RU2207856C2 - Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents
Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207856C2 RU2207856C2 RU2001109432/14A RU2001109432A RU2207856C2 RU 2207856 C2 RU2207856 C2 RU 2207856C2 RU 2001109432/14 A RU2001109432/14 A RU 2001109432/14A RU 2001109432 A RU2001109432 A RU 2001109432A RU 2207856 C2 RU2207856 C2 RU 2207856C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- binding agent
- hours
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при которых показано использование препарата ранолазина. Предлагается вводить фармацевтическую форму ранолазина, обеспечивающую пролонгированное высвобождение указанного лекарственного средства. Введение следует осуществлять таким образом, чтобы обеспечить поддержание уровня ранолазина в плазме крови человека в пределах 550-7500 нг/мл. Для этого предлагается использовать, в частности, такую лекарственную форму, которая включает по меньшей мер 50 вес.% ранолазина и рН-зависимый связующий агент, ингибирующий высвобождение ранолазина в желудке. Способ обеспечивает стабильный терапевтический эффект препарата, повышая эффективность лечения указанных заболеваний, в частности стенокардии. 3 с. и 40 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
По этой заявке устанавливается приоритет патентной заявки США серийный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.
Настоящее изобретение относится к способу применения лекарственных форм для перорального введения с пролонгированным высвобождением ранолазина для поддержания уровней ранолазина в плазме крови человека на терапевтических уровнях.
Патент США 4567264, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описывает ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения и инфаркт миокарда.
Патент США 5506229, который включен в настоящий документ в качестве ссылки, описывает применение ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров для лечения физически или химически поврежденных тканей, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, а также для применения в трансплантатах. Описываются обычные препаративные формы для перорального и парентерального введения, включая композиции с контролируемым высвобождением активного ингредиента. В частности, в примере 7D патента США 5506229 описана препаративная форма с контролируемым высвобождением активного ингредиента в форме капсул, включающих микросферы ранолазина и микрокристаллическую целлюлозу, покрытые полимерами, контролирующими высвобождение.
В настоящее время предпочтительным путем введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров является пероральный путь введения. Типичной лекарственной формой для перорального приема является прессованная таблетка, твердая желатиновая капсула, наполненная порошкообразной смесью или гранулятом, или мягкая желатиновая капсула (softgel), наполненная раствором или суспензией. Патент США 5472707, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описывает пероральную препаративную форму с содержанием высокой дозы, в которой используется переохлажденный жидкий ранолазин в качестве раствора для наполнения твердой желатиновой капсулы или мягкой желатиновой капсулы.
Как описано в примере 3, начальное испытание ранолазина на людях, страдающих стенокардией, были неудачными. В этих испытаниях использовалась композиция с немедленным высвобождением ранолазина в дозе 120 мг, которую принимали три раза в день. Исходя из результатов начальных экспериментов было неясно, можно ли давать ранолазин человеку в количестве и способом, которые были бы эффективны в отношении стенокардии.
Одной из проблем при использовании обычных лекарственных форм является то, что они не идеально подходят для ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей, поскольку растворимость ранолазина является относительно высокой при низких значениях рН желудка. Помимо этого, ранолазин имеет относительно короткий полупериод существования в плазме. Высокая растворимость ранолазина в кислой среде приводит к быстрому всасыванию и клиренсу, что вызывает большие и нежелательные колебания плазменной концентрации ранолазина и короткую продолжительность действия, что делает необходимым частый пероральный прием для адекватного лечения.
Таким образом, существует потребность в способе введения ранолазина в виде лекарственной формы для перорального приема один или два раза в день, который бы обеспечивал терапевтически эффективные концентрации ранолазина в плазме, для лечения стенокардии у человека.
Первым аспектом настоящего изобретения является композиция с замедленным высвобождением ранолазина, в которой основную часть композиции составляет активный ранолазин.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента-человека, страдающего стенокардией или другими коронарными нарушениями, путем введения указанному пациенту композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина один или два раза в день.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего, страдающего болезненным состоянием, при котором показано введение ранолазина, который включает введения композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению один или два раза в день таким образом, чтобы поддерживать содержание ранолазина в плазме, близкое к минимальным эффективным уровням, без пиковых колебаний.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является способ поддержания полезных уровней ранолазина в плазме человека путем введения лекарственной формы, содержащей ранолазин, всего лишь один или два раза в день.
Настоящее изобретение включает способы лечения пациента-человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда. Этот способ включает введение фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, включающей по меньшей мере 50 вес.% ранолазина в не более чем двух таблетках на прием, пациенту-человеку для поддержания уровней ранолазина в плазме пациента-человека приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в течение по меньшей мере 24 часов, причем эта доза вводится с частотой, выбранной из одного, двух и трех раз в течение 24 часов.
Настоящее изобретение включает также способы лечения пациента-человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда. Этот способ включает введение фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, включающей приблизительно от 70 до 80 вес. % ранолазина в не более чем двух таблетках на прием, пациенту-человеку для поддержания уровней ранолазина в плазме пациента-человека приблизительно от 1000 до 3900 нг основания/мл в течение по меньшей мере 24 часов, причем эта доза вводится с частотой, выбранной из одного и двух раз в течение 24 часов.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические лекарственные формы, включающие по меньшей мере приблизительно 50 вес.% ранолазина и по меньшей мере один рН-зависимый связующий агент, который ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, когда указанная лекарственная форма с пролонгированным высвобождением активного ингредиента подвергается воздействию водной окружающей среды, имеющей рН желудка, и который способствует высвобождению терапевтического количества ранолазина в водный раствор, имеющий рН более приблизительно 4,5.
"Ранолазин" представляет собой соединение (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6- диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Если не указано иное, концентрации ранолазина в плазме, которые упоминаются в описании и примерах, относятся к ранолазину в форме свободного основания.
"Необязательный" и "необязательно" означают, что описанное далее событие или обстоятельство могут иметь или могут не иметь место и что описание включает случаи, при которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, при которых оно не имеет место. Например, выражение "необязательные фармацевтические наполнители" указывает, что описанная таким образом композиция может включать или не включать фармацевтические наполнители, отличающиеся от тех, которые конкретно указаны, и что описанная таким образом композиция включает варианты, при которых присутствуют необязательные наполнители, и варианты, при которых необязательные наполнители отсутствуют.
"Лечащее" и "лечение" относится к любому лечению заболевания млекопитающего, особенно человека, и включает:
(i) профилактику заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, однако еще не имеет установленного диагноза этого заболевания;
(ii) подавление заболевания, т.е. приостановку его развития; или
(iii) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессирования заболевания.
(i) профилактику заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, однако еще не имеет установленного диагноза этого заболевания;
(ii) подавление заболевания, т.е. приостановку его развития; или
(iii) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессирования заболевания.
"Немедленное высвобождение" ("НВ") относится к композициям или дозированным единицам лекарственного средства, которые быстро растворяются in vitro и предназначены для полного растворения и всасывания в желудке или верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Обычно такие композиции высвобождают по меньшей мере 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.
"Пролонгированное высвобождение" ("ПВ") относится к композициям или дозированным единицам лекарственного средства по настоящему изобретению, которые медленно и непрерывно растворяются и всасываются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода времени около шести часов или более. Предпочтительными композициями с пролонгированным высвобождением активного ингредиента являются такие композиции, которые обеспечивают концентрации ранолазина в плазме при введении не чаще двух раз в день в виде двух таблеток или меньше на прием, как описано ниже.
Концентрация ранолазина в плазме представляет собой среднюю концентрацию, определяемую путем анализа концентрации ранолазина минимум у пяти и максимум у десяти человек, получающих лечение одними и теми же дозами и по одинаковой схеме введения. Важно, что концентрация ранолазина представляет среднюю величину из-за дисперсии концентраций ранолазина у отдельных людей, которая может быть вызвана различиями в весе, метаболизме или болезненных состояниях, что может привести к более быстрому или более медленному метаболизированию ранолазина в организме этого отдельного человека по сравнению со среднестатистическим человеком. Уровни ранолазина в плазме определяют после отбора образца крови в гепарин.
Определения других использованных в этой заявке терминов:
ANOVA - однофакторный дисперсионный анализ
АТФ - аденозинтрифосфат
ЭКГ - электрокардиографический (электрокардиограмма)
ЕТТ - тест на переносимость физической нагрузки
ПДГ - пируватдегидрогенаэа
Cmax - максимальная концентрация
Cmin - остаточная концентрация через 8 часов после введения НВ композиций и через 12 часов после введения ПВ композиций А-С примера 2
Сх - концентрация во время х
Тmах - время до достижения максимальной концентрации
AUCx - площадь под кривой после х часов или интервала времени.
ANOVA - однофакторный дисперсионный анализ
АТФ - аденозинтрифосфат
ЭКГ - электрокардиографический (электрокардиограмма)
ЕТТ - тест на переносимость физической нагрузки
ПДГ - пируватдегидрогенаэа
Cmax - максимальная концентрация
Cmin - остаточная концентрация через 8 часов после введения НВ композиций и через 12 часов после введения ПВ композиций А-С примера 2
Сх - концентрация во время х
Тmах - время до достижения максимальной концентрации
AUCx - площадь под кривой после х часов или интервала времени.
Проценты даны как весовые проценты, если не указано иное.
Настоящее изобретение включает лекарственные формы с пролонгированным высвобождением ранолазина, а также способы введения лекарственных форм с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению для обеспечения терапевтических уровней ранолазина в плазме.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению находятся предпочтительно в форме прессованной таблетки, включающей гомогенную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего агента, который контролирует скорость растворения ранолазина в водной среде по мере изменения рН от рН в желудке (обычно около 2) до рН в кишечнике (обычно около 5,5).
Для обеспечения пролонгированного высвобождения ранолазина выбирают один или более рН-зависимых связующих агентов для контроля профиля растворения композиции ранолазина таким образом, чтобы композиция высвобождала ранолазин медленно и непрерывно по мере прохождения композиции через желудок и желудочно-кишечный тракт. Эффективность такого контроля растворения рН-зависимым связующим агентом (агентами) особенно важна для композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина, поскольку композиция с пролонгированным высвобождением, которая содержит достаточное для введения два раза в день количество ранолазина, может вызвать ненаправленные побочные эффекты, если ранолазин высвобождается слишком быстро ("сброс дозы").
Соответственно, рН-зависимые связующие агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой такие агенты, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарственного средства из таблетки во время ее пребывания в желудке (где рН равно или ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества ранолазина из лекарственной формы в более низших отделах желудочно-кишечного тракта (где рН обычно выше приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в фармации как "энтеросолюбильные" связующие агенты и покрывающие агенты, обладают подходящими свойствами растворимости при различных значениях рН. Эти материалы включают производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их частичные сложные эфиры, и полимеры и сополимеры низших алкилакриловых кислот и низших алкилакрилатов и их частичные сложные эфиры.
Предпочтительными рН-зависимыми связующими материалами, которые можно использовать в сочетании с ранолазином для создания композиции с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, являются сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты представляют сополимеры метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты, тип С, USP (который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, имеющий от 46,0% до 50,6% единиц метакриловой кислоты). Такой сополимер продается компанией Rohm Pharma как Eudragit® L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (в виде 30% дисперсии в воде).
Другие рН-зависимые связующие материалы, которые можно использовать по отдельности или в комбинации в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением ранолазина, включают фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и т. п. Один или более рН-зависимых связующих агентов присутствуют в лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих ранолазин в количестве приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.% и наиболее предпочтительно около 10 вес.%.
Один или более рН-независымых связующих агентов можно использовать в пероральных лекарственных формах с пролонгированным высвобождением ранолазина. Следует отметить, что рН-зависимые связующие агенты и агенты, увеличивающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры и т.п., не обеспечивают нужный контроль растворения, обеспечиваемый перечисленными рН-зависимыми связующими агентами. рН-независимые связующие агенты присутствуют в композиции по настоящему изобретению в количестве приблизительно от 1 до 10 вес.% и предпочтительно в количестве приблизительно от 1 до 3 вес.% и наиболее предпочтительно около 2,0 вес.%.
Как показано в таблице 1, ранолазин относительно нерастворим в водных растворах с рН выше приблизительно 6,5, в то время как растворимость начинает резко повышаться при рН ниже приблизительно 6.
Повышение содержания рН-зависимого связующего агента в композиции понижает скорость высвобождения ранолазина из композиции при значении рН ниже 4,5, обычном для рН в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образованное связующим агентом, является менее растворимым и повышает относительную скорость высвобождения при значении рН выше 4,5, при котором растворимость ранолазина ниже. Подходящий выбор рН-зависимого связующего агента позволяет добиться более высокой скорости высвобождения ранолазина из композиции при рН выше 4,5, в то же время сильно влияя на скорость высвобождения при низких значениях рН. Частичная нейтрализация связующего агента облегчает его превращение в латексоподобную пленку, которая образуется вокруг отдельных гранул ранолазина. Соответственно, тип и количество рН-зависимого связующего агента и композиции для частичной нейтрализации подбираются таким образом, чтобы точно контролировать скорость растворения ранолазина из композиции.
Лекарственные формы по настоящему изобретению должны содержать такое количество рН-зависимых связующих агентов, которое достаточно для изготовления композиции с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, из которой высвобождение ранолазина происходит со скоростью, контролируемой таким образом, что при низких значениях рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения значительно понижается. В случае использования сополимера метакриловой кислоты, тип С, USP (Eudragit® L 100-55), подходящее количество рН-зависимого связующего агента составляет от 5% до 15%. Метакриловая кислота в рН-зависимом связующем агенте обычно будет иметь приблизительно от 1 до 20% нейтрализованных карбоксильных групп. Однако предпочтительно, если степень нейтрализации варьирует приблизительно от 3 до 6%.
Композиция с пролонгированным высвобождением активного ингредиента может также содержать фармацевтические наполнители, гомогенно смешанные с ранолазином и рН-зависимым связующим агентом. Фармацевтически приемлемые наполнители могут включать, например, рН-независимые связующие агенты или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры (например, сополимеры метилметакрилата/этилакрилата, которые продаются с товарным знаком Eudragit® NE компанией Rohm Pharma), крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие фармацевтически приемлемые наполнители включают разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.; поверхностно-активные агенты, такие как сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, сложные эфиры сорбитана и т.п.; а также красители и корригенты. Смазывающие агенты (такие как тальк и стеарат магния) и другие вещества, облегчающие таблетирование, также могут, необязательно, включаться в композицию.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению содержат ранолазин в количестве приблизительно от 50 вес.% до 95 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 70 вес.% до 90 вес.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 70 до 80 вес.%; рН-зависимый связующий агент в количестве от 5% до 40%, предпочтительно от 5% до 25% и более предпочтительно от 5% до 15%; оставшаяся масса лекарственной формы включает рН-независимые связующие агенты и другие необязательные наполнители.
Особенно предпочтительные композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина см. в табл. А.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению изготавливают следующим образом.
Ранолазин и рН-зависимый связующий агент и любой из необязательных наполнителей смешивают до однородности (сухое смешивание). Сухую смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляют на перемешанный порошок. Этот гранулят высушивают, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими агентами (такими, как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).
На полученные таблетки, содержащие ранолазин, можно наносить покрытие с помощью необязательного пленкообразующего агента с целью идентификации, маскировки вкуса, а также для облегчения проглатывания. Пленкообразующий агент обычно присутствует в количестве от 2% до 4% от веса таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны специалистам и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (сополимеры диметиламиноэтилметакрилат/метилбутилметакрилат - Eudragit® - Röhm Pharma) и т.п. Эти пленкообразующие агенты могут, необязательно, содержать красители, пластификаторы и другие добавочные ингредиенты.
Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную для того, чтобы противостоять давлению 8 кПа. Размер таблеток будет зависеть, прежде всего, от количества ранолазина в таблетке. Эти таблетки будут включать от 300 до 1100 мг свободного основания ранолазина. Предпочтительно эти таблетки будут включать свободное основание ранолазина в количестве 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.
С целью воздействия на скорость растворения контролируется время, в течение которого порошок, содержащий ранолазин, подвергается влажному перемешиванию. Предпочтительно общее время перемешивания порошка, т.е. время, в течение которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет варьировать от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем для сушки при температуре около 60oС.
Неожиданно было установлено, что с помощью этих способов можно получить композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина, которые обеспечивают более низкие пиковые уровни ранолазина в плазме и в то же время эффективные концентрации ранолазина в плазме в течение периода времени до 12 часов и более после введения, если ранолазин используется в форме свободного основания, а не в форме более распространенной фармацевтической соли ранолазина дигидрохлорида или другой соли или сложного эфира. Применение свободного основания ранолазина имеет по меньшей мере одно преимущество: количество ранолазина в таблетке может быть увеличено, поскольку молекулярная масса свободного основания ранолазина составляет лишь 85% от молекулярной массы ранолазина дигидрохлорида. Таким образом, достигается доставка эффективного количества ранолазина при одновременном ограничении физических размеров дозированной единицы.
Другим преимуществом композиций с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению является то, что их изготавливают способом, в котором в качестве растворителя используется, по существу, только вода, а также стандартные фармацевтические технологии и оборудование.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению можно использовать для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения и инфаркт миокарда; для лечения физически или химически поврежденных тканей, включая кардиоплегию, гмпоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, и ишемии; а также заболеваний периферических артерий, таких как перемежающаяся хромота. Наиболее предпочтительно использовать композицию с пролонгированным высвобождением ранолазина в качестве антиангинального агента для млекопитающих и наиболее предпочтительно в качестве антиангинального агента для человека.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина для перорального приема вводят один, два или три раза за период времени 24 часа с целью поддержания уровня ранолазина в плазме пациента выше порога терапевтического уровня и ниже максимально переносимых уровней, приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл. Это соответствует количеству ранолазина 2 НСl приблизительно от 644 нг/мл до 8782 нг/мл. Помимо этого, следует контролировать время перорального приема лекарственных форм ранолазина для перорального приема, чтобы гарантировать, что уровень ранолазина в плазме не превысит приблизительно 7500 нг основания/мл, и предпочтительно, чтобы уровень ранолазина в плазме не превышал приблизительно 5000 нг основания/мл, и наиболее предпочтительно, чтобы он не превышал 3800 нг основания/мл. В некоторых случаях может быть благоприятным ограничение пикового уровня ранолазина в плазме не выше приблизительно нг основания/мл. В то же время минимальные уровни ранолазина в плазме предпочтительно не должны падать ниже приблизительно 1000 нг основания/мл, а в некоторых случаях не должны падать ниже приблизительно 1700 нг основания/мл.
С целью достижения предпочтительного уровня ранолазина в плазме приблизительно от 1000 до 3800 нг основания/мл, предпочтительно вводить лекарственные формы ранолазина для перорального приема, описанные в настоящем документе, один или два раза в день. Если лекарственные формы вводят два раза в день, то предпочтительно вводить лекарственные формы ранолазина для перорального приема с интервалами приблизительно двенадцать часов.
Помимо составления композиции и введения лекарственных форм ранолазина для перорального приема таким способом, чтобы контролировать уровни ранолазина в плазме, важно также свести к минимуму разницу между пиковыми и низшими уровнями ранолазина в плазме. Пиковые уровни ранолазина в плазме обычно достигаются приблизительно через 30 минут - восемь часов или более после первоначального приема лекарственной формы внутрь, в то время как низшие уровни ранолазина в плазме достигаются приблизительно ко времени приема внутрь следующей по схеме дозы. Предпочтительно лекарственные формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента по настоящему изобретению вводят таким образом, чтобы пиковый уровень ранолазина был не более чем в 8 раз больше низшего уровня ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше низшего уровня ранолазина и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше низшего уровня ранолазина.
Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению обеспечивают терапевтическое преимущество в том, что они сводят к минимуму колебания концентрации ранолазина в плазме, в то же время позволяя осуществлять прием, самое большее два раза в день. Композицию можно вводить отдельно или (по крайней мере сначала) в комбинации с композицией с немедленным высвобождением активного ингредиента, если желательно быстрое достижение терапевтически эффективной концентрации ранолазина в плазме, или путем введения растворимых композиций для внутривенного введения и лекарственных форм для перорального приема.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны истолковываться как ограничивающие объем притязаний.
Эти примеры детализируют способы производства лекарственных форм, содержащих ранолазин, а также эксперименты, выполненные для оценки эффективности введения ранолазина. В связи с этими примерами нужно отметить следующее.
(1) Пероральные дозы композиции с немедленным высвобождением (НВ) давали в виде капсул или таблеток соли дигидрохлорида и выражали в виде соли дигидрохлорида.
(2) Пероральные дозы композиции с пролонгированным высвобождением (ПВ) давали в виде таблеток основания ранолазина и выражали в виде основания.
(3) Когда НВ и ПВ композиции сравнивали в одном и том же исследовании, дозы выражали как в виде основания, так и в виде дигидрохлорида. Коэффициент пересчета дигидрохлорида на основание составляет 0,854 (например, 400 мг дигидрохлорида х 0,854 = эквиваленту 342 мг свободного основания).
(4) Все уровни в плазме крови и фармакокинетические параметры выражали как уровни свободного основания.
Пример 1
Этот пример описывает способ изготовления композиций с немедленным высвобождением (НВ) ранолазина. Ранолазина дигидрохлорид (4000 г), микрокристаллическую целлюлозу (650 г), поливинилпирролидон (100 г) и натрий-кроскармеллозу (100 г) в виде порошков смешивали до однородности в миксере-грануляторе Fielder PMA 65, а затем добавляли достаточное количество воды при перемешивании для получения гранулята. Этот гранулят высушивали на сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивали и смешивали со стеаратом магния (100 г). Этой смесью наполняли твердые желатиновые капсулы в количестве, например, 500 мг на капсулу для получения дозы 400 мг ранолазина дигидрохлорида (эквивалентной 342 мг свободного основания) на капсулу, но можно наполнять также до веса от 30 до 400 мг ранолазина дигидрохлорида.
Этот пример описывает способ изготовления композиций с немедленным высвобождением (НВ) ранолазина. Ранолазина дигидрохлорид (4000 г), микрокристаллическую целлюлозу (650 г), поливинилпирролидон (100 г) и натрий-кроскармеллозу (100 г) в виде порошков смешивали до однородности в миксере-грануляторе Fielder PMA 65, а затем добавляли достаточное количество воды при перемешивании для получения гранулята. Этот гранулят высушивали на сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивали и смешивали со стеаратом магния (100 г). Этой смесью наполняли твердые желатиновые капсулы в количестве, например, 500 мг на капсулу для получения дозы 400 мг ранолазина дигидрохлорида (эквивалентной 342 мг свободного основания) на капсулу, но можно наполнять также до веса от 30 до 400 мг ранолазина дигидрохлорида.
Пример 2
Этот пример описывает способ изготовления композиций с пролонгированным высвобождением (ПВ) ранолазина.
Этот пример описывает способ изготовления композиций с пролонгированным высвобождением (ПВ) ранолазина.
Композицию с пролонгированным высвобождением (ПВ) ранолазина, обозначенную как ПВ композиция А и включающую рН-зависимый и рН-независимый связующие агенты, изготавливали путем объединения ранолазина (2500 г), сополимера метакриловой кислоты, тип С, (Eudragit® L 100-55 - Röhm Pharma) (1000 г), микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) (100 г) (710 г) и поливинилпирролидона в форме порошков смешивали до однородности в миксере-грануляторе Fielder PMA 65. Смесь гранулировали с помощью раствора гидроксида натрия (40 г) в воде и к влажной массе добавляли 30% водную дисперсию сополимера метилметакрилата и этилакрилата (Eudragit® NE 30 D - Röhm Pharma) (1667 г). Полученный гранулят высушивали на сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивали, а затем смешивали с натрий-кроскармеллозой (100 г) и со стеаратом магния (50 г). Эту смесь прессовали в таблетки весом 684 мг с помощью пресса для таблетирования Manesty В с получением дозы свободного основания ранолазина 342 мг на таблетку. Эта композиция упоминается как ПВ композиция А.
ПВ композицию В изготавливали так же, как и ПВ композицию А, за исключением того, что количество Eudragit® L 100-55 сокращали до 500 г, a Eudragit® NE 30 D заменяли на 40% водную дисперсию сополимера метилметакрилата/этилакрилата (Eudragit® NE 40 D - Röhm Pharma) (2500 г). Полученная (ПВ) композиция включала 342 мг свободного основания ранолазина на таблетку.
В ПВ композиции С свободное основание ранолазина (342 мг) смешивали с микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном К25, гранулировали с водой, высушивали и смешивали с натрий-кроскармеллозой и стеаратом магния. Смесь прессовали в таблетки и наносили энтеросолюбильное покрытие.
ПВ композицию D, включающую только рН-зависымый связующий агент, изготавливали путем объединения ранолазина (7500 г), Eudragit® L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel® E5 - источник)(200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel®) (1060 г) и смешивали до однородности. Смешанные порошки гранулировали с помощью раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (от 1900 до 2500 г). Этот гранулят высушивали и просеивали, смешивали со стеаратом магния (200 г) и прессовали, например, в таблетки весом 667 мг с получением дозы свободного основания ранолазина 500 мг на таблетку. На эти таблетки наносили покрытие в аппарате для нанесения покрытия с цилиндрической чашей 24 дюйма Accelacota® путем распыления пленкообразующего раствора OPADRY до 2-4% прибавки к весу. Компания Colorcon, West Point, PA выпускает пленкообразующие растворы OPADRY нескольких цветов.
Поэтапная технология изготовления ПВ композиции D выглядит следующим образом.
a) Смешивают ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, сополимер метакрилата (тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с помощью подходящего миксера.
b) Растворяют гидроксид натрия в очищенной воде.
c) На подходящем оборудовании для гранулирования медленно добавляют к смеси раствор гидроксида натрия при постоянном перемешивании. Если потребуется, добавляют дополнительную аликвоту воды.
d) Продолжают перемешивание, чтобы собрать всю массу в одно место. Если потребуется, добавляют дополнительную аликвоту воды.
e) Высушивают гранулированную массу в сушилке с псевдоожиженным слоем.
f) Просеивают высушенные гранулы через подходящее сито.
g) Добавляют к просеянным гранулам стеарат магния и перемешивают.
h) Если потребуется, пропускают гранулированный материал через chilsonator.
i) Прессуют гранулы в таблетки с использованием подходящего оборудования с заранее заданными размерами.
j) Диспергируют порошок OPADRY в воде и наносят пленку с помощью подходящего оборудования для нанесения покрытия заранее заданного размера до обычного уровня 2-4 вес.%.
k) Наносят полировку с помощью воска карнаубы до обычного уровня 0,002-0,003 вес.%.
Пример 3
Этот пример суммирует исследование, опубликованное в Circulation 90: 726-734 (1994), которое показало, что ранолазин был неэффективен в качестве антиангинального и антиишемического агента, если его вводили в форме НВ композиции примера 1.
Этот пример суммирует исследование, опубликованное в Circulation 90: 726-734 (1994), которое показало, что ранолазин был неэффективен в качестве антиангинального и антиишемического агента, если его вводили в форме НВ композиции примера 1.
В этом исследовании принимали участие пациенты со стабильной стенокардией. Прием любых ранее применявшихся этими пациентами антиангинальных препаратов прекращали под медицинским наблюдением. Триста девятнадцать пациентов получали плацебо слепым способом в течение периода времени до 18 дней, и 318 прекратили физические упражнения из-за стенокардии средней степени тяжести, имели признаки ишемии миокарда (депрессия сегмента ST≥1 мм) и были рандомизированы в одну из четырех групп и получали: ранолазин•2НСl 30 мг три раза в день (n= 81); ранолазин•2НСl 60 мг три раза в день (n=81); ранолазин•2НСl 120 мг три раза в день (n=78) и плацебо три раза в день (n=79). После введения дозы 30, 60 и 120 мг три раза в день средние пиковые концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 1 час после введения дозы составляли 94, 219 и 510 нг/мл соответственно, а средние низшие концентрации в плазме через 8 часов после введения дозы составляли 18, 37 и 90 нг/мл соответственно.
После 4-недельной двойной слепой фазы тесты на нагрузку с симптомным ограничением повторяли через 1 час (тест при пиковой концентрации) и 8 часов (тест при низшей концентрации) после введения испытуемого препарата. Общая величина общей продолжительности физических упражнений (±СО среднего) составляла 5,9±0,2 минуты для группы плацебо и 6,4±0,3, 5,9±0,3 и 6,6±0,2 минуты для групп, получавших ранолазин в дозе 30, 60 и 120 мг соответственно (P= NS). После 4 недель двойной слепой терапии по сравнению с исходными величинами через 1 час после введения испытуемого препарата (пиковый эффект) общая продолжительность физических упражнений (±СО среднего) возросла на 0,45±0,2 минуты в группе плацебо и на 0,3±0,2, 0,6±0,2 и 0,5±0,2 минуты в группах, получавших ранолазин в дозе 30, 60 и 120 мг соответственно (плацебо по сравнению с ранолазином, P=NS). Время, прошедшее до появления депрессии ST на 1 мм по сравнению с исходным состоянием, было одним и тем же во всех четырех группах и через 4 недели лечения в каждой группе достоверно возросло на те же величины через 1 час после введения испытуемого препарата. Сходные изменения наблюдались в отношении времени появления симптомов стенокардии. Через восемь часов после введения (эффект низших концентраций) никаких различий в общей продолжительности физических упражнений или других показателях, связанных с нагрузкой, в группе плацебо и группах, получавших ранолазин, не наблюдалось. По сравнению с исходными величинами количество приступов стенокардии за неделю и количество и продолжительность ишемических эпизодов за 48 часов мониторинга по методике Холтера достоверно сократилось на одни и те же величины в группе плацебо и группах, получавших ранолазин.
Эти результаты показывают, что лечение ранолазином•2НСl в дозе 30, 60 и 120 мг три раза в день не имело преимуществ перед плацебо. Это исследование также не показало благоприятных эффектов сходных доз ранолазина в отношении как ишемии миокарда, так и в отношении выносливости к физической нагрузке или в отношении приступов стенокардии в течение повседневной жизни пациентов, страдающих стенокардией.
Пример 4
В этом примере оценивали безопасность и антиишемические эффекты высоких уровней ранолазина в плазме на большой группе пациентов, страдающих стенокардией, а также продолжительность любых эффектов во время постоянного приема одних и тех же доз при режимах приема два раза и три раза в день. В этом примере пациентов с хронической стабильной стенокардией, которые поддавались лечению обычными антиангинальными препаратами, лечили ранолазином•2НСl по 3 схемам: 267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день и 400 мг три раза в день в форме НВ композиции примера 1. Нагрузочные параметры и концентрации свободного основания ранолазина оценивали на пиковом и низшем уровнях в плазме крови.
В этом примере оценивали безопасность и антиишемические эффекты высоких уровней ранолазина в плазме на большой группе пациентов, страдающих стенокардией, а также продолжительность любых эффектов во время постоянного приема одних и тех же доз при режимах приема два раза и три раза в день. В этом примере пациентов с хронической стабильной стенокардией, которые поддавались лечению обычными антиангинальными препаратами, лечили ранолазином•2НСl по 3 схемам: 267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день и 400 мг три раза в день в форме НВ композиции примера 1. Нагрузочные параметры и концентрации свободного основания ранолазина оценивали на пиковом и низшем уровнях в плазме крови.
Методы
Исследование включало фазу двойного слепого рандомизированного лечения с плацебо-контролем с 4 видами лечения (плацебо, ранолазин•2НСl 400 мг два раза в день, ранолазин•2НСl 267 мг три раза в день и ранолазин•2НСl 400 мг три раза в день), 4 последовательностями лечения и 5 периодами двойного слепого лечения в расширенном периоде методики латинских квадратов с участием предварительно обследованных пациентов, которые поддавались лечению известными антиангинальными препаратами и имели стабильное время физических упражнений.
Исследование включало фазу двойного слепого рандомизированного лечения с плацебо-контролем с 4 видами лечения (плацебо, ранолазин•2НСl 400 мг два раза в день, ранолазин•2НСl 267 мг три раза в день и ранолазин•2НСl 400 мг три раза в день), 4 последовательностями лечения и 5 периодами двойного слепого лечения в расширенном периоде методики латинских квадратов с участием предварительно обследованных пациентов, которые поддавались лечению известными антиангинальными препаратами и имели стабильное время физических упражнений.
Пациенты (люди) с хронической стабильной стенокардией продолжительностью по меньшей мере 3 месяца, которые поддавались лечению обычными антиангинальными препаратами, рассматривались как кандидаты на участие в исследовании. Помимо этого, пациенты должны были иметь электрокардиографическое (ЭКГ) подтверждение наличия индуцированной физической нагрузкой ишемии на основании горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST≥1 мм, которая персистировала на протяжении 3 последовательных сердечных комплексов в течение теста с физической нагрузкой, а также образец ЭКГ, который не препятствовал бы интерпретации изменений сегмента ST. Этот последний критерий особо исключал пациентов с гипертрофией левого желудочка, ранним возбуждением, нарушениями проводимости или водителем ритма. Другие критерии исключения включали нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение предшествовавшего периода 3 месяца, сердечную недостаточность класса III или IV по определению New York Heart Association, значительное клапанное или врожденное сердечное заболевание, которые не были скорригированы, потребность в дигоксине или терапии нитратами пролонгированного действия, лабильный сахарный диабет или другие серьезные состояния, которые могли внести путаницу в оценку состояния пациентов при дальнейшем наблюдении.
Эти режимы немедленного введения композиции ранолазина•2НСl с высвобождением (267 мг три раза в день, 400 мг два раза в день, 400 мг три раза в день) и плацебо осуществлялись во время фазы лечения.
Пациенты принимали одну капсулу, содержащую 267 мг или 400 мг ранолазина дигидрохлорида или плацебо в 8:00, 16:00, 20:00 и 12:00 дня. Все капсулы внешне выглядели одинаково. Пациентов рандомизировали на участие в 1 из 4 последовательностей лечения по 25% пациентов в каждой. Каждый вид лечения осуществлялся в течение 1 недели; одно лечение повторяли во время пятого 1-недельного периода.
Для отбора пациентов, получающих обычное антиангинальное медикаментозное лечение, осуществляли скрининговый тест на переносимость физической нагрузки (ЕТТ-1) с использованием протокола Брюса, модифицированного по способу Шеффилда. Если время появления симптомов стенокардии составляло ≥3, но ≤13 минут, антиангинальный препарат отменяли и начинали лечение со слепым введением плацебо. Через 1-2 недели пациенты повторно проходили ЕТТ (ЕТТ-2). Если время появления симптомов стенокардии сокращалось на 1 минуту по сравнению с ЕТТ-1, пациента квалифицировали как прошедшего первый квалификационный ЕТТ. Если сокращение времени появления симптомов стенокардии составляло не ≥1 минуты, можно было отменять второй антиангинальный препарат и повторять описанную выше последовательность. Если необходимо, можно отменять третий антиангинальный препарат в соответствии с этой процедурой с целью квалификации пациента. Нитраты пролонгированного действия всегда отменяли первыми; бета-блокаторы и антагонисты кальция можно отменять в любом порядке пациентам, не получающим нитратов пролонгированного действия. После прохождения пациентом первого квалификационного ЕТТ (ЕТТ-2) выполняли второй квалификационный ЕТТ (ЕТТ-3), в котором время появления симптомов стенокардии должно было быть в пределах ± 15% от величины, зафиксированной во время ЕТТ-2. Помимо этого, каждый из квалификационных ЕТТ должен был иметь ЭКГ-признаки ишемии (горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST≥1 мм на протяжении 3 последовательных сердечных комплексов). В исследование включали пациентов, отвечавших этим критериям.
После каждого недельного периода пациенты повторно проходили ЕТТ в специальной лаборатории по меньшей мере через 1 час после легкого завтрака. Этот ЕТТ обозначали как низший ЕТТ; низшие ЕТТ для каждого пациента выполняли в одно и то же время дня. После завершения низшего ЕТТ пациент вслепую получал следующую по схеме дозу препарата из блистерной упаковки, которую использовали в течение данной недели. Другой ЕТТ выполняли через 1 час после получения дозы препарата. Этот ЕТТ обозначали как пиковый ЕТТ. Образцы крови отбирали
на низшей фазе (приблизительно 8 часов после приема препарата) и на пиковой фазе (1 час после приема препарата). Другие обычные лабораторные анализы регулярно контролировали в течение всего исследования.
на низшей фазе (приблизительно 8 часов после приема препарата) и на пиковой фазе (1 час после приема препарата). Другие обычные лабораторные анализы регулярно контролировали в течение всего исследования.
Кровяное давление (по тонометру с манжеткой) и частоту сердечных сокращений контролировали перед проведением всех ЕТТ, во время ЕТТ, в течение последней минуты каждой стадии теста, в начале появления симптомов стенокардии, в точке максимальной физической нагрузки и в период восстановления (каждую минуту в течение 4 минут, затем каждые 5 минут до возвращения показателей на уровень исходных величин). Частоту сердечных сокращений фиксировали непрерывно и снимали стандартную ЭКГ в 12 отведениях непосредственно до начала физического упражнения, когда пациент стоял на бегущей дорожке, и в конце каждой стадии упражнения при максимальной переносимой нагрузке, а также по окончании упражнения.
Среднее время нагрузки на бегущей дорожке для 3 различных режимов нагрузки, представляющих интерес, во время приема плацебо и различных доз и схем введения ранолазина (ранолазин - плацебо) для всех пациентов на пиковой и низшей фазе суммировано в таблице 2.
При пиковых концентрациях ранолазина в плазме все ишемические параметры ЕТТ по сравнению с плацебо увеличились, и, наиболее примечательно, время до появления депрессии ST 1 мм. При анализе данных по всем пациентам увеличение времени до появления симптомов стенокардии по сравнению с плацебо составляло от 0,32 до 0,39 минуты (р≤0,01), а время до появления депрессии ST 1 мм составляло от 0,28 до 0,41 минуты (р≤0,02) для каждого из режимов приема ранолазина и всех режимов в комбинации. Также общая продолжительность физических упражнений достоверно возросла для всех режимов в комбинации, и тенденции сходной направленности и выраженности были отмечены для каждого из режимов приема ранолазина. При проведении попротокольного анализа каждый из 3 ЕТТ параметров был увеличен (р≤0,01) для всех режимов приема ранолазина в комбинации. Все отдельные режимы приема ранолазина достоверно увеличивали время до появления депрессии ST 1 мм, и недостоверные тенденции сходной направленности и пропорций были отмечены для времени до появления симптомов стенокардии и продолжительности упражнений. В общем, результаты попротокольного анализа, за исключением выраженности эффекта, оказались несколько больше по сравнению с результатами монотерапии.
При низших концентрациях в плазме ранолазин воздействовал на ЕТТ параметры в меньшей степени. Результаты по всем пациентам и результаты попротокольных анализов были относительно постоянными с тенденцией к увеличению времени упражнений. Однако только время до появления депрессии ST 1 мм для всех режимов приема ранолазина в комбинации при анализе данных по всем пациентам достигало статистической значимости.
С учетом более выраженного увеличения параметров физической нагрузки, наблюдающегося при монотерапии ранолазином, была проанализирована ответная реакция на ранолазин у пациентов, получающих различные сопутствующие антиангинальные препараты. Эти анализы post-hoc осуществляли с использованием данных, полученных при пиковых концентрациях ранолазина, когда эффекты улучшения времени упражнений были наиболее отчетливыми. Поскольку нитраты пролонгированного действия были отменены в первую очередь во время квалификационной фазы с одной программой, ни один пациент, включенный в двойное слепое лечение, не получал нитратов пролонгированного действия. Среди пациентов, для которых были получены данные по пиковой эффективности, 34% (107/312) получали бета-блокаторы во время двойного слепого лечения и 24% (75/312) получали антагонисты кальция.
Параметры теста с физической нагрузкой улучшались при пиковых концентрациях ранолазина (ранолазин - плацебо) независимо от того, получали они бета-блокаторы или нет. Эти улучшения были несколько более значительными у 205 пациентов, не получавших бета-блокаторы, по сравнению со 107 пациентами, которые получали бета-блокаторы. Однако разница между результатами для пациентов, которые получали бета-блокаторы, и для пациентов, не получавших бета-блокаторы, не достигала статистической достоверности по любому из параметров физической нагрузки. У пациентов, не получавших бета-блокаторы, все параметры физической нагрузки достоверно улучшались при использовании каждого из 3 режимов приема ранолазина, а также всех режимов приема ранолазина в комбинации. Сходные тенденции наблюдались на меньшем количестве пациентов, получавших бета-блокаторы. Сравнительный анализ данных по физической нагрузке, полученных для пациентов, принимавших антагонисты кальция, и для пациентов, не принимавших антагонисты кальция, дал сходные результаты.
Таблица 3 суммирует средние пиковые и низшие концентрации ранолазина в плазме на основе ранолазина дигидрохлорида для всех пациентов по полу и для каждого из режимов лечения.
Средние пиковые концентрации ранолазина в плазме варьировали от 1346 до 2128 нг свободного основания ранолазина на мл. Режим приема 400 мг три раза в день был связан с наивысшими концентрациями ранолазина в плазме. Средние низшие концентрации ранолазина в плазме варьировали от 235 до 514 нг на мл. Средние пиковые концентрации ранолазина в плазме были несколько выше у женщин, чем у мужчин, однако по низшим концентрациям в плазме различий по половому признаку не было.
При пиковых концентрациях ранолазина в плазме статистически значимых различий между любыми из режимов приема ранолазина и плацебо для двойного продукта не наблюдалось. Подобно этому, при низших концентрациях ранолазина в плазме статистически значимых различий между 3 режимами приема ранолазина и плацебо при попротокольном анализе для двойного продукта - стоя и при максимальной нагрузке не наблюдалось.
Результаты этого исследования предполагают, что ранолазин является эффективным антиангинальным и антиишемическим соединением для пациентов, страдающих хронической стабильной стенокардией. При пиковых концентрациях в плазме все три применявшихся режима приема ранолазина увеличивали время появления симптомов стенокардии и продолжительность физических упражнений, а также время появления депрессии сегмента ST 1 мм в среднем увеличивалось приблизительно на 0,33 минуты по сравнению с плацебо. Улучшение параметров физической нагрузки наблюдалось в настоящем исследовании не только у пациентов, получавших сопутствующую антиангинальную терапию (например, бета-блокаторы и антагонисты кальция), но также и в подгруппе пациентов, которые получали только ранолазин в качестве монотерапии. У этих последних пациентов эффект от лечения, как представляется, был несколько более выраженным. Это наводит на мысль о том, что ранолазин может быть также пригодным в качестве монотерапии для пациентов, страдающих хронической стабильной стенокардией.
Гемодинамические исследования показали, что улучшение параметров физической нагрузки при пиковых концентрациях ранолазина в плазме не было связано с изменениями кровяного давления или частоты сердечных сокращений. Негемодинамический механизм действия ранолазина, таким образом, в современной клинической практике отличается от механизма действия других антиангинальных лекарственных средств.
Наиболее важно, что авторы настоящего изобретения документально зафиксировали, что антиангинальные и антиишемические эффекты препарата с немедленным высвобождением ранолазина не сохранялись в течение интервала между дозами. Несмотря на то, что время появления депрессии сегмента ST 1 мм ишемического типа было достоверно увеличено и тенденции такой же направленности отмечались и для других параметров ЕТТ, этот эффект был минимальным при низших концентрациях ранолазина в плазме. Средние пиковые концентрации свободного основания ранолазина в плазме варьировали от 1346 до 2128 нг на мл, в то время как средние низшие концентрации в плазме варьировали от 235 до 514 нг на мл. Представляется очевидным, что более высокие средние концентрации ранолазина в плазме, наблюдающиеся на пике, связаны с клинически значимыми антиангинальными и антиишемическими эффектами, в то время как низшие концентрации не оказывают указанного действия.
На основании результатов настоящего эксперимента было установлено, что пороговая концентрация свободного основания ранолазина в плазме для обеспечения антиишемического действия, выявленная во время ЕТТ, составляет, по всей вероятности, величины выше приблизительно 550 нг на мл. Помимо этого, вероятно, что концентрации ранолазина в плазме должны поддерживаться на уровне или выше пороговой величины на протяжении всего интервала между введением доз, чтобы гарантировать антиангинальную и антиишемическую активность во время физической нагрузки на протяжении всего этого интервала.
Ранолазин хорошо переносился при тех концентрациях в плазме, которые достигались в настоящем исследовании. Частота неблагоприятных эффектов при различных режимах приема ранолазина и плацебо не различалась, а также не наблюдалось связанных с действием лекарственного средства изменений в интервалах ЭКГ или комплексной морфологии. Помимо этого, не было статистически значимых изменений в концентрациях глюкозы в крови, показателях содержания липидов или функциональных печеночных проб, что свидетельствует о том, что метаболический эффект ранолазина не затрагивает системной регуляции содержания глюкозы или метаболизм липидов.
Ранолазин улучшает параметры физической нагрузки, не оказывая поддающегося обнаружению действия на частоту сердечных сокращений и кровяное давление у пациентов, страдающих хронической стабильной стенокардией. По всей вероятности пороговая концентрация ранолазина в плазме выше приблизительно 550 нг на мл должна быть получена, чтобы выявить эти антиангинальные и антиишемические эффекты. Ранолазин хорошо переносится в широких пределах концентраций в плазме крови. Получение полной оценки этой новой метаболической концепции лечения ишемии оправдывает проведение дальнейших исследований с использованием более высоких доз препарата с пролонгированным высвобождением ранолазина.
Пример 5
I. Сравнение НВ композиции и ПВ композиций in vitro
НВ композицию, изготовленную как описано в примере 1, и ПВ композиции, изготовленные как описано в примерах 2А-2С, испытывали в тестере для растворения USP Apparatus 2 с использованием 900 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты в качестве растворяющей жидкости для имитации растворения в желудке.
I. Сравнение НВ композиции и ПВ композиций in vitro
НВ композицию, изготовленную как описано в примере 1, и ПВ композиции, изготовленные как описано в примерах 2А-2С, испытывали в тестере для растворения USP Apparatus 2 с использованием 900 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты в качестве растворяющей жидкости для имитации растворения в желудке.
Табличные данные (см. табл.4) показывают, что в то время, как НВ композиция полностью растворилась не более чем за 0,5 часа (как и ожидалось для композиции с немедленным высвобождением), ПВ композиции А, В и С демонстрировали длительное растворение при низком значении рН, как это желательно для композиции с пролонгированным высвобождением активного ингредиента.
II. Сравнение НВ композиции и ПВ композиций in vivo
Однократные дозы НВ композиции, изготовленной как описано в примере 1, и ПВ композиций А и В, изготовленных как описано в примере 2, вводили одиннадцати здоровым добровольцам и измеряли у них концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 0, 20, 40, 60, 90 и 120 минут, каждый час до шести часов, два раза в час до восемнадцати часов и через 24 часа после введения (только для ПВ композиций). Результаты представлены в таблице 5.
Однократные дозы НВ композиции, изготовленной как описано в примере 1, и ПВ композиций А и В, изготовленных как описано в примере 2, вводили одиннадцати здоровым добровольцам и измеряли у них концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 0, 20, 40, 60, 90 и 120 минут, каждый час до шести часов, два раза в час до восемнадцати часов и через 24 часа после введения (только для ПВ композиций). Результаты представлены в таблице 5.
Из таблицы 5 следует, что ПВ композиции А, В и С по настоящему изобретению демонстрируют такие свойства растворения, которые делают их подходящими для введения ранолазина два раза в день.
Пример 6
Этот пример подробно описывает перекрестное исследование с использованием однократных повышающихся доз, в котором оценивали безопасность и фармакокинетический профиль однократной пероральной дозы ПВ композиции основания ранолазина, описанной в примере 2D. В исследовании принимали участие люди, которых разделили на три группы. Группа 1 получала 500, 750 и 1000 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Группа 2 получала 1250 и 1750 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Группа 3 получала 1500 и 2000 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Каждая группа проходила также рандомизированную фазу плацебо. Средние фармакокинетические параметры после однократных пероральных доз композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина подробно представлены в таблице 6.
Этот пример подробно описывает перекрестное исследование с использованием однократных повышающихся доз, в котором оценивали безопасность и фармакокинетический профиль однократной пероральной дозы ПВ композиции основания ранолазина, описанной в примере 2D. В исследовании принимали участие люди, которых разделили на три группы. Группа 1 получала 500, 750 и 1000 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Группа 2 получала 1250 и 1750 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Группа 3 получала 1500 и 2000 мг композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина. Каждая группа проходила также рандомизированную фазу плацебо. Средние фармакокинетические параметры после однократных пероральных доз композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина подробно представлены в таблице 6.
Фармакокинетические результаты, представленные в таблице 6, указывают, что ранолазин медленно высвобождался из ПВ композиции, и в дальнейшем всасывание ранолазина было ограничено скоростью растворения. Результатом этого явились пролонгированные профили концентрации лекарственного средства в плазме в зависимости от времени, которые наблюдались при всех уровнях доз, причем пиковые уровни в плазме наблюдались через 4-6 часов после приема дозы. В пределах доз 500-2000 мг средние Сmах и AUC0-30ч увеличивались приблизительно пропорционально дозе, хотя, как представляется, имелось некоторое отклонение от пропорциональности в группе 2.
Пример 7
Этот пример подробно описывает двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование на добровольцах с использованием многократных повышающихся доз, которое проводилось для оценки дозирования два раза в день. Шестеро участников получали в течение 4 дней композицию с пролонгированным высвобождением ранолазина, изготовленную как описано в примере 2D, в дозе 500, 750 и 1000 мг два раза в день, после чего получали утреннюю дозу на 5 день. Фармакокинетические результаты представлены в таблице 7.
Этот пример подробно описывает двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование на добровольцах с использованием многократных повышающихся доз, которое проводилось для оценки дозирования два раза в день. Шестеро участников получали в течение 4 дней композицию с пролонгированным высвобождением ранолазина, изготовленную как описано в примере 2D, в дозе 500, 750 и 1000 мг два раза в день, после чего получали утреннюю дозу на 5 день. Фармакокинетические результаты представлены в таблице 7.
Согласно таблице 7 ранолазин медленно высвобождался из ПВ композиции, и в дальнейшем фармакокинетические параметры были ограничены скоростью растворения. Результатом этого явились расширенные профили концентрации лекарственного средства в плазме в зависимости от времени, которые наблюдались при всех уровнях доз, причем пиковые уровни в плазме наблюдались через 2-4 часа после приема дозы.
Эти результаты свидетельствуют о том, что полезные уровни ранолазина в плазме крови человека могут достигаться при приеме этой ПВ композиции два раза в день.
Пример 8
Этот пример оценивает безопасность и переносимость введения композиций свободного основания рацемического ранолазина как в примере 2D. Определяли также индивидуальные и средние концентрации рацемического ранолазина и его энантиомеров, (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида, в плазме крови человека.
Этот пример оценивает безопасность и переносимость введения композиций свободного основания рацемического ранолазина как в примере 2D. Определяли также индивидуальные и средние концентрации рацемического ранолазина и его энантиомеров, (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамида, в плазме крови человека.
Это исследование осуществлялось с использованием увеличивающихся доз лекарственных форм с пролонгированным высвобождением ранолазина. Перед введением доз с определенными интервалами во время и после введения доз отбирали образцы крови для анализа на ранолазин, а также в течение всего исследования наблюдали за кровяным давлением, частотой сердечных сокращений, ЭКГ и симптоматикой. Суммарные данные анализировали после каждой фазы перед переходом к следующей фазе этого исследования.
В исследование были включены и в полном составе завершили исследование, а также были доступны для анализа фармакокинетических параметров и безопасности восемь субъектов, здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 40 лет. Этим субъектам давали дозы различных типов свободного основания ранолазина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, включая таблетки по 500 мг и 750 мг, или с парным плацебо, если это было необходимо (2•750 мг плюс 1•500 мг), для получения стандартных пероральных доз 1500 и 2000 мг.
Во время каждой фазы: одна доза два раза в день в течение четырех дней с однократной дозой на 5 день. На 5 день каждый доброволец проходил определение полного фармакокинетического профиля, включая артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений в положении лежа и стоя, данные ЭКГ, неблагоприятные эффекты, биохимические и гематологические параметры, а также анализы мочи.
Проверяли устойчивое состояние для каждого уровня доз, используя С48ч, С72ч и С96ч, а также логарифмически преобразованные данные путем анализа ковариансы и путем испытания, достоверно ли отличается от 0 коэффициент для времени (принятая достоверность р<0,05). Эти тесты осуществляли с помощью двусторонних t-критериев с оценкой вариабельности по результатам однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Устойчивое состояние оценивали также путем сравнения средних величин для С48ч, С72ч и С96ч с использованием смешанных эффектов ANOVA и непреобразованных и логарифмически преобразованных данных. Для анализа гемодинамических эффектов сравнивали средние данные при лечении предварительными дозами на 1 день и данные на 5 день при всех режимах лечения посредством двусторонних t-критериев с оценкой вариабельности по результатам ANOVA. Для сравнения режимов лечения рассчитывали девяносто- и 95% доверительные интервалы. Для множественных сравнений приведенные величины не использовались.
Средние фармакокинетические параметры свободного основания ранолазина на 5 день и стандартное отклонение подробно представлены в таблице 8. Устойчивые уровни свободного основания ранолазина в плазме, как представляется, достигались к 4 дню. Во время интервала между приемами доз наблюдался медленный подъем до максимальных уровней, с величинами tmax от 1 до 6 ч после приема дозы. После этого уровни медленно снижались с небольшими колебаниями в течение интервалов между приемами доз. Представляется, что по фармакокинетическим параметрам (+)R и (-)S энантиомеров ранолазина после множественного дозирования с помощью ПВ композиции различий не наблюдается.
У некоторых участников в положении стоя симптомы были слишком сильно выражены, чтобы завершить измерения АД, при использовании дозы ранолазина 1500 мг (n=3 из 8) и 2000 мг (n=2 из 8), обычно через 2-6 часов после приема дозы. Статистически значимые снижения ортостатического систолического АД отмечались на 5 день при использовании дозы 1500 мг (-9,8 мм рт.ст.; 4 часа после приема дозы) и 2000 мг (-8,4 мм рт.ст.; 6 часов после приема дозы). Несмотря на то, что характер неблагоприятных эффектов при приеме ранолазина и плацебо был похожим, головная боль, головокружение и заложенность носа, как представляется, чаще встречались при приеме ранолазина.
Claims (43)
1. Способ лечения человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда, путем введения фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, включающей, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина в не более чем двух таблетках на прием человеку для поддержания уровней основания ранолазина в плазме человека приблизительно от 550 до 7500 нг/мг в течение по меньшей мере 24 ч, причем эту дозу вводят с частотой, выбранной из одного, двух и трех раз, в течение 24 ч.
2. Способ по п.1, в котором лекарственная форма с пролонгированным высвобождением включает по меньшей мере один рН-зависимый связующий агент; причем указанный рН-зависимый связующий агент ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы, когда она подвергается воздействию водной окружающей среды, имеющей рН желудка, и указанный рН-зависимый связующий агент способствует высвобождению терапевтического количества ранолазина в водном растворе, имеющем рН выше 4,5.
3. Способ по п.2, в котором рН-зависимый связующий агент является частично нейтрализованным.
4. Способ по п.1, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят человеку с частотой, выбранной из одного и двух раз в течение 24 ч.
5. Способ по п.1, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят человеку двумя дозами в течение 24 ч, причем каждая доза состоит из двух таблеток.
6. Способ по п.1, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает от 50 до 95 вес.% ранолазина.
7. Способ по п.1, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает от 70 до 80 вес.% ранолазина.
8. Способ по п.2, в котором рН-зависимый связующий агент выбирают из сополимеров метакриловой кислоты, фталата гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата поливинилпирролидина и их смесей.
9. Способ по п.2, в котором рН-зависимый связующий агент представляет сополимер метакриловой кислоты.
10. Способ по п.9, в котором сополимер метакриловой кислоты представляет сополимер метакриловой кислоты типа С USP.
11. Способ по п.2, в котором 5-12 вес.% рН-зависимого связующего агента представляют сополимер метакриловой кислоты типа С USP.
12. Способ по п.1, в котором 10 вес.% рН-зависимого связующего агента представляют сополимер матакриловой кислоты типа C USP.
13. Способ по п.1, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает рН-независимый связующий агент.
14. Способ по п.13, в котором рН-независимый связующий агент выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поли(мет)акрилатных сложных эфиров, поливинилпирродидона и их смесей.
15. Способ по п.13, в котором рН-независимый связующий агент представляет гидроксипропилметилцеллюлозу.
16. Способ по п. 15, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает от 1 до 3 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
17. Способ по п. 15, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает 2 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
18. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 1000 - 5000 нг/мл.
19. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 1000 - 3800 нг/мл.
20. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 550 - 5000 нг/мл.
21. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 550 - 3800 нг/мл.
22. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 1000 - 2800 нг/мл.
23. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме крови пациента-человека находится в пределах 1700 - 3900 нг/мл.
24. Способ по одному из пп. 1, 6-17, в котором уровень ранолазина в плазме человека находится в пределах 550 - 2000 нг/мл.
25. Способ по п.23, в котором лекарственная форма включает 650-850 мг ранолазина.
26. Способ по п.24, в котором лекарственная форма включает 900-1100 мг ранолазина.
27. Способ по п.25, в котором лекарственная форма включает 400 - 600 мг ранолазина.
28. Способ по одному из пп.22-27, в котором соотношение пиковых и минимальных уровней ранолазина в плазме человека составляет менее 4:1 в течение 24 ч.
29. Способ по одному из пп.23-27, в котором соотношение пиковых и минимальных уровней ранолазина в плазме человека составляет менее 3:1 в течение 24 ч.
30. Способ по п.24 или 28, в котором соотношение пиковых и минимальных уровней ранолазина в плазме человека составляет менее 2:1 в течение 24 ч.
31. Способ лечения человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда, путем введения фармацевтической лекарственной формы, включающей ранолазин для поддержания уровней основания ранолазина в плазме человека от 550 до 7500 нг/мл в течение по меньшей мере 24 ч.
32. Способ лечения вариантной стенокардии или стенокардии напряжения у человека, включающий введение указанному человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением, включающей по меньшей мере 50 вес.% ранолазина и смесь по меньшей мере одного рН-зависимого связующего агента и по меньшей мере одного рН-независимого связующего агента.
33. Способ по п. 32, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят в количестве не более чем две таблетки на дозу.
34. Способ по п. 33, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят один, два или три раза в течение 24 ч.
35. Способ по п. 32, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят с такой частотой, чтобы соотношение пиковых и минимальных уровней ранолазина в плазме человека составляло менее 4:1 в течение 24 ч.
36. Способ по п. 32, в котором фармацевтическую лекарственную форму вводят с такой частотой, что соотношение пиковых и минимальных уровней ранолазина в плазме человека составляет менее 3:1 в течение 24 ч.
37. Способ по п. 32, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает количество ранолазина, достаточное для поддержания уровней основания ранолазина в плазме человека от 550 до 7500 мн/мг в течение 24 ч.
38. Способ по п.32, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает от 70 до 80 вес.% ранолазина.
39. Способ по п.38, в котором фармацевтическая лекарственная форма включает от 5 до 12,5 вес.% рН-зависимых связующих агентов.
40. Способ по п.39, в котором рН-зависимый агент представляет по меньшей мере один сополимер метакриловой кислоты.
41. Способ по п. 40, в котором лекарственная форма включает от 1 до 3 вес.% рН-независимых связующих агентов.
42. Способ по п.41, в котором рН-независимый связующий агент представляет гидроксипропилметилцеллюлозу.
43. Способ по п.42, в котором каждая таблетка включает от 350 до 800 мг ранолазина.
Приоритет по пунктам:
10.09.1998 по пп.1-17, 20-21, 23-43
27.05.1999 по пп.18, 19 и 22.
10.09.1998 по пп.1-17, 20-21, 23-43
27.05.1999 по пп.18, 19 и 22.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
US60/099,804 | 1998-09-10 | ||
US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US09/321,522 | 1999-05-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001109432A RU2001109432A (ru) | 2003-02-20 |
RU2207856C2 true RU2207856C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001109432/14A RU2207856C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
RU2001109431/14A RU2214233C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Препараты ранолазина с пролонгированным действием |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001109431/14A RU2214233C2 (ru) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Препараты ранолазина с пролонгированным действием |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US6303607B1 (ru) |
EP (3) | EP1527779A1 (ru) |
JP (2) | JP3745621B2 (ru) |
KR (1) | KR100475759B1 (ru) |
CN (2) | CN1193757C (ru) |
AR (3) | AR022085A1 (ru) |
AT (2) | ATE285774T1 (ru) |
AU (4) | AU760435B2 (ru) |
BR (2) | BR9913553A (ru) |
CA (2) | CA2342390C (ru) |
CY (1) | CY2008020I1 (ru) |
CZ (2) | CZ301341B6 (ru) |
DE (3) | DE69922964T2 (ru) |
DK (2) | DK1096937T3 (ru) |
ES (2) | ES2177346T3 (ru) |
FR (1) | FR09C0001I2 (ru) |
GE (1) | GEP20053420B (ru) |
HK (2) | HK1040060A1 (ru) |
HU (2) | HUP0104088A3 (ru) |
IL (6) | IL141893A0 (ru) |
LU (1) | LU91504I2 (ru) |
MX (2) | MXPA01002599A (ru) |
NL (1) | NL300371I2 (ru) |
NO (4) | NO319434B1 (ru) |
NZ (2) | NZ510386A (ru) |
PL (3) | PL202207B1 (ru) |
PT (2) | PT1096937E (ru) |
RU (2) | RU2207856C2 (ru) |
SI (2) | SI1109558T1 (ru) |
TR (2) | TR200101262T2 (ru) |
TW (1) | TWI241911B (ru) |
UA (2) | UA75027C2 (ru) |
WO (2) | WO2000013687A2 (ru) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
IL151014A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Cv Therapeutics Inc | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
AU2001211213A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
CN100551370C (zh) | 2002-05-21 | 2009-10-21 | Cv医药有限公司 | 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用 |
US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
CN101098682A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-01-02 | Cv医药有限公司 | 包括雷诺嗪的缓释药物制剂 |
FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
JP2009502957A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物 |
US20090091253A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-04-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent element, display device and lighting device |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
CA2677931A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678325A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
ES2395241T3 (es) * | 2007-03-07 | 2013-02-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos |
WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
US20080299195A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
JP2010529994A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-09-02 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換ピペラジン |
US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
BRPI0908428A2 (pt) * | 2008-02-06 | 2015-12-08 | Gilead Sciences Inc | uso de ranozalina para tratar a dor. |
AU2010248948A1 (en) * | 2009-05-14 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for the treatment of CNS disorders |
EP2515880B1 (en) | 2009-05-28 | 2019-11-27 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
MX2012003362A (es) * | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
NO3175985T3 (ru) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
EP2758053A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
AU633589B2 (en) * | 1989-06-23 | 1993-02-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives |
US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/ru unknown
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/ru unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
СУМАРОКОВ А.В. и др. Клиническая кардиология. - М., 1995, с.21-24, 201 и 202. MCCORMACK J.G. et al. Ranolasine: a novel metabolic modulator for the freatment og angina. Gen. Pharm. - 1998, vol.30,№5, р.639-645. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2207856C2 (ru) | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
JP4108980B2 (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
JP2008069159A5 (ru) | ||
AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
WO2002007716A2 (en) | Method for treating angina |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 19-2003 FOR TAG: (72) |
|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20090213 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180920 |