 98, 적어도 약 99, 적어도 약 100, 적어도 약 101, 적어도 약 102, 적어도 약 103, 적어도 약 104, 적어도 약 105, 적어도 약 106, 적어도 약 107, 적어도 약 108, 적어도 약 109, 적어도 약 110, 적어도 약 111, 적어도 약 112, 적어도 약 113, 적어도 약 114, 적어도 약 115, 적어도 약 116, 적어도 약 117, 적어도 약 118, 적어도 약 119, 적어도 약 120, 적어도 약 121, 적어도 약 122, 적어도 약 123, 적어도 약 124, 또는 적어도 약 125 mg, 또는 적어도 약 126 mg, 또는 적어도 약 127 mg, 또는 적어도 약 128 mg, 또는 적어도 약 129 mg, 또는 적어도 약 130 mg, 또는 적어도 약 131 mg, 또는 적어도 약 132 mg, 또는 적어도 약 133 mg, 또는 적어도 약 134 mg, 또는 적어도 약 135 mg, 또는 적어도 약 140 mg, 또는 적어도 약 145 mg, 또는 적어도 약 150 mg, 또는 적어도 약 155 mg, 또는 적어도 약 160 mg, 또는 적어도 약 165 mg, 또는 적어도 약 170 mg, 또는 적어도 약 175 mg, 또는 적어도 약 180 mg, 또는 적어도 약 185 mg, 또는 적어도 약 190 mg, 또는 적어도 약 195 mg, 또는 적어도 약 200 mg, 또는 적어도 약 205 mg, 또는 적어도 약 210 mg, 또는 적어도 약 215 mg, 또는 적어도 약 220 mg, 또는 적어도 약 225 mg, 또는 적어도 약 230 mg, 또는 적어도 약 235 mg, 또는 적어도 약 240 mg, 또는 적어도 약 245 mg, 또는 적어도 약 250 mg이거나; 또는 최대 약 10, 최대 약 11, 최대 약 12, 최대 약 13, 최대 약 14, 최대 약 15, 최대 약 16, 최대 약 17, 최대 약 18, 최대 약 19, 최대 약 20, 최대 약 21, 최대 약 22, 최대 약 23, 최대 약 24, 최대 약 25, 최대 약 26, 최대 약 27, 최대 약 28, 최대 약 29, 최대 약 30, 최대 약 31, 최대 약 32, 최대 약 33, 최대 약 34, 최대 약 35, 최대 약 36, 최대 약 37, 최대 약 38, 최대 약 39, 최대 약 40, 최대 약 41, 최대 약 42, 최대 약 43, 최대 약 44, 최대 약 45, 최대 약 46, 최대 약 47, 최대 약 48, 최대 약 49, 최대 약 50, 최대 약 51, 최대 약 52, 최대 약 53, 최대 약 54, 최대 약 55, 최대 약 56, 최대 약 57, 최대 약 58, 최대 약 59, 최대 약 60, 최대 약 61, 최대 약 62, 최대 약 63, 최대 약 64, 최대 약 65, 최대 약 66, 최대 약 67, 최대 약 68, 최대 약 69, 최대 약 70, 최대 약 71, 최대 약 72, 최대 약 73, 최대 약 74, 최대 약 75, 최대 약 76, 최대 약 77, 최대 약 78, 최대 약 79, 최대 약 80, 최대 약 81, 최대 약 82, 최대 약 83, 최대 약 84, 최대 약 85, 최대 약 86, 최대 약 87, 최대 약 88, 최대 약 89, 최대 약 90, 최대 약 91, 최대 약 92, 최대 약 93, 최대 약 94, 최대 약 95, 최대 약 96, 최대 약 97, 최대 약 98, 최대 약 99, 최대 약 100, 최대 약 101, 최대 약 102, 최대 약 103, 최대 약 104, 최대 약 105, 최대 약 106, 최대 약 107, 최대 약 108, 최대 약 109, 최대 약 110, 최대 약 111, 최대 약 112, 최대 약 113, 최대 약 114, 최대 약 115, 최대 약 116, 최대 약 117, 최대 약 118, 최대 약 119, 최대 약 120, 최대 약 121, 최대 약 122, 최대 약 123, 최대 약 124, 또는 최대 약 125 mg, 또는 최대 약 126 mg, 또는 최대 약 127 mg, 또는 최대 약 128 mg, 또는 최대 약 129 mg, 또는 최대 약 130 mg, 또는 최대 약 131 mg, 또는 최대 약 132 mg, 또는 최대 약 133 mg, 또는 최대 약 134 mg, 또는 최대 약 135 mg, 또는 최대 약 140 mg, 또는 최대 약 145 mg, 또는 최대 약 150 mg, 또는 최대 약 155 mg, 또는 최대 약 160 mg, 또는 최대 약 165 mg, 또는 최대 약 170 mg, 또는 최대 약 175 mg, 또는 최대 약 180 mg, 또는 최대 약 185 mg, 또는 최대 약 190 mg, 또는 최대 약 195 mg, 또는 최대 약 200 mg, 또는 최대 약 205 mg, 또는 최대 약 210 mg, 또는 최대 약 215 mg, 또는 최대 약 220 mg, 또는 최대 약 225 mg, 또는 최대 약 230 mg, 또는 최대 약 235 mg, 또는 최대 약 240 mg, 또는 최대 약 245 mg, 또는 최대 약 250 mg이다.
8. 투여 형태
투여의 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 그대로 투여되거나 또는 예를 들어 경구 전달을 위해 대안적인 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 전달을 위한 제형은 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 제약상 기호에 맞는 제제를 제공하기 위해 1종 이상의 임의적인 작용제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 감미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅되어, 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 조성물은 캡슐 투여 형태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 개시된 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 투여 형태로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 개시된 조성물은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 투여 형태로 제형화된다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 레지멘이 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 횟수, 배설률, 약물 조합, 치료의 판단, 및 치료할 특정한 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다.
9. 항산화제/킬레이팅제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로부터 선택된 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 추가로 포함한다. 본 발명의 어느 한 이론에 구애되지 않고, BHT 및 시트르산은 예를 들어 산화를 통한 리팍시민의 잠재적인 분해를 최소화하기 위해 항산화제 및/또는 킬레이팅제로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 조성물의 적어도 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 조성물의 최대 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 항산화제 및/또는 킬레이팅제를 조성물의 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은은 BHA, BHT, 및/또는 비타민 E TPGS를 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA, BHT, 및/또는 비타민 E TPGS를 조성물의 적어도 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA, BHT, 및/또는 비타민 E TPGS를 조성물의 최대 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA, BHT, 및/또는 비타민 E TPGS를 조성물의 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA를 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA를 조성물의 적어도 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA를 조성물의 최대 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHA를 조성물의 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHT를 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHT를 조성물의 적어도 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHT를 조성물의 최대 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 BHT를 조성물의 약 0.1 중량%, 또는 0.2 중량%, 또는 0.3 중량%, 또는 0.4 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비타민 E TPGS를 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비타민 E TPGS를 조성물의 적어도 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비타민 E TPGS를 조성물의 최대 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비타민 E TPGS를 조성물의 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 또는 3 중량%의 양으로 포함한다.
10. 방법 및 용도
본원에 기재된 조성물은 질환을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 상기 대상체에게 단위 투여 형태일 수 있는 상기 언급된 하나 이상의 임의의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 장 관련 또는 간 기능 장애를 비롯한 하나 이상의 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애에는 예를 들어 과민성 장 증후군 (IBS) (예를 들어, IBS-D), 설사, 미생물 연관된 설사, 감염성 설사, 클로스트리디움 디피실레 감염 및 증상 (예를 들어, 클로스트리디움 디피실레 연관된 설사), 여행자 설사, 소장 박테리아 과증식 (SIBO), 크론병, 게실 질환, 췌장염 (만성 포함), 췌장 부전, 장염, 대장염 (예를 들어, 궤양성 대장염, 항생제 연관된 대장염, 및 현미경적 대장염), 간성 뇌병증 (또는 증가된 암모니아 수준을 유발하는 다른 질환) 및 그의 증상, 위 소화불량, 간경변증 (예를 들어, 알콜성 간경변증), 다낭성 간 질환, 낭염, 복막염, 단장 증후군, 염증성 장 질환, 장미증, 겸상 적혈구 질환, 및 에이치. 필로리 감염이 포함된다.
본원에 기재된 조성물은 간성 뇌병증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 간성 뇌병증 재발의 치료; 및/또는 현성 간성 뇌병증의 치료; 및/또는 현성 간성 뇌병증의 예방에 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 간 이식 제제에 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 심혈관 상태 (예를 들어, 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환)의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 중추 신경계에 영향을 미치는 장애 및 인지 손상과 연관된 것들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 자폐증의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 특정 암, 예컨대 급성 골수성 백혈병의 치료에 유용하다.
본원에 기재된 조성물은 겸상 적혈구 질환 및/또는 그와 연관된 증상의 치료에 유용하다.
실시양태에서, 본원에 기재된 발명은 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 표적화된 방출 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 것은 (1) 환자에서 VOC의 하나 이상의 증상을 완화시키고; (2) 환자에서 VOC의 발생을 감소시키거나 또는 예방하고; (3) 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키고/거나; (4) VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 (SCD)를 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 발생을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법은 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC) 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함한다. 본 발명의 어느 한 이론에 구애되지 않고, (1) ER 및 DER 비드 제형이 부분적으로 그들의 방출 프로파일로 인해 연장된 리팍시민 노출을 제공하고; (2) ER 및 DER 비드 제형이 비슷한 전신 노출 (즉, AUC)을 가지면서 더 낮은 Cmax를 갖고; (3) ER 및 DER 비드 제형이 비슷한 전신 노출 (즉, AUC)을 가지면서 더 큰 축적 비를 갖기 때문에, 본원에 기재된 ER 및 DER 비드 제형은 지팍산® 550 mg 정제와 비교하여 SCD 환자에 대해 더 큰 이익을 갖는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 리팍시민 조성물은 상기 치료 방법에서 추가의 SCD 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 SCD 치료제는 예를 들어 히드록시우레아, L-글루타민, 히드록시카르바미드, 에리트로포이에틴 자극제, 및/또는 오피오이드 진통제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메타돈, 트라마돌, 옥시코돈, 타펜타돌, 펜타닐, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 개시된 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 개시된 조성물의 용도가 또한 제공된다. 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 개시된 조성물의 용도가 추가로 제공된다.
상기에 따라, 상기 방법은 대상체에게 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 대상체에게 최대 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 대상체에게 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 또는 500 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상기에 따라, 상기 방법은 대상체에게 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1000 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 QD, BID, TID, 또는 QID로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 최대 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1000 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 QD, BID, TID, 또는 QID로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1000 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 QD, BID, TID, 또는 QID로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 약 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 200 mg, 240 mg, 280 mg, 또는 320 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 QD, BID, TID, 또는 QID로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 약 80 mg 또는 약 160 mg의 양 (밀리그램)으로 리파미신 화합물, 예컨대 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 본원에 기재된 조성물을 BID로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 80 mg의 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 40 mg의 리팍시민을 함유하는 ER 비드 또는 DER 비드 제형의 단위 용량의 BID 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 160 mg의 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 80 mg의 리팍시민을 함유하는 ER 비드 또는 DER 비드 제형의 단위 용량의 BID 투여를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용량 또는 1일 용량은 경우에 따라 용량당 또는 1일당 대상체에게 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 단위 투여 형태의 조성물 (예를 들어, 캡슐)을 투여함으로써 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용량 또는 1일 용량은 경우에 따라 용량당 또는 1일당 대상체에게 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 단위 투여 형태의 조성물 (예를 들어, 캡슐)을 투여함으로써 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용량 또는 1일 용량은 경우에 따라 용량당 또는 1일당 대상체에게 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 단위 투여 형태의 조성물 (예를 들어, 캡슐)을 투여함으로써 제공될 수 있다.
예를 들어, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 80 mg의 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 각각 20 mg의 리팍시민을 함유하는 ER 비드 또는 DER 비드 제형의 2 단위 용량 (캡슐) (즉, 총 40 mg)의 BID 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 160 mg의 리팍시민의 1일 용량을 제공하도록 각각 20 mg의 리팍시민을 함유하는 ER 비드 또는 DER 비드 제형의 4 단위 용량 (캡슐) (즉, 총 80 mg)의 BID 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태가 상기에 기재되고/거나 예시되었지만, 관련 기술분야의 기술자에게는 본 개시내용으로부터 다양한 다른 실시양태가 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 기재되고/거나 예시된 특정한 실시양태로 제한되지 않으며, 첨부된 청구항의 범위 및 개념을 벗어나지 않고 변화 및 변경이 고려될 수 있다.
실시예
하기 대표적인 실시예는 본 개시내용의 설명을 돕기 위해 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안된다.
실시예 1: 리팍시민의 국지적 생체이용률
건강한 남성 대상체에서 공개-표지, 5-방식 비무작위화, 단일-서열, 교차 연구를 수행하여, 위장 (GI) 관 내의 표적 부위로 전달될 때 리팍시민의 국지적 생체이용률을 연구하였다. 기간 1에서는, 대상체에게 즉시 방출 (IR) 고체 분산체 캡슐로 제형화된 150 mg 리팍시민을 제공하였다. 리팍시민의 고체 분산체 형태는 예를 들어 WO 2018/064472, WO 2012/009388, US 9,737,610, 및 US 10,874,647에서 확인할 수 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 기간 2에서는, 대상체에게 즉시 방출 (IR) 고체 분산체 캡슐로 제형화된 150 mg 리팍시민을 근위 소장 (PSB), 원위 소장 (DSB), 결장 및 중간 소장 (MSB)으로 제공하였다. 혈액 샘플을 PK 분석을 위해 투여 전에 및 투여 후 지정된 시점에 수집하였다.
도 1 및 표 1에 제시된 바와 같이, 리팍시민 노출 정도는 근위 소장으로 전달 후에 가장 컸고, 장관을 따라 이동한 거리에 따라 감소하였다. 결장으로부터의 흡수는 무시할만하였다 (대부분의 대상체에 의해 제공된 혈장 샘플은 결장으로 전달 후에 정량화가능한 리팍시민을 함유하지 못하였음). 이러한 경향은 Frel의 평균 추정치에서 반영되었고, 이는 근위, 중간 및 원위 소장에서 36.4%, 7.08%, 2.09% 및 0.216%이었다.
표 1 GI 관으로 리팍시민 SSD의 국지적 투여 후 리팍시민에 대한 약동학 파라미터의 기하 평균 (기하 CV%)
Figure pct00002
레지멘 A: 2 x 75 mg SSD IR 캡슐로서 경구 투여되는 150 mg 리팍시민
레지멘 B: 근위 소장으로 전달되는 150 mg 리팍시민 SSD
레지멘 C: 원위 소장으로 전달되는 150 mg 리팍시민 SSD
레지멘 D: 결장으로 전달되는 150 mg 리팍시민 SSD
레지멘 E: 중간 소장으로 전달되는 150 mg 리팍시민 SSD
a 중간값 (범위)
b AUC0-24와 AUCact-24의 비교를 기준으로 함
실시예 2: UGI 및 MGI 조성물
상기 발명에 따라 2가지 조성물을 제조하였다. 제1 조성물은 상부 GI 표적화된 또는 ER 제형으로 제조되었다. 제2 조성물은 중간 GI 및/또는 하부 GI 표적화된 또는 DER 제형으로 제조되었다.
상부 GI (UGI) 표적화된 ER 조성물은 리팍시민 층형성된 수크로스 당 구체를 포함하고, 리팍시민은 비-결정질이고, 계면활성제 (폴록사머 407) 및 가소제 (디에틸 프탈레이트)와 함께 2가지 중합체 (포비돈 K-90 및 히프로멜로스 2910)에 싸여 있다. 다양한 투여량 양을 수용하기 위해 그에 따라 리팍시민의 양이 조정되었다. 비드를 경질 불투명 스웨덴 오렌지 크기 0EL 젤라틴 캡슐 쉘에 충전하였다. 특히, 높은 및 낮은 약물 로드 비드를 제조하고 실험하였다.
중간 GI (MGI) 표적화된 DER 조성물은 리팍시민 층형성된 수크로스 당 구체를 포함하고, 리팍시민은 비-결정질이고, 계면활성제 (폴록사머 407) 및 가소제 (디에틸 프탈레이트 및 트리에틸 시트레이트)와 함께 장용 중합체 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트)로 싸여 있다. 이어서, 약물 층형성된 구체는 폴리소르베이트 80 및 트리에틸시트레이트로 가소화된 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트 공중합체 (유드라짓 L30 D55)로 코팅된다. 글리세롤 모노스테아레이트는 부착 방지제로서 기능성 코팅 적용에 포함된다. 다양한 투여량 양을 수용하기 위해 그에 따라 리팍시민의 양이 조정되었다. 비드를 경질 불투명 스웨덴 오렌지 크기 0EL 젤라틴 캡슐 쉘에 충전하였다. 상기와 같이, 높은 및 낮은 약물 로드 비드를 제조하고 실험하였다.
용해와 관련하여, 비드는 연장된 방출 프로파일 (UGI 비드)을 갖도록 설계되며, 방출은 pH 비의존성이다. MGI 제형은 지연된 방출 (pH<4.5에서 방출되지 않음)로 설계되고, pH 조건이 pH 6.8에 도달할 때 연장된 방출 프로파일을 갖는다.
실제로, UGI 제형은 pH 비의존성 연장된 방출을 위해 설계되고, 대부분의 약물이 2-3시간의 기간에 걸쳐 방출된다. 이 투여 형태로부터 리팍시민 방출은 위장관의 상부 부분으로 전달되도록 의도되고, 비드가 위, 십이지장 및 공장 세그먼트를 통해 이동함에 따라 pH는 1에서 6까지 변할 수 있다. 방출량은 용량을 증가시킴으로서 조절될 수 있다. 용량을 20 mg에서 40 mg으로 2배로 증가시키면 방출량이 2배가 된다.
상이한 비의 HPMC AS 대 포비돈 K90을 함유하는 실험용 UGI 제형은 HPMC AS 함유 제형이 바람직한 pH 비의존성 약물 방출을 생성하지 않음을 확립하였다. 이러한 제형은 낮은 pH에서 느리게 용해되었다. 임의의 한 이론에 구애되지 않고, 이러한 거동은 이온화 및 수화를 위해 더 높은 pH를 필요로 하는 HPMC-AS 중합체의 특징에 기여한다. 추가로, 이러한 제형은 비교적 느린 방출을 나타내었다. 약물 방출을 소장 통과 시간과 일치시키기 위해, 약물의 60-80%가 2-3시간 내에 방출되는 더 빠른 방출이 표적화되었다. 따라서, HPMC-AS는 UGI 제형에서 사용하기에는 바람직하지 않았고, HPMC가 이러한 제형에서 바람직한 중합체로 개발되었다.
요약하면, UGI 제형 용해 거동에 대한 중합체 선택은 용해 및 가공 둘 다의 관점에서 중요하였다. 포비돈 K90은 만족스러운 약물 층형성 성질을 생성하는데 바람직한 중합체로 확인되었다. 포비돈 중합체 시스템에 HPMC-AS의 혼입은 UGI 비드에 대해 원하는 방출 성질을 제공하지 않았으며, 이 중합체가 일부 "장용" 성질을 갖고, pH <6에서는 잘 수화되지 않기 때문이다. 이들 제형 연구에서 용해 프로파일은 또한 히프로멜로스가 리팍시민 침전의 일부 용해도 증강 또는 억제를 제공하여, 리팍시민이 용해되는데 도움이 될 수 있음을 입증하였다.
비드 조성물에의 히프로멜로스의 혼입은 리팍시민 방출이 더욱 pH 비의존성인 비드를 생성하였다. 조성물 연구는 적합한 비드를 생성하는데 있어서 낮은 수준 또는 총 중합체의 ~ 25%가 히프로멜로스이고, 나머지가 포비돈 K90임을 추가로 뒷받침하였다. 더 높은 농도의 히프로멜로스가 개발 규모로 생성되었지만, 히프로멜로스가 약물 층형성 단계에서 사용되는 메탄올 용매에서 불량한 용해도를 갖기 때문에, 리팍시민과 중합체의 더 많은 분자 상호작용을 가능하게 하도록 중합체가 용액 중에 존재하는 것을 보장할 뿐만 아니라 가공에 어려움 (노즐 막함 또는 비균질 중합체 침착)을 유발할 수 있는 스프레이 용액 중 임의의 고체를 피하기 위해서는, 더 낮은 농도의 히프로멜로스가 바람직하였다.
다른 평가 인자에는 방출에 미치는 영향을 결정하기 위해 당 구체 크기 및 약물 로딩이 포함되었다. 14/18 메쉬 (가장 큼), 20/25 메쉬 (중간) 및 30/35 메쉬 (가장 작음)로부터의 당 구체 크기를 각각 배치 4224-120, 3669154 및 4224-155에서 평가하였다. 용해 프로파일은 UGI 제형의 경우 pH 4.5에서 수행하였으며, 당 구체 크기가 감소함에 따라 약물 방출이 증가하였음을 입증하였다. 이는 일정한 용량에서 더 작은 비드 크기가 더 큰 표면적을 갖기 때문에 예상된다. UGI 제형의 경우, 작은 당 구체로 가공하면 가공 위험 (부착/결합)이 증가하기 때문에, 20/25 메쉬 구체가 선택되었다. 더욱이, 더 낮은 약물 로딩된 비드는 더 빠른 방출을 나타내고, 더 높은 약물 로드 제형 (즉, 22% 리팍시민 약물 로드)과 비교하여 이러한 용량 수준에서 (즉 5% 리팍시민 약물 로드) 약물의 >80%가 1-2시간 내에 방출되며, 50% 미만은 동일한 시간 내에 방출된다.
MGI 제형과 관련하여, 장관의 중간 부분, 구체적으로 공장 및 회장으로 리팍시민을 방출하도록 설계되었다. 약물 방출 프로파일은 몇몇 조성 설계 특징을 이용하여 달성된다. 첫째로, 약물 층형성된 비드는 대략 pH 6에서 수화하도록 설계된 장용 중합체인 HPMC-AS를 함유하도록 제형화된다. 둘째로, 비드는 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체 (유드라짓 L30 D55)로 코팅된다. 이 중합체의 pH 민감성 성질은 낮은 pH에 노출되었을 때 비드를 보호하고, 코팅의 수화를 허용하지 않는다. pH 조건이 5.5에 근접하면, 중합체는 수화되기 시작하고, 용해하여, 내부 비드가 약물을 방출할 것이다.
추가로, MGI 제형에 대한 연구는 HPMC-AS가 포비돈/HPMC 기반 시스템에 비해 우선적임을 입증하였다. 가공 동안의 마모와 관련하여 M 등급이 H 등급에 비해 개선된 성능을 제공하였기 때문에, HPMC-AS의 등급은 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 추가로, MGI 제형은 pH 의존성 수화 성질을 갖는 수불용성 장용 중합체 (예를 들어, 유드라짓 RL/RS)와는 대조적으로 가용화 장용 중합체를 사용함으로써 이익을 얻었다. 추가로, 약물 로딩은 방출 프로파일에서 역할을 하는 것으로 입증되었으며, 더 낮은 약물 로딩은 동일한 용량에서 더 빠른 방출을 유발한다.
UGI 및 MGI 조성물의 예는 하기 표 2-4에 제시된다.
표 2
Figure pct00003
표 3
Figure pct00004
실시예 3: UGI 및 MGI 조성물에 대한 시험관내 용해 연구
도 2는 550 mg 지팍산® 정제와 비교하여 산성 및 염기성 조건 하에 80 mg 강도 MGI 및 UGI 조성물의 용해 프로파일을 제시한다. 이 도면으로부터의 데이터는 리팍시민 MGI 전달 조성물의 pH 의존성 성질 (예를 들어, 이는 지연된 방출 (pH<4.5에서 방출 없음)로 설계되고, pH 조건이 pH 6.8에 도달할 때 연장된 방출 프로파일을 가짐) 및 UGI 조성물의 pH 비의존성 성질을 확립한다. 550 mg 지팍산® 정제는 본 발명의 조성물과 비교하여 산성 및 완충된 조건 둘 다에서 본질적으로 무시할만한 방출을 갖는다.
실시예 4: UGI 및 MGI 조성물에 대한 생체내 약동학 연구
수컷 및 암컷 개를 위산 분비를 자극하고 인간 위 pH를 더 잘 모방하기 위해 펜타가스트린으로 사전 처리하였다. 개에게 200 mg 강도 UGI 조성물, 200 mg 강도 MGI 조성물, 또는 550 mg 지팍산 정제를 투여하였다. 평균 PK 파라미터 (Cmax, AUC)는 지팍산® 550 정제와 비교하여 200 mg 강도 본 발명의 UGI (표지된 IR 비드) 및 MGI (표지된 ER-DC-5.5 비드) 표적화된 조성물에 대해 약 10배이다. 용량 정규화시, 본 발명의 UGI 및 MGI 조성물과 지팍산® 550 정제 약물 흡수 사이에 AUC0-24에서 약 25배 차이가 발견되었으며, 예를 들어 도 3을 참조한다.
도 4는 시간의 함수로서 리팍시민 혈장 농도를 제시한다. MGI 조성물 (표지된 ER-DC-5.5 비드)은 약 처음 1시간 동안 지연된 방출을 가지며, 이는 상부 GI 관에서 용해가 부재하거나 또는 최소임을 나타낸다. UGI 조성물 (표지된 IR 비드)은 더 초기의 방출을 제시하며, 이는 그의 pH 비의존성 설계를 나타낸다.
실시예 5: 건강한 지원자에서 신규 리팍시민 제형의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하기 위한 무작위화, 위약-대조 연구
개시된 10 mg, 40 mg, 및 80 mg 리팍시민 ER 및 DER 조성물에 대한 1상, 무작위화, 위약-대조, 안전성, 내약성, 및 PK 연구를 건강한 지원자에서 수행하였다. 연구는 2가지 단계로 분류되었다: 단일 상승 용량 (SAD) 단계 및 다중 용량 (MD) 단계.
A. 단일 상승 용량 (SAD)
SAD 연구를 위해, 4가지 단일 용량을 시험하였다: 저용량, 중간 용량, 고용량, 및 최대 용량 (1일 동안 고용량의 BID 투여). 다중 용량 단계에서 평가될 BID 용량의 선택을 뒷받침하기 위해 단일 최대 BID 용량에 대한 안전성 데이터를 제공하도록 SAD 단계에 단일 1일 BID 용량이 포함된다. 각각의 조성물에 대해 2개의 코호트를 등록하였고, 등록은 용량 상승을 촉진시키기 위해 적절한 안전성 평가 및 세척 기간을 가지며 시차를 두고 이루어졌다. 참여자는 각각의 하기 6가지 용량 상승 코호트 내에서 6:2 비 (활성: 위약)로 무작위화되었다. 참여자는 SAD 단계 전반에 걸쳐 그들의 초기 무작위화 (활성 또는 위약)를 유지하였다.
제형 2: 리팍시민 ER 캡슐
ㆍ 코호트 1: 저용량 (10 mg 리팍시민)에 이어서 고용량 (80 mg 리팍시민)
ㆍ 코호트 2: 중간 용량 (40 mg 리팍시민)에 이어서 최대 용량 (80 mg 리팍시민 BID)
제형 3: 리팍시민 DER 캡슐
ㆍ 코호트 1: 저용량 (10 mg 리팍시민)에 이어서 고용량 (80 mg 리팍시민)
ㆍ 코호트 2: 중간 용량 (40 mg 리팍시민)에 이어서 최대 용량 (80 mg 리팍시민 BID)
B. 다중 상승 용량 (MAD)
SAD 단계의 완료 후 대략 2주 내에, MAD 단계로의 진행에 대한 결정은 각각의 제형에 대해 이루어졌고, BID 투약에 대한 적절한 용량은 안전성, 내약성, 및 PK 데이터를 기준으로 선택되었다. MD 단계로 계속하는 제형의 경우, BID 투약의 14일의 안전성, 내약성, 및 PK를 평가하였다. 8명의 새로운 참여자를 하기와 같이 각각의 제형에 대해 코호트 3으로 무작위화 (6 활성:2 위약)하였다:
제형 1: 리팍시민 ER 캡슐
ㆍ 코호트 3: 80 mg BID
제형 2: 리팍시민 DER 캡슐
ㆍ 코호트 3: 80 mg BID
결과
A. 중증 부작용 (SAE) 및 치료-부작용 (TEAE)
ER 조성물에 대해 보고된 중증도 ≥ 등급 3 (즉, 중증)을 갖는 SAE 또는 TEAE는 없었고, 대부분의 TEAE는 등급 1 (경증)로 보고되었다. DER 조성물의 경우, 중증도 ≥등급 3 (즉, 중증)을 갖는 SAE, TEAE는 없거나, 또는 DER 조성물에 대해 보고된 연구로부터 연구 약물 철회 또는 중단을 유도하는 TEAE는 없었다. DER 조성물에 대해 보고된 모든 TEAE는 등급 1 (경증)이었다. 유사한 결과는 MAD 연구에 대해 관찰되었다.
B. 약동학
SAD 용량 리팍시민 ER 조성물
ER 조성물의 투여는 투여 5시간 내에 10 mg 및 40 mg에 대해 유사한 리팍시민 농도를 나타내었다 (중간값 Tmax는 2.5 내지 3.5시간의 범위임) (표 4). 피크 리팍시민 농도는 낮은, 중간, 높은 및 최대 ER 용량 수준에 대해 더 넓은 범위에 걸쳐 (투약 후 5시간까지) 발생하였다. BID 투약 (2 x 80 mg)은 높은 80 mg ER (AUClast 및 AUCinf는 각각 6.78 및 7.05 h.ng/mL이었음)에 비해 AUClast (18.9 h.ng/mL) 및 AUCinf (19.5 h.ng/mL)에 대한 리팍시민 노출의 비례적 증가보다 더 컸다 (표 5). ER 제형의 투여 후 t1/2 (5.9 내지 13시간)은 비록 가변적이지만 (38%까지의 %CV) 충분한 혈장 수준이 말기 제거 단계를 적절하게 결정하는데 이용가능하였음을 나타내었다. 최대 80 mg BID ER 제형 이후에, 상당히 더 높은 평균 리팍시민 수준은 제1 용량 (대략 0.4 ng/mL) 투여 후보다 제2 용량 (대략 1.1 ng/mL) 투여 후에 관찰되었다.
표 4
Figure pct00005
SAR 용량 리팍시민 DER 조성물
DER의 투여는 하기 순위에 따라 평균 리팍시민 농도 (Cmax)의 증가를 제시하였다: 10 mg (0.22 ng/mL) < 40 mg (0.36 ng/mL) < 80 mg (0.65 ng/mL) < 80 mg BID (0.72 ng/mL; 표 5). DER 제형의 투여 후 t1/2 (9.7 내지 15.7시간)은 비록 가변적이지만 (33%까지의 기하 %CV) ER 조성물에 대해 수득된 것과 유사하였다.
표 5
Figure pct00006
MAD 용량 리팍시민 ER 조성물
리팍시민 ER 조성물의 투여 후, 1일차에 짧은 지체 시간 (중간값 0.25시간)이 관찰된 후, 투여 후 대략 2시간째에 Cmax에 도달한 반면에, 14일차에는 지체 시간이 없이 Cmax가 대략 3.5시간이었다. 흡수 단계가 6시간인 1일차 (0.82 ng/mL)에 비해 14일차에 더 높은 평균 리팍시민 혈장 농도 수준 (14일차: 1.33 ng/mL)이 관찰되었다. 결정할 수 있는 경우, 1일차에 t1/2은 3.6시간에서 과소평가되었지만 (n=3), 14일차에 결정할 때, 17.9시간의 t1/2은 시간 경과에 따른 축적에 대한 잠재성을 반영하였다 (표 6A 및 6B). 최저 리팍시민 혈장 농도는 대략 0.5 ng/mL이었다. Cmax의 비교 (14일차/1일차)는 1.6의 적당한 평균 축적 비 (%CV 79%)를 나타내었고, 이는 제1 투여 후 1.5 및 5시간째에 발생하는 관찰된 2단계 흡수 단계에 의해 영향을 받았을 가능성이 있다. 그러나, AUC0-12 (14일차/1일차)을 이용하여 결정할 때, 시간에 대한 의존성이 감소하였고, 따라서 제형 특이적인 특징은 2.0 (CV 55%)에서 결정된 보다 정확한 비이다 (표 7).
MAD 용량 리팍시민 DER 조성물
리팍시민 DER 캡슐의 투여 후, 1일차에 약간 더 긴 중간값 Tlag가 관찰되었다 (1시간) (표 6A 및 6B). 추가로, 1일차 Cmax 및 AUC 파라미터는 ER에 대해 관찰된 것보다 낮았다 (표 6A 및 6B). 그러나, 14일차까지, Cmax 및 AUC는 1일차에 관찰된 것보다 대략 5배 더 높은 정상 상태 수준에 도달하였다. 평균 (% CV) Cavg는 1일차에 0.138 ng/mL (37.4%) 및 14일차에 0.594 ng/mL (18.2%)이었고, 이는 축적을 확인시켜 주었다. 4 내지 13일차에 최저 리팍시민 수준은 대략 0.5 ng/mL이었다. DER에 대한 축적 비는 각각 Cmax 및 AUCtau에 대해 4.1 및 4.3이었다 (표 7).
80 mg ER (BID) 및 80 mg DER (BID) 약동학의 비교에 의해, 지팍산® 550 mg 정제 (TID)는 건강한 환자에서 14일차에 2.39 ± 1.28 ng/mL의 Cmax, 5.63 ± 5.27 h의 Tmax, 및 9.3 ± 2.7 ng.hr/mL의 AUCtau를 나타내는 것으로 제시되었다.
표 6A
Figure pct00007
표 6B
Figure pct00008
표 7
Figure pct00009
실시예 6: 리팍시민 ER 및 DER 조성물을 함유하는 예시적인 항산화제.
상기한 것 외에도, 표 8-14는 높은 BHA, 낮은 BHA, 및 TPGS 함유 리팍시민 ER 및 DER 제형을 포함한다.
표 8. 예시적인 높은 BHA 리팍시민 DER 제형
Figure pct00010
표 9. 예시적인 낮은 BHA 리팍시민 DER 제형
Figure pct00011
표 10. 예시적인 TPGS 리팍시민 DER 제형
Figure pct00012
표 11. 예시적인 TPGS 리팍시민 DER 제형
Figure pct00013
표 12. 예시적인 높은 BHA 리팍시민 ER 제형
Figure pct00014
표 13. 예시적인 낮은 BHA 리팍시민 ER 제형
Figure pct00015
표 14. 예시적인 TPGS 리팍시민 ER 제형
Figure pct00016
실시예 7: 혈관 폐쇄 위기를 가진 겸상 적혈구 질환 환자에서 리팍시민 조성물의 안전성, 효능, 약동학, 및 약력학을 특징분석하기 위한 제안된 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구.
이 연구의 목적은 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 병력을 가진 겸상 적혈구 질환 (SCD) 환자에서 본원에 개시된 하나 이상의 개시된 리팍시민 조성물의 경구 투여 후 리팍시민의 안전성, 효능, 및 약동학을 평가하는 것이다. 리팍시민 전신 노출과 VOC의 미생물-연관된 유도의 잠재적인 생체마커 사이의 임의의 잠재적인 약동학-약력학 (PK/PD) 관계가 또한 평가될 것이다. 이전의 임상 연구는 리팍시민 치료 (즉, 지팍산® 550 mg 정제)가 VOC의 횟수 및 정맥내 오피오이드 진통제 (IOA)의 사용을 감소시키는데 잠재적인 이익을 갖는 것으로 제시하였다. 이 이익의 1가지 가능한 설명은 SCD 환자에서 장내 미생물 조성의 조절로 인한 것일 수 있다. 높은 CXCR4 및 낮은 CD62L 표면 발현을 갖는 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 유의한 상승은 VOC 동안에 관찰되었고, 상기 상태의 발달과 관련이 있었다. 이것이 리팍시민의 투여에 의해 제어될 수 있는 장내 박테리아 및 박테리아 생성물의 증가된 전위에 대한 반응으로 발생할 수 있음이 제안된다.
이 연구는 SCD 환자에서 리팍시민의 안전성, 효능 및 PK, 뿐만 아니라 리팍시민과 제안된 메카니즘과 연관된 몇몇 추정 생체마커 사이의 PK/PD 관계를 평가할 것이다.
목적
이 연구의 일차 목적은 SCD 환자에서 VOC를 감소시키는데 있어서 개시된 조성물(들)의 효능을 평가하는 것이다.
이 연구의 이차 목적은 다음과 같다: (1) SCD 환자에서 VOC의 하위 카테고리를 감소시키는데 있어서 개시된 조성물(들)의 효능의 평가; (2) VOC 동안에 IOA 사용에 대한 개시된 조성물(들) 영향의 평가; (3) 외래 환자 오피오이드 사용에 대한 개시된 조성물(들) 영향의 평가; (4) SCD 환자에서 개시된 조성물(들)의 안전성 및 내약성의 평가; 및 (5) 본원에서 시험한 개시된 리팍시민 조성물과 미생물-연관된 VOC의 잠재적인 생체마커 사이의 PK 및 PK/PD 관계의 특징분석.
종점
이 연구의 일차 효능 종점은 VOC의 연간 비율 (전체 및 의료 방문 유발)에 의해 측정될 것이다.
이 연구의 이차 효능 종점은 하위 카테고리에 의한 VOC의 연간 비율 (전체 및 의료 방문 유발); SCD-연관된 의료 시설 방문 및/또는 입원 방문의 연간 비율; 및 SCD-연관된 의료 시설 방문 및/또는 입원 방문의 지속기간에 의해 측정될 것이다.
이 연구에서 IOA 사용에 대한 영향의 이차 종점은 IOA를 사용하는 날의 연간 비율; VOC 동안에 IOA의 최초 사용으로부터 퇴원 준비까지의 시간; VOC 동안에 누적 IOA 소비; 및 VOC 동안에 IOA 사용 중단까지의 시간에 의해 측정된다.
외래 환자 오피오이드 사용에 대한 리팍시민 조성물의 영향 평가의 이차 종점은 MME 단위에서 측정된다.
안전성의 이차 종점은 AE, 바이탈 사인, 및 임상 실험실에 의해 측정된다.
PK의 이차 종점 (혈장에서 리팍시민 및 25-데스아세틸 리팍시민)은 집중 PK 샘플링을 하는 대상체 (1일차: Cmax, Tmax, AUClast, AUC0-12, AUCinf, λz, t1/2, CL/F, Vz/F, MR_AUCinf); 집중 PK 샘플링을 하는 대상체 (29일차: C최저, Cmax,ss, Tmax,ss, AUCtau, Css,av λz, t1/2, CL/Fss, Vz/Fss, RAUC, RCmax, MR_AUCtau); 및 드문 샘플링을 하는 대상체 (1일차, 8일차 [±1일], 15일차 [±1일], 29일차 [±1일], 3개월차, 및 6개월차: C최저, Cmax, AUC)에 의해 측정된다.
이차 PD 종점은 총 호중구 및 CAN, 혈청 CD62L, 소변 3-인독실 술페이트, LPS, 조눌린, 혈청 시트룰린, 장내 지방산 결합 단백질 (iFABP)에 대한 1일차에 (8일차 [±1일], 15일차 [±1일], 29일차 [±1일], 3개월차, 및 6개월차에) 수 및 투여 전으로부터의 변화에 의해 측정된다.
이차 PK/PD 종점은 리팍시민 PK와 각각의 PD 종점 사이의 PK/PD 관계를 평가함으로써 측정될 것이다.
제안된 탐구 종점에는 FANLTC 설문지의 사용; 기준선 (스크리닝 범위), 29일차, 및 개월에 대변 미생물총의 상대적인 분류학적 풍부도의 검사; iFABP 수준의 검사; CAN 수준의 평가; 조눌린 수준의 평가; 및 혈청 LPS 수준의 평가가 포함된다.
환자 집단
등록 전 12개월 내에 적어도 1회의 VOC를 경험한 SCD 환자.
주요 포함 및 제외 기준
포함 기준:
ㆍ 고지에 입각한 동의서를 제공한다.
ㆍ 임의의 유전자형 (HbSS, HbSC, HbS β-지중해 빈혈)을 갖는 SCD를 갖는다.
ㆍ 동의한 날에 18 내지 70세 (포함)의 연령.
ㆍ 스크리닝 전 12개월 내에 적어도 1회의 VOC를 경험하였다. 이전의 VOC는 적절한 증상의 발생, 의료 시설 및/또는 의료 전문가에게 방문, 비경구 오피오이드 또는 NSAID 진통제 또는 경구 오피오이드의 수령을 포함해야 한다.
ㆍ 히드록시우레아 또는 히드록시카르바미드 (HU/HC) 또는 에리트로포이에틴 자극제를 제공받는 경우, 환자는 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 치료를 제공받았어야 하고, 연구 동안에 동일한 용량 및 스케쥴을 유지할 계획이어야 한다.
ㆍ 스크리닝 시 하기 실험실 값을 충족해야 한다:
o 절대 호중구 카운트 ≥1.0 x 109/L
o 혈소판 ≥ 75 x 109/L
o 헤모글로빈 (Hgb) ≥ 4.0 g/dL
o CKD-EPI 공식을 이용한 사구체 여과율 ≥ 45mL/min/1.73 m2
o 직접적인 (접합된) 빌리루빈 ≤ 2.0 x ULN
o 알라닌 트랜스아미나제 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
o INR ≥ 2.0
ㆍ ECOG 수행 상태 ≤ 2
제외 기준:
ㆍ 줄기 세포 이식의 이력.
ㆍ 1일차 투약 전 7일 내에 급성 VOC 종료.
ㆍ 1일차 투약 30일 내에 임의의 혈액 제품을 제공받았다.
ㆍ 제어되지 않는 간 질환 또는 신부전, 대장염, 또는 염증성 장 질환.
ㆍ 스크리닝 전 30일 또는 치료의 5 반감기 (둘 중 더 큰 기간) 내에 또 다른 연구 실험에 대한 적극적인 치료를 받았거나 또는 감염의 치료를 위해 페니실린 예방제 또는 항생제를 복용하였다.
ㆍ 스크리닝 전 2개월 내에 입원을 필요로 하는 유의한 의학적 상태 (VOC를 갖는 SCD 제외).
ㆍ 만성 수혈 프로그램에 참여 (예방 목적으로 미리 계획된 일련의 수혈).
ㆍ 연구 기간 동안에 교환 수혈을 진행할 계획; 악화된 빈혈 또는 VOC에 대한 반응으로 일시적인 수혈을 허용된다.
ㆍ 리팍시민, 리팜핀, 리파미신 항미생물제, 또는 리팍시민 조성물의 임의의 구성요소에 대한 과민성.
ㆍ 1일차 투약 전 10일 내에 치료용 항응고제 (허용되는 예방 용량) 또는 항혈소판 요법 (아스피린 또는 NSAID 제외)의 사용.
ㆍ 임신 또는 수유 중인 여성.
ㆍ 스크리닝 시 혈청 임신 검사에서 음성이 아니고 표준 예방 방법에 동의하지 않는다면, 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성.
ㆍ 문서화되거나 또는 연구자의 의견으로 약물 남용의 이력.
ㆍ 금지 의약 목록 (CYP3A4 억제제/유도제, PPI, PgP 기질)에 있는 임의의 의약 사용에 대한 요건.
ㆍ 식도, 위, 또는 소장/대장의 해부학을 변경한 임의의 이전의 위장 수술 (예외에는 충수 절제술, 담낭 절제술 및 위저부 주름술이 포함됨).
ㆍ 1일차 이전 30일 내에 대장내시경 또는 구불결장경 검사, 또는 임의의 다른 장 제제, 완화제 또는 관장의 사용, 또는 연구 기간 동안에 이러한 절차를 진행할 계획.
ㆍ 스크리닝 전 12개월 내에 임상적 졸중 또는 두개내 출혈의 임의의 문서화된 병력, 또는 연구되지 않은 신경학적 발견. 영상에만 존재하는 무증상 경색은 허용된다.
ㆍ 출혈 장애를 가진 환자.
ㆍ 연구 기간 동안에 대수술을 진행할 계획
ㆍ HIV 또는 다른 동반 면역결핍에 대한 양성.
ㆍ 활동성 B형 간염 감염 (HBsAg 양성). 이전의 감염이지만, 활동성 (즉, 항-HBc 양성, HBsAg 및 HBV-DNA 음성)이 아니면 허용된다.
ㆍ C형 (HCV RNA)에 대해 양성. 항바이러스제를 중단한 후 ≥ 6개월 동안 (IFN-무함유 치료에 의해) 또는 ≥ 12개월 동안 (IFN 치료의 사용에 의해) 항바이러스 치료 후 자발적으로 해결되거나 또는 또는 지속적으로 해결되는 (즉, 검출가능한 HCV RNA 없음) 이전의 감염은 허용된다.
ㆍ 악성 질환. 예외에는 치유적으로 치료되었고 연구 치료 전 2년 내에 재발하지 않은 악성 종양, 완전히 절제된 기저 세포 및 편평 상피 세포 피부암, 및 임의의 완전히 제거된 제자리 암종이 포함된다.
ㆍ 연구자의 의견으로 연구 참여를 위태롭게 하는 중증 정신적 또는 신체적 질병.
ㆍ 연구자의 의견으로 연구에 필요한 측정치의 성공적인 수집을 방해할 가능성이 있는 임의의 상태.
ㆍ 스크리닝 시 휴식 QTcF ≥ 470 msec.
ㆍ 다음 중 임의의 것을 비롯한 심장 또는 심장 재분극 이상:
o 1일차 이전 6개월 내에 심근 경색 (MI) 협심증, 관상 동맥 우회술 (CABG), 또는 제어되지 않는 울혈성 심부전의 병력.
o 임상적으로 유의한 심장 부정맥 (예를 들어, 심실성 빈맥), 완전 좌각 차단, 고급 AV 차단 (예를 들어, 이중다발 차단, 모비츠(Mobitz) 유형 II 및 3도 AV 차단).
o 긴 QT 증후군, 특발성 돌연사 또는 울혈성 긴 QT 증후군의 가족력, 또는 하기 중 임의의 것:
ㆍ 교정되지 않은 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전의 병력, 또는 임상적으로 유의한/증상성 서맥의 병력을 비롯한 다형성 심실 빈맥 (Torsade de Pointes, TdP)에 대한 위험 인자.
ㆍ 중단될 수 없거나 또는 안전한 대안에 의해 대체될 수 없는 TdP의 공지된 위험을 동반한 병용 약물 (연구 약물을 시작하기 전 5반감기 이내).
ㆍ QTcF 간격을 결정할 수 없음.
ㆍ 연구 지침 및 요건을 이해하거나 또는 준주할 수 없다.
ㆍ 집중 PK 그룹에 있는 대상체의 경우, 간 장애를 가진 대상체 (차일드-푸(Child-Pugh) 부류 A, B, 또는 C)는 제외되어야 한다.
대상체 평가
수행될 효능 평가에는 다음이 포함된다:
ㆍ 치료 동안 VOC의 횟수 및 치료 전 12개월 동안 그의 이력. 실험 연구자에 의해 확인된 위기는 독립적인 위기-검토 위원회에 의해 맹검 방식으로 판정될 것이다.
ㆍ 치료 동안 하위 카테고리 (복잡하지 않은 통증 위기, 급성 흉부 증후군, 간 격리, 비장 격리, 지속 발기증)에 의한 VOC의 횟수 및 치료 전 12개월 동안 그의 이력. 실험 연구자에 의해 확인된 위기는 독립적인 위기-검토 위원회에 의해 맹검 방식으로 판정될 것이다.
ㆍ 치료 동안 SCD-연관된 입원 및 ER 방문의 횟수, 및 치료 전 12개월 동안 그의 이력.
ㆍ VOC 동안 IOA 사용의 각각의 시작 및 종료 날짜 및 시간.
ㆍ 각각의 VOC 동안 입원 기간, IOA의 최초 사용 날짜/시간, 및 퇴원할 준비가 된 날짜/시간.
ㆍ 치료 동안 각각의 VOC 동안에 IOA의 누적 소비 및 치료 전 12개월 동안 그의 이력.
ㆍ 각각의 VOC 동안 IOA 사용의 누적 횟수.
안전성 및 내약성 평가에는 AE, 바이탈 사인, 임상 실험실, 및 ECG가 포함된다.
다른 평가에는 다음이 포함된다:
ㆍ 1일차, 29일차, 3개월차, 및 6개월차에 투여 전 생명을 위협하지 않는 상태의 기능 분석 (FANLTC) 설문지.
ㆍ 스크리닝 범위 동안에, 29일차 및 6개월차에 마이크로바이옴 프로파일링에 대한 대변 샘플.
PK 평가는 다음과 같이 제공될 것이다:
ㆍ 집중 PK 대상체 (1일차 및 29일차)의 경우: 투여 전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 8 및 12시간쩨 (12시간 시점은 두번째 투여 전이어야 함). 다른 모든 예정된 방문의 경우, 투여 전, 및 3개 이하의 추가의 투여 후 샘플 (약리학자에 의한 TBD).
ㆍ 드문 샘플링을 하는 대상체의 경우: 투여 전, 및 1일차, 8일차, 15일차, 29일차, 3개월차, 및 6개월차에 3개 이하의 추가의 투여 후 샘플 (약리학자에 의한 TBD).
ㆍ 모든 대상체의 경우: 가능한 경우 최종 투여 추정 시점과 함께 VOC에 대한 의료 시설 방문.
ㆍ 투약 시간이 기록된 투여 일지.
PD 평가는 다음과 같이 제공될 것이다:
ㆍ 1일차에 투여 전, 8일차, 15일차, 29일차, 3개월차, 및 6개월차 방문 동안, 및 가능한 경우 VOC에 대한 의료 시설 방문 동안:
o 호중구 마커: 총 호중구 (카운트 및 %WBC), CAN (카운트 및 %호중구), 혈청 CD62L.
o 장 투과성 마커: 조눌린, 혈청 시트룰린, iFABP.
o 장 박테리아 마커: LPS, 소변 3-인독실 술페이트.
데이터 분석
일차 효능 종점은 다음과 같이 계산되는 VOC의 연간 비율이다: 판정된 VOC의 총 횟수 x 365 ÷ (종료 날짜 - 무작위화 날짜 + 1), 여기서 종료 날짜는 최종 투여 날짜 플러스 14일로 정의된다. 각각의 리팍시민 그룹 대 위약 그룹에 대한 연간 VOC 비율에서의 차이는 윌콕슨(Wilcoxon) 순위-합계 시험에 의해 분석되고, 이전 년도에 분류된 위기 이력의 사용에 의해 계층화될 것이다 (< 5; >= 5 POV).
VOC 비율에서 기준선으로부터의 변화, IOA를 사용한 날, SCD-연관된 입원 및 ER 사건 및 지속기간은 치료에 의해 요약되고, 위약과 비교될 것이다.
각각의 VOC 동안에 IOA의 최초 사용으로부터 퇴원할 준비가 될 때까지의 시간 및 VOC 동안에 IOA 사용 중단까지의 시간은 기술 통계에 의해 치료 그룹에 의해 요약될 것이고, 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯으로 제시될 것이다.
VOC 동안에 IOA 소비의 누적 사용은 기술 통계에 의해 치료 그룹에 의해 요약될 것이고, 위약과 비교될 것이다.
MedDRA 시스템 장기 분류 (SOC) 및 선호 용어 (PT)에 의해 요약되고, 치료 그룹 및 치료와의 관계에 의해 요약될 AE. 바이탈 사인, 실험실, 및 ECG 파라미터 (RR, PR, QTcF, QRS)의 관찰 및 기준선으로부의 변화.
PK는 비구획 분석을 이용하여 집중 PK 대상체에서 평가될 것이다. 집단 PK 모델은 정량화가능한 투여 후 샘플을 제공하는 모든 대상체로부터의 데이터를 사용하여 개발될 것이다. 정상 상태는 8일차, 15일차, 및 29일차에 C최저 측정치를 사용하여 모든 대상체에 대해 평가될 것이고, 집단 PK 모델을 사용하여 시뮬레이션될 수 있다.
PD 종점은 각각의 방문에서 양 및 기준선으로부터의 변화에 의해 치료에 의해 요약될 것이다.
리팍시민 PK 파라미터와 각각의 PD 종점 사이의 관계는 ANOVA 모델을 사용하여 평가될 것이다. 집단 PK/PD 모델은 타당한 경우 별도의 분석으로서 개발될 수 있다.
FANLTC 설문지 점수에서 기준선으로부터의 변화는 치료에 의해 요약되고, 위약과 비교될 것이다.
장내 마이크로바이옴 조성에서 기준선으로부터의 변화는 치료에 의해 요약되고, 위약과 비교될 것이다.
실시예 8: 겸상 적혈구 질환을 가진 환자에서 리팍시민 신규 제형의 약동학 및 약력학을 특징분석하기 위해 제안된 1b상 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조 연구
이 연구의 목적은 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 가진 대상체에서 리팍시민 ER 및 DER의 약동학 성질을 특징분석하고, 리팍시민 ER 및 DER의 안전성 및 내약성을 평가하고, 총 호중구, CAN, 혈청 CD62L, 장 투과성 생체마커 iFABP, 및 장 박테리아 생체마커 소변 3-인독실 술페이트를 비롯하여 VOC와 연관된 약력학 마커의 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 것이다.
대상체는 대략 29일 동안 1일 2회 (BID) 경구 치료를 제공받기 위해 하기 6가지 병렬 투약 아암 중 하나에 등록하고, 2:2:1:2:2:1 무작위화될 것이다:
ㆍ 그룹 1: 40 mg 리팍시민 ER, BID
ㆍ 그룹 2: 40 mg 리팍시민 DER, BID
ㆍ 그룹 3: 40 mg 리팍시민에 대한 위약, BID
ㆍ 그룹 4: 80 mg 리팍시민 ER, BID
ㆍ 그룹 5: 80 mg 리팍시민 DER, BID
ㆍ 그룹 6: 80 mg 리팍시민에 대한 위약, BID
본원에 인용된 상기 투약 아암은 다은과 같이 제공될 수 있다:
ㆍ 40 mg 리팍시민 ER, BID (단일 40 mg 리팍시민 ER 캡슐 BID로서, 또는 대안적으로 2개의 20 mg 리팍시민 ER 캡슐 BID로서 제공될 수 있음);
ㆍ 40 mg 리팍시민 DER, BID (단일 40 mg 리팍시민 DER 캡슐 BID로서, 또는 대안적으로 2개의 20 mg 리팍시민 DER 캡슐 BID로서 제공될 수 있음);
ㆍ 80 mg 리팍시민 ER, BID (대안적으로 단일 80 mg 리팍시민 ER 캡슐 BID로서, 4개의 20 mg 리팍시민 ER 캡슐 BID로서, 또는 2개의 40 mg 리팍시민 ER 캡슐 BID로서 제공될 수 있음); 및
ㆍ 80 mg 리팍시민 DER, BID (대안적으로 단일 80 mg 리팍시민 DER 캡슐 BID로서, 4개의 20 mg 리팍시민 DER 캡슐 BID로서, 또는 2개의 40 mg 리팍시민 DER 캡슐 BID로서 제공될 수 있음).
이 연구에서 사용하기 위한 리팍시민 ER 캡슐은 근위 소장으로 리팍시민을 전달하도록 설계된 경구 투여를 위한 제어된 방출 고체 경구 투여 형태로서 기재될 수 있다. 제형은 경질 젤라틴 캡슐 (소 및/또는 돼지)에 약물 및 중합체 층형성된 비드를 함유한다. 약물 생성물은 20 mg의 활성 성분, 리팍시민, 및 하기 불활성 성분: 수크로스, 젤라틴, 히프로멜로스, 포비돈, 폴록사머 407, 디에틸 프탈레이트, 이산화티타늄 및 산화철을 함유한다.
이 연구에서 사용하기 위한 리팍시민 DER 캡슐은 중간 소장으로 리팍시민의 표적 전달을 위해 설계된 경구 투여를 위한 제어된 방출 고체 경구 투여 형태로서 기재될 수 있다. 제형은 경질 젤라틴 캡슐 (소 및/또는 돼지)에 장용 코팅을 갖는 약물 및 중합체 층형성된 비드를 함유한다. 약물 생성물은 20 mg의 활성 성분, 리팍시민, 및 하기 불활성 성분: 수크로스, 젤라틴, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 공중합체, 폴록사머 407, 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리소르베이트 80, 이산화티타늄 및 산화철을 함유한다.
대상체 집단에는 이전의 12개월 내에 SCD 및 적어도 2회의 VOC를 가진 18 내지 70세의 남성 및 비임신 비수유 여성이 포함될 것이다.
대상체 참여는 21일, 4주 치료 기간, 및 2주 추적 이하의 스크리닝 기간을 비롯하여 9주 이하일 것이다. 결과는 평가될 것이다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌 (문헌, 허여된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 명시적으로 그들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 실시양태
실시양태 1. 복수개의 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드 및 복수개의 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드를 포함하는 단위 투여 형태에서 사용하기 위한 리팍시민 전달 조성물로서, 여기서 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민, HPMC 및 PVP를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하고; 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 대상체의 위장관에서의 상이한 위치에서 리팍시민을 방출하도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 폴록사머 407을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 알킬 시트레이트 및 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트 (TMC), 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 8. 실시양태 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 9. 실시양태 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 10. 실시양태 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트의 조합물인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 제2 표적화된 방출 비드의 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 둘러싸는 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 13. 실시양태 11 또는 12에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 14. 실시양태 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 15. 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 16. 실시양태 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 부착 방지 첨가제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 제1 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 제2 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 제1 표적 방출 비드가 상부 위장관으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 제1 표적 방출 비드가 소장의 첫번째 부분으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 제2 표적 방출 비드가 중간 위장관으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
실시양태 22. 리팍시민, HPMC 및 PVP를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는, 표적화된 방출에서 사용하기 위한 리팍시민 조성물.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 26. 실시양태 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 27. 실시양태 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 28. 실시양태 22 내지 27 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 29. 실시양태 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 30. 실시양태 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 31. 실시양태 22 내지 30 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 32. 실시양태 22 내지 31 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 33. 실시양태 22 내지 32 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 34. 실시양태 22 내지 33 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 35. 실시양태 22 내지 34 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 36. 실시양태 22 내지 35 중 어느 하나에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 37. 실시양태 22 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 38. 실시양태 22 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 39. 실시양태 22 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 폴록사머 407을 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 40. 실시양태 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 41. 실시양태 37 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 42. 실시양태 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 43. 실시양태 22 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형 리팍시민을 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 44. 실시양태 22 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 적어도 1종의 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 적어도 1종의 가소제가 디에틸 프탈레이트 및 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 46. 실시양태 44 또는 45에 있어서, 적어도 1종의 가소제가 디에틸 프탈레이트인 리팍시민 조성물.
실시양태 47. 실시양태 22 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 48. 실시양태 22 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 49. 실시양태 22 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 50. 실시양태 22 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 51. 실시양태 22 내지 47 및 50 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 52. 실시양태 22 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 pH 비의존성 방출 조성물인 리팍시민 조성물.
실시양태 53. 실시양태 22 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 상부 위장관으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 54. 실시양태 22 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 소장의 첫번째 부분으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 55. 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는, 표적화된 방출에서 사용하기 위한 리팍시민 조성물.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, HPMC-AS가 등급 M인 리팍시민 조성물.
실시양태 57. 실시양태 55 또는 56에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 58. 실시양태 55 내지 57 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 59. 실시양태 55 내지 58 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 60. 실시양태 55 내지 59 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 61. 실시양태 55 내지 60 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 62. 실시양태 55 내지 61 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 63. 실시양태 55 내지 62 중 어느 하나에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 64. 실시양태 55 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 65. 실시양태 55 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 66. 실시양태 55 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 폴록사머 407을 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 67. 실시양태 55 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 68. 실시양태 55 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 69. 실시양태 55 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 70. 실시양태 52 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 리팍시민 조성물.
실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 알킬 시트레이트 및 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 72. 실시양태 70 또는 71에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트 (TMC), 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 73. 실시양태 70 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 74. 실시양태 70 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 75. 실시양태 70 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC인 리팍시민 조성물.
실시양태 76. 실시양태 70 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트의 조합물인 리팍시민 조성물.
실시양태 77. 실시양태 55 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 조성물.
실시양태 78. 실시양태 55 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물 및 당 구체 둘레에 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 조성물.
실시양태 79. 실시양태 77 또는 78에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 80. 실시양태 77 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 81. 실시양태 77 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 82. 실시양태 77 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 장용 코팅이 부착 방지 첨가제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 83. 실시양태 55 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 84. 실시양태 55 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 85. 실시양태 55 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 86. 실시양태 55 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 87. 실시양태 55 내지 83 및 86 중 어느 하나에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 조성물.
실시양태 88. 실시양태 55 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 pH 의존성 방출 조성물인 리팍시민 조성물.
실시양태 89. 실시양태 55 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 중간 위장관으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
실시양태 90. 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 하나 이상의 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, 하나 이상의 장애가 과민성 장 증후군 (IBS), 설사, 미생물 연관된 설사, 감염성 설사, 클로스트리디움 디피실레 감염 및 증상, 여행자 설사, 소장 박테리아 과증식 (SIBO), 크론병, 겸상 적혈구 질환, 게실 질환, 췌장염, 췌장 부전, 장염, 대장염, 항생제 연관된 대장염, 간성 뇌병증, 위 소화불량, 간경변증, 다낭성 간 질환, 낭염, 복막염, 단장 증후군, 염증성 장 질환, 장미증, 및 에이치. 필로리 감염으로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 92. 실시양태 90에 있어서, 하나 이상의 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 자폐증, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 93. 실시양태 90에 있어서, 하나 이상의 장애가 클로스트리디움 디피실레 연관된 설사, 만성 췌장염, 궤양성 대장염, 항생제 연관된 대장염, 현미경적 대장염, 및 알콜성 간경변증으로부터 선택되는 것인 조성물.
실시양태 94. 실시양태 90에 있어서, 하나 이상의 장애가 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환인 조성물.
실시양태 95. 실시양태 90에 있어서, 하나 이상의 장애가 겸상 적혈구 질환인 조성물.
실시양태 96. 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 조성물의 소정량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 97. 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준의 감소를 필요로 하는 환자에게 조성물의 소정량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 98. 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에게 조성물의 소정량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 99. 실시양태 96 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 추가의 SCD 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 조성물.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, 추가의 SCD 치료제가 히드록시우레아, L-글루타민, 히드록시카르바미드, 에리트로포이에틴 자극제, 오피오이드 진통제, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 101. 실시양태 100에 있어서, 오피오이드 진통제가 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메타돈, 트라마돌, 옥시코돈, 타펜타돌, 펜타닐, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 102. 실시양태 98 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 103. 실시양태 98 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 발생을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 104. 실시양태 98 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 105. 실시양태 98 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 106. 실시양태 96 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 QD, BID, TID, 또는 QID로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 107. 실시양태 96 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 BID로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 108. 실시양태 96 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 BID로 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량이 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 109. 실시양태 96 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 ER 비드 제형으로 제공된 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 110. 실시양태 96 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 특히 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 DER 비드 제형으로 제공된 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 111. 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 pH 비의존성 또는 pH 의존성 중합체, 또는 이들 둘 다로 층형성된 난용성 치료 화합물을 포함하는 조합물로 캡슐화된 당 구체를 포함하는, 상부, 중간 또는 하부 위장관으로의 표적화된 방출에서 사용하기 위한 조성물, 특히 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 바람직하게는 제1항 내지 제148항 또는 실시양태 1 내지 89 중 어느 하나의 조성물.

Claims (171)

  1. 리팍시민 및 적어도 1종의 중합체로 코팅된 논파레일 비드 기재를 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 논파레일 비드 기재가 당 구체 또는 셀룰로스 비드인 리팍시민 비드 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 논파레일 비드 기재가 당 구체인 리팍시민 비드 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 제1 pH 비의존성 중합체, 제2 pH 비의존성 중합체, 및 pH 의존성 중합체로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 제1 pH 비의존성 중합체 및 제2 pH 비의존성 중합체로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  15. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  16. 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  18. 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  19. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  20. 제4항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 pH 비의존성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리아크릴산 (PAA), 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 디비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체 (DIVEMA)로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  21. 제4항 내지 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 pH 비의존성 중합체가 HPMC인 리팍시민 비드 조성물.
  22. 제4항, 제5항 및 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 pH 비의존성 중합체가 PVP인 리팍시민 비드 조성물.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 pH 의존성 중합체인 리팍시민 비드 조성물.
  24. 제4항 또는 제23항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  25. 제4항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  26. 제4항 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 45 중량% 또는 약 43 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  27. 제4항 및 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 35 중량% 또는 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  28. 제4항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  29. 제4항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  30. 제4항 및 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  31. 제4항 및 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  32. 제4항 및 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMC-P), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT)로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  33. 제4항 및 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 pH 의존성 중합체가 HPMC-AS인 리팍시민 비드 조성물.
  34. 제4항 및 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 pH 의존성 중합체가 HPMC-AS 등급 M인 리팍시민 비드 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 407을 추가로 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 알킬 시트레이트 및 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트 (TMC), 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC, 디에틸 프탈레이트, 및 디부틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  45. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC인 리팍시민 비드 조성물.
  47. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트의 조합물인 리팍시민 비드 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 비드 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 장용 코팅이 리팍시민 및 적어도 1종의 중합체로 코팅된 논파레일 비드 기재를 둘러싸는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 부착 방지 첨가제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형인 리팍시민 비드 조성물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  59. 제1항 내지 제55항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 비드 조성물.
  60. 복수개의 제1 표적화된 방출 리팍시민 비드 및 복수개의 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드를 포함하는 단위 투여 형태의 리팍시민 전달 조성물로서, 여기서
    제1 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민, HPMC 및 PVP를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하고;
    제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하며,
    여기서 제1 및 제2 표적화된 방출 리팍시민 비드는 대상체의 위장관에서의 상이한 위치에서 리팍시민을 방출하도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 폴록사머 407을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 알킬 시트레이트 및 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트 (TMC), 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC인 리팍시민 전달 조성물.
  69. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트의 조합물인 리팍시민 비드 조성물.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 표적화된 방출 비드의 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 둘러싸는 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 전달 조성물.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  74. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  75. 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 부착 방지 첨가제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 전달 조성물.
  76. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형인 리팍시민 전달 조성물.
  77. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 표적화된 방출 비드의 조합물의 리팍시민이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형인 리팍시민 전달 조성물.
  78. 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 표적 방출 비드가 상부 위장관으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
  79. 제60항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 표적 방출 비드가 소장의 첫번째 부분으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 표적 방출 비드가 중간 위장관으로 방출되도록 구성된 것인 리팍시민 전달 조성물.
  81. 리팍시민, HPMC 및 PVP를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  82. 제81항에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 12 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 6 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 2.3 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.8 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.4 중량% 내지 약 0.5 중량% 또는 약 1.9 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  90. 제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  91. 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  92. 제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  93. 제81항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 4.0 중량% 또는 약 3.0 중량% 내지 약 8.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  94. 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 4.0 중량% 내지 약 7.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  95. 제81항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, PVP가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 또는 약 5.0 중량% 내지 약 6.0 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  96. 제81항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  97. 제81항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  98. 제81항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 폴록사머 407을 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  99. 제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  100. 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  101. 제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  102. 제81항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 결정질, 비-결정질, 및/또는 무정형 리팍시민을 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  103. 제81항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 적어도 1종의 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 적어도 1종의 가소제가 디에틸 프탈레이트 및 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 적어도 1종의 가소제가 디에틸 프탈레이트인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  106. 제81항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  107. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  108. 제81항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  109. 제81항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  110. 제81항 내지 제106항 및 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  111. 제81항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 비의존성 방출 조성물인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  112. 제81항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 상부 위장관으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  113. 제81항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 소장의 첫번째 부분으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  114. 리팍시민 및 HPMC-AS를 포함하는 조합물로 코팅된 당 구체를 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  115. 제114항에 있어서, HPMC-AS가 등급 M인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  117. 제114항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  119. 제114항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 혼합물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  120. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  121. 제114항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 8 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  122. 제114항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, HPMC-AS가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 9 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  123. 제114항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  124. 제114항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  125. 제114항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 폴록사머 407을 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  126. 제114항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  127. 제114항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 7 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  128. 제114항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 중 리팍시민의 총 중량을 기준으로 약 8 중량% 내지 약 9 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  129. 제111항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 시트르산, 메타중아황산나트륨, 시스테인, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 티오황산나트륨, 비타민 E (예를 들어, 비타민 E TPGS), 및 3,4-디히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 추가로 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 알킬 시트레이트 및 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 트리부틸 시트레이트 (TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 트리옥틸 시트레이트 (TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC), 트리헥실 시트레이트 (THC), 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트 (TMC), 디에틸 프탈레이트 또는 디부틸 프탈레이트로부터 선택되는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  132. 제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  133. 제129항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  134. 제129항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  135. 제129항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 가소제가 TEC 및 디에틸 프탈레이트의 조합물인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  136. 제114항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  137. 제114항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합물 및 당 구체 둘레에 장용 코팅을 추가로 포함하는 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  138. 제136항 또는 제137항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  139. 제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 음이온성 메타크릴산-아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  140. 제136항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  141. 제136항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅이 부착 방지 첨가제를 추가로 포함하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  142. 제114항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  143. 제114항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  144. 제114항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  145. 제114항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  146. 제114항 내지 제142항 및 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 리팍시민이 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재하는 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  147. 제114항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 의존성 방출 조성물인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  148. 제114항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 중간 위장관으로의 방출을 위한 것인 리팍시민 표적화된 방출 조성물.
  149. 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 하나 이상의 장애를 치료하는 방법.
  150. 제149항에 있어서, 하나 이상의 장애가 과민성 장 증후군 (IBS), 설사, 미생물 연관된 설사, 감염성 설사, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염 및 증상, 여행자 설사, 소장 박테리아 과증식 (SIBO), 크론병, 겸상 적혈구 질환, 게실 질환, 췌장염, 췌장 부전, 장염, 대장염, 항생제 연관된 대장염, 간성 뇌병증, 위 소화불량, 간경변증, 다낭성 간 질환, 낭염, 복막염, 단장 증후군, 염증성 장 질환, 장미증, 및 에이치. 필로리(H. pylori) 감염으로부터 선택되는 것인 방법.
  151. 제149항에 있어서, 하나 이상의 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 자폐증, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  152. 제149항에 있어서, 하나 이상의 장애가 클로스트리디움 디피실레 연관된 설사, 만성 췌장염, 궤양성 대장염, 항생제 연관된 대장염, 현미경적 대장염, 및 알콜성 간경변증으로부터 선택되는 것인 방법.
  153. 제149항에 있어서, 하나 이상의 장애가 아테롬성동맥경화성 심혈관 질환인 방법.
  154. 제149항에 있어서, 하나 이상의 장애가 겸상 적혈구 질환인 방법.
  155. (없음)
  156. 겸상 적혈구 질환 (SCD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 겸상 적혈구 질환 (SCD)을 치료하는 방법.
  157. 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준의 감소를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 순환하는 노화된 호중구 (CAN)의 상승된 수준을 감소시키는 방법.
  158. 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈관 폐쇄 위기 (VOC)를 치료하는 방법.
  159. 제156항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 SCD 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  160. 제159항에 있어서, 추가의 SCD 치료제가 히드록시우레아, L-글루타민, 히드록시카르바미드, 에리트로포이에틴 자극제, 오피오이드 진통제, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  161. 제160항에 있어서, 오피오이드 진통제가 모르핀, 코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메타돈, 트라마돌, 옥시코돈, 타펜타돌, 펜타닐, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  162. 제158항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  163. 제158항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 발생을 감소시키거나 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
  164. 제158항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 환자에서 VOC의 지속기간 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  165. 제158항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 폐쇄 위기 (VOC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 VOC를 치료하는 방법이 VOC 동안에 환자의 오피오이드 사용을 중재하거나 또는 달리 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  166. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 QD, BID, TID, 또는 QID로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  167. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 BID로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  168. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 조성물의 용량을 BID로 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량이 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 포함하는 것인 방법.
  169. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 ER 비드 제형으로 제공된 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  170. 제156항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항의 조성물의 소정량을 투여하는 단계가 DER 비드 제형으로 제공된 약 20, 40, 60 또는 80 mg의 리팍시민을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  171. 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 pH 비의존성 또는 pH 의존성 중합체, 또는 이들 둘 다로 층형성된 난용성 치료 화합물을 포함하는 조합물로 캡슐화된 당 구체를 포함하는, 상부, 중간 또는 하부 위장관으로의 표적화된 방출을 위한 조성물.
KR1020237002793A 2020-06-26 2021-06-25 표적화된 방출 리팍시민 조성물 KR20230028497A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063044450P 2020-06-26 2020-06-26
US63/044,450 2020-06-26
US202063107400P 2020-10-29 2020-10-29
US63/107,400 2020-10-29
US202163190349P 2021-05-19 2021-05-19
US63/190,349 2021-05-19
PCT/EP2021/067583 WO2021260211A1 (en) 2020-06-26 2021-06-25 Targeted release rifaximin compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230028497A true KR20230028497A (ko) 2023-02-28

Family

ID=76829532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237002793A KR20230028497A (ko) 2020-06-26 2021-06-25 표적화된 방출 리팍시민 조성물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230277447A1 (ko)
EP (1) EP4171520A1 (ko)
JP (1) JP2023531268A (ko)
KR (1) KR20230028497A (ko)
CN (1) CN116018133A (ko)
AU (1) AU2021298178A1 (ko)
CA (1) CA3184054A1 (ko)
WO (1) WO2021260211A1 (ko)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
WO2009008005A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
EP2837378A1 (en) * 2007-07-06 2015-02-18 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
AU2009219240B2 (en) 2008-02-26 2014-10-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating bowel diseases
CN101502513A (zh) * 2008-09-04 2009-08-12 山东淄博新达制药有限公司 一种利福昔明缓释制剂组合物及其制备方法
JP5756020B2 (ja) * 2008-12-10 2015-07-29 シプラ・リミテッド リファキシミン複合体
CA2804635C (en) 2010-07-12 2019-09-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Formulations of rifaximin and uses thereof
CN105025717A (zh) * 2012-09-13 2015-11-04 萨利克斯药品公司 改善患有肝性脑病的受试者的长期生存和降低其再住院率的方法
ES2929768T3 (es) 2016-09-30 2022-12-01 Salix Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de dispersión de rifaximina
CA3051614A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Triastek, Inc. Dosage forms of controlled release at specific gastrointestinal sites

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023531268A (ja) 2023-07-21
CA3184054A1 (en) 2021-12-30
WO2021260211A1 (en) 2021-12-30
EP4171520A1 (en) 2023-05-03
CN116018133A (zh) 2023-04-25
AU2021298178A1 (en) 2023-02-02
US20230277447A1 (en) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11648206B2 (en) Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
EP2793876B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glitazones and nrf2 activators
RU2207856C2 (ru) Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний
RU2755904C2 (ru) Составы l-орнитин фенилацетата
KR101774676B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
SG185296A1 (en) Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
HUE028671T2 (en) Stable tiacumicin compositions
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
US20210386677A1 (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
EP2698150B1 (en) Oral solid preparation of compound antituberculosis drug and preparation method thereof
KR20230028497A (ko) 표적화된 방출 리팍시민 조성물
US20230398102A1 (en) Rifaximin liquid formulations for use inthe treatment of sickle cell disease
US20230135608A1 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate as an active ingredient provides a specific pharmacokinetic parameter
US20220378758A1 (en) Rifaximin liquid formulations
WO2021209459A1 (en) Methods of using solid dispersions of rifaximin for the treatment of sickle cell disease