CN1354665A - 雷诺嗪持续释放制剂 - Google Patents

雷诺嗪持续释放制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1354665A
CN1354665A CN99810836A CN99810836A CN1354665A CN 1354665 A CN1354665 A CN 1354665A CN 99810836 A CN99810836 A CN 99810836A CN 99810836 A CN99810836 A CN 99810836A CN 1354665 A CN1354665 A CN 1354665A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ranolazine
patient
blood plasma
binding agent
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99810836A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1193757C (zh
Inventor
安德鲁·A·沃尔夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26796494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1354665(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Publication of CN1354665A publication Critical patent/CN1354665A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1193757C publication Critical patent/CN1193757C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

一种雷诺嗪持续释放制剂,它包含雷诺嗪的紧密混合物和一种部分中和形成一种极难溶于pH小于4.5的含水介质而溶于pH大于4.5的含水介质的膜的pH依赖性粘合剂。该制剂适于每天给予雷诺嗪两次、以用于控制雷诺嗪的溶解速度,从而使人血浆雷诺嗪水平维持在550－7500ng/ml。

Description

雷诺嗪持续释放制剂
发明背景
本申请要求了1998年9月10日提交的美国临时专利系列申请60/099804号的优先权。
1.发明领域
本发明涉及一种使用口服雷诺嗪持续释放制剂以使人的血浆雷诺嗪水平维持在治疗水平的方法。
2.本领域的说明
美国专利4,567,264号，其说明书在此引作参考，它公开了雷诺嗪(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其药学上可接受的盐，并公开了它们用于治疗包括心律不齐、变异性和运动性心绞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的用途。
美国专利5,506,229号，其在此引作参考，它公开了雷诺嗪及其药学上可接受的盐和酯用于治疗受到物理或化学损伤的组织的用途，包括心麻痹、心脏或骨骼肌或脑组织的缺氧或再灌注损伤，还公开了用于移植的用途。公开了常见的口服和非肠道制剂，包括控制释放制剂。尤其是，美国专利5,506,229号的实施例7D描述了一种胶囊形式的控制释放制剂，它包括雷诺嗪微球体和包覆有控制释放聚合物的微晶纤维素。
目前优选的雷诺嗪及其药学上可接受的盐和酯的给药途径是口服。典型的口服剂型是压缩片剂、填充以粉末混合物或颗粒的明胶硬胶囊、或填充以溶液或悬浮液的明胶软胶囊(软凝胶)。美国专利5,472,707号，其说明书在此引作参考，它公开了高剂量口服制剂，该制剂使用超冷的液体雷诺嗪作为明胶硬胶囊或软凝胶的填充溶液。
如前面申请的实施例3所述，雷诺嗪在对患有心绞痛的人的初期试验失败了。该试验使用了剂量为120mg、每天给药三次的即时释放的雷诺嗪制剂。根据初期实验，雷诺嗪是否能为人提供有效对抗心绞痛的数量和方式仍不确定。
常规口服制剂的一个问题在于它们不真正适合于雷诺嗪及其药学上可接受的盐，因为雷诺嗪的溶解度在低pH的胃中相对较高。而且雷诺嗪的血浆半衰期相对较短。雷诺嗪的高酸溶特性导致药物的快速吸收和清除、引起血浆雷诺嗪浓度的不必要的大范围波动和短作用期，这样为了得到适当治疗就需要频繁口服给药。
因此需要一种以口服剂型每天一次或两次给予雷诺嗪的方法，它可提供用于治疗人的心绞痛的治疗上有效血浆雷诺嗪浓度。
发明概述
一方面，本发明涉及一种雷诺嗪持续释放制剂，其中该制剂的大部分包含活性雷诺嗪。
另一方面，本发明涉及一种通过对患者每天一次或两次给予雷诺嗪持续释放制剂以治疗患有心绞痛或其它冠状动脉疾病的患者的方法。
还有一方面，本发明涉及一种治疗患有雷诺嗪的适应征的疾病的哺乳动物的方法，包括以使血浆雷诺嗪接近最小有效水平而没有峰值波动的方式、每天一次或两次给予本发明雷诺嗪持续释放制剂。
还有一方面，本发明涉及一种通过给予含每天仅一次或两次的剂量形式的雷诺嗪而维持人血浆中的有用雷诺嗪水平的方法。
本发明包括一种治疗患有选自心律不齐、变异性和运动性心绞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的患者的方法。该方法包括给予患者包括重量至少为50％雷诺嗪且每次剂量不多于两片的持续释放药物剂型、以使患者的血浆雷诺嗪水平在约550-7500ng碱/mL维持至少24小时，其中该剂量是按24小时一次、两次和三次的频率给予。
本发明还进一步包括一种治疗患有选自心律不齐、变异性和运动性心绞痛、以及心肌梗塞的心血管疾病的患者的方法。该方法包括给予患者包括重量约70-80％重量雷诺嗪且每次剂量不多于两片的持续释放药物剂型、以使患者的血浆雷诺嗪水平在约1000-3900ng碱/mL维持至少24小时，其中该剂量是按24小时一次和两次的频率给予。
本发明还包括含有至少约50wt％雷诺嗪和至少一种pH依赖性粘合剂的药物剂型，其中当将持续释放剂型用于具有胃的pH的含水环境时，该pH依赖性粘合剂可抑制雷诺嗪从持续释放剂型释放，并且可促进pH大于4.5的水溶液中的治疗量雷诺嗪的释放。
本发明的详细说明
“雷诺嗪”是化合物(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、或其对映异构体(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其药学上可接受的盐、和其混合物。除非另有说明，本说明书和实施例中的血浆雷诺嗪浓度是指雷诺嗪游离碱。
“可选择的”或“可选择地”意指随后所述的可以出现或可以不出现的结果或状况，所述的包括该结果或状况出现的情况和它们不出现的情况。例如，“可选择的药物赋形剂”表示所述的制剂除了那些特别指明存在的外、可以包括或可以不包括药物赋形剂，还表示所述的制剂包括可选择的赋形剂存在的情况和其不存在的情况。
“处理”或“治疗”是指任何对哺乳动物尤其是人的疾病的治疗，包括：
(i)预防出现在预先有疾病倾向的患者中的疾病，但此疾病还没有被确诊；
(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或
(iii)减轻疾病，即使疾病减弱。
“即时释放”(“IR”)是指在体外快速溶解的制剂或剂量单位、并且该制剂在胃或胃肠道上部中完全溶解和吸收。通常，这些制剂在给药30分钟内释放至少90％的活性成分。
“持续释放”(“SR”)是指在大约6小时或更长时间内在胃和胃肠道中缓慢且连续溶解和吸收的本发明制剂或剂量单位。优选的持续释放制剂是那些具有适合于如下所述的每天不多于两次给药、每次剂量两片或更少的血浆雷诺嗪浓度的制剂。
血浆雷诺嗪浓度是通过分析采用同样的剂量方案的5-10个人中的雷诺嗪浓度所确定的平均浓度。雷诺嗪浓度为平均值是很重要的，这是因为由于体重、代谢或疾病状态所引起的个体中的雷诺嗪浓度的差异可导致一个人较一般人代谢雷诺嗪更快或更慢。从抽取的肝素中的血液测定血浆雷诺嗪水平。
本申请中使用的其它术语的定义为：
ANOVA＝差异分析
ATP＝三磷酸腺苷
ECG＝心电图
ETT＝踏车运动试验
PDH＝丙酮酸脱氢酶
Cmax＝最大浓度
Ctrough(谷值)＝IR制剂剂量后8小时和实施例2的SR制剂A-C剂量后12小时的剩余浓度。
tid＝每天三次
bid＝每天两次
Cx＝时间x的浓度
Tmax＝至最大浓度的时间
AUCx＝在x小时或时间间隔后的曲线下的面积
除非另有说明，所给出的百分比是指重量百分比。本发明包括雷诺嗪持续释放剂型和给予本发明雷诺嗪持续释放剂型以提供治疗上的血浆雷诺嗪水平的方法。
本发明雷诺嗪持续释放制剂优选压缩片剂形式，它包含雷诺嗪的紧密混合物和一种部分中和的pH依赖性粘合剂、该粘合剂控制雷诺嗪在pH为胃pH(典型的是大约2)和肠道pH(典型的是大约5.5)范围内的含水介质中的溶解速度。
为了产生雷诺嗪的持续释放，选择一种或多种pH依赖性粘合剂以控制雷诺嗪制剂的溶解分布，以便当该制剂经过胃和胃肠道时它可缓慢并持续释放雷诺嗪。pH依赖性粘合剂的控制溶解能力在雷诺嗪持续释放制剂中尤其重要，因为如果雷诺嗪释放太快(“剂量倾泻”)、每天给予两次含足够量雷诺嗪的持续释放制剂可导致不利的副作用。
因此，适用于本发明的pH依赖性粘合剂是那些在胃(其pH低于约4.5)中残留期间能抑制药物从片剂中快速释放的粘合剂，在胃肠道下部(其pH一般大于约4.5)该粘合剂可促进治疗量的雷诺嗪从剂型中释放。许多药学领域已知的物质如“肠的”粘合剂和包衣剂具有所需的pH溶解特性。这些包括邻苯二甲酸衍生物，例如乙烯基聚合物和共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素、醋酸羟烷基纤维素、纤维素醚、醋酸烷基纤维素、和其偏酯、以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、及其偏酯。
优选的可用于与雷诺嗪结合以产生持续释放制剂的pH依赖性粘合剂物质是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸与诸如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物。最优选的共聚物是甲基丙烯酸共聚物C型，USP(它是甲基丙烯酸和具有46.0-50.6％甲基丙烯酸单元的丙烯酸乙酯的共聚物)。这种共聚物可从RhmPharma以EudragitL100-55(粉末)或L30D-55(30％水悬浮液)名称买到。其它可单独使用或与雷诺嗪持续释放剂型结合使用的pH依赖性粘合剂物质包括羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸酯，等等。一种或多种pH依赖性粘合剂可以大约1-20wt％的数量范围出现在本发明的雷诺嗪剂型中，更好的优选是约5-12wt％，最佳优选是约10wt％。
可以将一种或多种pH依赖性粘合剂用于雷诺嗪持续释放口服剂型中。应注意，pH依赖性粘合剂和粘度增强剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，它们本身不能提供由确定的pH依赖性粘合剂所产生的所需溶解控制。该pH依赖性粘合剂可以大约1-10wt％的数量范围出现在本发明的制剂中，优选约1-3wt％，最佳优选是约2.0wt％。
如表1所示，雷诺嗪相对不溶于pH大于约6.5的水溶液，而pH小于6时溶解度突然增加。
                                    表1
    溶液pH     溶解度(mg/mL)     USP溶解度级别
    4.81     161     易溶的
    4.89     73.8     可溶的
    4.90     76.4     可溶的
    5.04     49.4     可溶的
    5.35     16.7     微溶的
    5.82     5.48     微溶的
    6.46     1.63     微溶的
    6.73     0.83     极微溶的
    7.08     0.39     极微溶的
    7.59(未缓冲水)     0.24     极微溶的
    7.73     0.17     极微溶的
    12.66     0.18     极微溶的
增加制剂中的pH依赖性粘合剂的含量可降低雷诺嗪从pH低于4.5(尤其是出现在胃中)的制剂中释放的速率。由粘合剂形成的肠包衣可溶性很小并增加了pH大于4.5的相对释放速率，而雷诺嗪的溶解度较低。适当选择pH依赖性粘合剂可使雷诺嗪从pH大于4.5的制剂中较快释放，其大大影响了低pH时的释放速率。粘合剂的部分中和有利于粘合剂转化为类似胶乳的薄膜，该薄膜围绕单个雷诺嗪颗粒周围形成。因此，选择pH依赖性粘合剂的类型和数量以及部分中和组合物的数量以密切控制雷诺嗪从制剂中溶解的速率。
本发明的剂型应含有足够量的pH依赖性粘合剂以产生持续释放制剂，其中雷诺嗪的释放速率受到控制以便在低pH(低于约4.5)时溶解速率明显减慢。在甲基丙烯酸共聚物C型，USP(EudragitL100-55)情况中，pH依赖性粘合剂的适合数量是5-15％之间。典型的是pH依赖性粘合剂含有约1-20％中和的羧基甲基丙烯酸粘合剂。但是，优选中和的程度范围是约3-6％。
持续释放制剂也可包含与雷诺嗪和pH依赖性粘合剂紧密结合的药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括，例如pH非依赖性粘合剂或成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(例如由Rhm Pharmal以EudragitNE商标名出售的甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明胶、糖、羧甲基纤维素，等等。其它有用的药物赋形剂包括，稀释剂例如乳糖、甘露糖醇、干淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇酯等；着色剂和调味剂。也可选择或不选择润滑剂(例如滑石和硬脂酸镁)和其它压片辅助剂。
本发明雷诺嗪持续释放制剂的雷诺嗪含量约为大于50-95wt％或更多，更好的优选约为70-90wt％，最佳优选约为70-80wt％；pH依赖性粘合剂的含量为5-40％，优选5-25％，更好的优选是5-15％；该剂型的剩余部分为pH非依赖性粘合剂、填充剂和其它可选择的赋形剂。
特别优选的本发明雷诺嗪持续释放制剂基本上包括：组份               重量范围(％)    优选范围(％)    最佳优选(％)雷诺嗪                50-95           70-90           75微晶纤维素(填充剂)    1-35            5-15            10.6甲基丙烯酸共聚物      1-35            5-12.5          10.0氢氧化钠              0.1-1.0         0.2-0.6         0.4羟丙基甲基纤维素      0.5-5.0         1-3             2.0硬脂酸镁              0.5-5.0         1-3             2.0
按如下制备本发明的雷诺嗪持续释放制剂：将雷诺嗪和pH依赖性粘合剂和任何可选择的赋形剂紧密混合(干混合)。然后将干混合的混合物在有强碱水溶液存在下制成粒状，该强碱被喷入混合粉末中。将颗粒干燥、过筛、与任意可选择的润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)混合、并压成片。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物的水溶液(可以选择性包含约25％的水混溶性溶剂例如低级醇)，例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
为了识别、掩饰味道的目的和易于吞咽，可以将所得到的含雷诺嗪片剂用可选择的成膜剂进行包覆。代表性的是成膜剂的含量占片剂重量的2-4％。适合的成膜剂对于本领域技术人员来说是众所周知的，它包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-Rhm Pharma)，等等。这些成膜剂可选择性包含着色剂、增塑剂、和其它补充成份。
该压片优选具有足够的硬度以承受8Kp的压力。片剂大小主要根据片剂中的雷诺嗪的数量而定。片剂可包含300-1100mg雷诺嗪游离碱。优选的是该片剂包含400-600mg、650-850mg和900-1100mg雷诺嗪游离碱。
为了改变溶解速率，控制将含雷诺嗪粉末湿式混合的时间。总的粉末混合时间优选1-10分钟，更优选2-5分钟，该混合时间即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间。制粒后，将颗粒从制粒机中移出、置于流化床干燥器中在约60℃干燥。
我们惊奇地发现，当把雷诺嗪用作其游离碱、而不是药学上更常见的雷诺嗪二盐酸盐或另一种盐或酯时，这些方法产生了雷诺嗪持续释放制剂，给药后该制剂可提供较低的血浆雷诺嗪峰值并且还可使雷诺嗪的有效血浆浓度保持达12小时和更长。使用雷诺嗪游离碱至少具有一大优点：由于雷诺嗪游离碱的分子量仅为雷诺嗪二盐酸化物的85％，因此可增加片剂中的雷诺嗪比例。在此方法中，于达到传递有效量的雷诺嗪的同时可限制剂量单位的实物大小。
本发明的雷诺嗪持续释放制剂的另一大优点是可采用下面一种方法制备，该方法实际上仅用水作为溶剂、使用标准的药剂加工技术和设备。
可将本发明的雷诺嗪持续释放制剂用于治疗心血管疾病，包括心律不齐、变异性和运动性心绞痛、以及心肌梗塞；治疗受到物理或化学损伤的组织，包括心麻痹、心脏或骨骼肌或脑组织的缺氧或再灌注损伤，和局部缺血；以及外周动脉疾病，例如间歇性跛行。最佳优选是将持续释放制剂用作哺乳动物抗心绞痛剂，更优选作为人的抗心绞痛剂。
本发明的口服雷诺嗪持续释放制剂在24小时内给药一次、两次或三次，以使患者的血浆雷诺嗪水平保持在治疗阈值以上和低于最大可耐受的水平，即约550-7500ng碱/mL。这与约644-8782ng/mL的雷诺嗪2 HCl的数量范围一致。另外，应控制雷诺嗪口服剂型的口服摄入的时间、以确保血浆雷诺嗪水平不超过约7500ng碱/mL，优选不超过约5000ng碱/mL，更优选血浆雷诺嗪水平不超过约3800ng碱/mL。在某些情况下，限定血浆雷诺嗪峰值不超过约ng碱/mL或许是有利的。同时，血浆雷诺嗪的最低谷值(trough)应不低于约1000ng碱/mL，某些情况下应不低于1700ng碱/mL。
为了达到约1000-3800ng碱/mL的优选血浆雷诺嗪水平，本文所述的雷诺嗪口服剂型应每天给药一次或两次。如果每天给予该剂型两次，则优选将该雷诺嗪口服剂型约间隔12小时给药。
除了以控制血浆雷诺嗪水平的方式配制和给予本发明口服持续释放剂型外，将血浆雷诺嗪水平的峰值与谷值的差异控制在最小也是很重要的。典型的是，在开始摄入该剂型后大约30分钟或8小时或更长可达到血浆雷诺嗪的峰值，而血浆雷诺嗪的谷值在大约摄入下一个计划剂型时达到。本发明的持续释放剂型应以使雷诺嗪峰值不大于雷诺嗪谷值8倍的方式进行给药，优选不大于雷诺嗪谷值的4倍，最佳优选是不大于雷诺嗪谷值的2倍。
本发明的雷诺嗪持续释放制剂提供了以下治疗优势，即使雷诺嗪血浆浓度的变化最小化、同时允许至多每天给药两次。如果需要迅速达到雷诺嗪的治疗上有效的血浆浓度，可以将该制剂单独给药、或(至少开始时)与即时释放制剂合用、或通过可溶性的制剂IV和口服剂型。
下面的实施例是本发明的代表性说明，而不是限定所要求保护的范围。
实施例
这些实施例详细描述了制备雷诺嗪剂型的方法和评价雷诺嗪给药的效果和有效性所进行的实验。整个实施例中应注意：
(1)即时释放(IR)制剂的口服剂量是以二盐酸盐的胶囊或片剂形式给药的，且用二盐酸盐表示。
(2)持续释放(SR)制剂的口服剂量是以雷诺嗪碱的片剂形式给药的，且用碱表示。
(3)当在同一研究中对IR和SR制剂进行比较时，用碱和二盐酸化物两种方式表示剂量。二盐酸化物转化为碱的转化系数为0.854(例如，400mg二盐酸化物×0.854＝342mg游离碱等价物)。
(4)所有血浆水平和药物动力学参数均以游离碱的水平表示。
实施例1
本实施例描述了一种制备即时释放(IR)雷诺嗪制剂的方法。将雷诺嗪二盐酸化物(4000g)、微晶纤维素(650g)、聚乙烯吡咯烷酮(100g)和交联羧甲基纤维素钠(100g)粉末在Fielder PMA 65混合制粒机中紧密混合在一起，然后加入足量的水，混合形成颗粒。将该颗粒在Aeromatic Strea-5流化床干燥器中干燥、过筛、并与硬脂酸镁(100g)混合。将该混合物填加在明胶硬胶囊中使每个胶囊的填充重量为500mg，每个胶囊含剂量为400mg的雷诺嗪二盐酸化物(与342mg雷诺嗪游离碱等量)，但是也可以填加至填充重量为30-400mg雷诺嗪二盐酸化物。
实施例2
本实施例描述了一种制备雷诺嗪持续释放(SR)制剂的方法。
通过将雷诺嗪(2500g)、甲基丙烯酸共聚物C型(EudragitL100-55-Rhm Pharma)(1000g)、微晶纤维素(Avicel)(100g)(710g)、和聚乙烯吡咯烷酮粉末在Fielder PMA 65混合制粒机中紧密混合在一起制备一种叫做SR制剂A、它是包括pH依赖性和pH非依赖性粘合剂的持续释放(SR)制剂。用氢氧化钠(40g)水溶液将该混合物制成颗粒、再将甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 30D-Rhm Pharma)(1667g)的30％水悬浮液加入湿物质中。将所得到的颗粒在Aeromatic Strea-5流化床干燥器中干燥、过筛、然后与交联羧甲基纤维素钠(100g)和硬脂酸镁(50g)混合。用Manestry B压片机将该混合物压成684mg片剂、以使每个片剂含剂量为342mg的雷诺嗪游离碱。这种制剂叫做SR制剂A。
除了将EudragitL100-55减至500g、用甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 40D-Rhm Pharma)(2500g)的40％水悬浮液代替EudragitNE 30D外，按照与SR制剂A相同的方法制备SR制剂B。所得到的(SR)制剂每片包含342mg雷诺嗪游离碱。
在SR制剂C中，将雷诺嗪游离碱(342mg)与微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K25混合、用水制粒、干燥、并与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将混合物压成片剂并用肠衣进行包覆。
仅包含pH依赖性粘合剂的SR制剂D是通过将雷诺嗪(7500g)、EudragitL100-55(1000g)、羟丙基甲基纤维素(MethocelE5-来源)(200g)、和微晶纤维素(Avicel)(1060g)紧密混合在一起而制备的。用氢氧化钠(40g)在水(1900-2500g)中形成的水溶液将该混合粉末制粒。将颗粒干燥、过筛、并与硬脂酸镁(200g)混合、并压成例如重667mg的片剂、以使每片含500mg雷诺嗪游离碱。在24英寸Accelacota圆盘式涂布机中用OPADRY膜涂渍溶液喷涂片剂、增重2-4％。从Colorcon、WestPoint、PA可得到各种颜色的OPADRY膜涂渍溶液。
分步制备SR制剂D的方法如下：
a)用适当的粘合剂将雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(C型)和羟丙基甲基纤维素混合在一起。
b)将氢氧化钠溶解在净化水中。
c)使用适当的制粒设备，在混合物中缓慢加入氢氧化钠溶液并连续混合。如需要，再加入等份水。
d)继续混合以增加聚集。如需要，再加入等份水。
e)在流化床干燥器中干燥制粒。
f)通过适当碾磨机过筛干燥颗粒。
g)在过筛的颗粒中加入硬脂酸镁并混合在一起。
h)如需要，将颗粒物通过chilsonator。
i)用适当大小的工具将颗粒压制成片。
j)将OPADRY粉末分散在水中、用适当大小的涂布设备继续涂膜至典型的重2-4％的水平。
k)用重0.002-0.003％的巴西棕榈蜡上光。
实施例3
本实施例概述了出版在《循环》(Circularion)90：726-734(1994)中的研究，它证实了当给予实施例1的IR制剂时、雷诺嗪作为抗心绞痛剂或抗局部缺血剂是无效的。
患有稳定的心绞痛的患者参加了该研究。在医疗监督下，停用患者以前所用的任何抗心绞痛药。319位患者接受了单盲安慰剂治疗达18天，由于中度心绞痛、证实有心肌局部缺血(≥1-mm ST段压低)的318人停止了运动，将它们随机分成四个给药研究组；雷诺嗪·2HCl 30mg，每天三次(n＝81)；雷诺嗪·2HCl 60mg，每天三次(n＝81)；雷诺嗪·2HCl 120mg，每天三次(n＝78)；和安慰剂，每天三次(n＝79)。每天三次给予30-、60-和120-mg剂量后，在给予该剂量后1小时雷诺嗪游离碱的平均血浆峰值浓度分别为94、219和510ng/mL，给予该剂量后8小时的平均血浆谷值浓度分别为18、37和90ng/mL。
4周双盲期后，在给予研究药物后1小时(峰试验)和8小时(谷试验)重复症状限制性运动试验。安慰剂组在基线的总运动时间(±SEM)是5.9±0.2分钟，雷诺嗪30-、60-、和120-mg组分别为6.4±0.3、5.9±0.3、和6.6±0.2分钟。双盲治疗4周后，比较基线值，给予研究药物后1小时(峰效果)，安慰剂组的总运动时间(±SEM)增加了0.45±0.2分钟，雷诺嗪30-、60-、和120-mg组分别增加了0.3±0.2、0.6±0.2、和0.5±0.2分钟(安慰剂对雷诺嗪，P＝NS)。四组中基线时至1-mm ST段压低的时间类似，每组治疗4周后，给予药剂后1小时显著增加了相似数量。心绞痛发作的时间可见相似的改变。给药后8小时(谷效果)，在安慰剂和雷诺嗪组之间没有观察到总运动时间或任何其它运动变量的不同。对比基线值，在安慰剂和雷诺嗪组中，Holter监视期间每周的心绞痛发作次数以及每48小时局部缺血发作的次数和时间明显降低了相似数量。
这些结果表明每天用30、60和120mg雷诺嗪·2HCl治疗三次并不优于安慰剂。该研究也显示在患有心绞痛的患者的日常生活中，相似剂量的雷诺嗪对心肌局部缺血或运动能力或心绞痛发作没有有益作用。
实施例4
在本实施例中，评价了大组心绞痛患者中高血浆水平雷诺嗪的安全性和抗局部缺血作用，并评定了每天两次和每天三次稳态给药方案期间的任何效果的持续时间。在本实施例中，用如下3种雷诺嗪·2HCl给药方案对敏感于常规抗心绞痛药的慢性稳定性心绞痛患者进行治疗：实施例1的IR制剂，267mg，每天三次；400mg，每天两次；和400mg，每天三次。测定运动试验参数和雷诺嗪游离碱浓度的血浆峰值和血浆谷值。
方法
采用对敏感于已知抗心绞痛治疗且有稳定的运动时间的预定合格患者进行延长期拉丁方设计的方法，本研究包括采用4种治疗(安慰剂；雷诺嗪·2HCl 400mg，每天两次；雷诺嗪·2HCl 267mg，每天三次；雷诺嗪·2HCl 400mg，每天三次)的双盲、安慰剂对照的随机治疗期，4种治疗过程和5个双盲治疗周期。
将患有慢性稳定性心绞痛至少持续3个月、对常规抗心绞痛治疗敏感的患者作为候补。另外，患者必须具有基于水平或向下倾斜的ST段压低≥1mm的运动性局部缺血的心电图(ECG)、该心电图在运动应激试验期间的3次连续心跳中持续存在、并且ECG图型不受ST段变化表现的干扰。后一标准特别排除了左心室肥大、预激综合征、传导异常或起搏器节律患者。其它除外的标准包括不稳定心绞痛或前面3个月内的心肌梗塞、纽约心脏委员会确定的III或IV级心衰、未校正的需要地高辛或长效硝酸盐治疗的严重瓣膜或先天性心脏病、不稳定的糖尿病、或其它会使后续评价混乱的严重疾病。
治疗期间给予这些即时释放雷诺嗪·2HCl剂量方案(267mg，每天三次；400mg，每天两次；400mg，每天三次)和安慰剂。患者在上午8：00、下午4：00、下午8：00和上午12：00服用含267mg或400mg雷诺嗪二盐酸化物的胶囊或服用安慰剂。所有胶囊外观完全相同。将患者随机分于4种治疗过程中的一种，每一治疗过程分配25％的患者。每种治疗进行1周、第5个1周期间重复一种治疗。
为了使接受其常用抗心绞痛药物治疗的患者合格，进行了采用Sheffield改进的Bruce方案的踏车运动筛选试验(ETT-1)。如果心绞痛发作时间大于3分钟且小于13分钟，则停用抗心绞痛药物、开始用单盲安慰剂治疗。1-2周后，患者回来进行另一次ETT(ETT-2)。如果与ETT-1比较，心绞痛发作的时间减少了1分钟，则认为该患者完成了第一次限定性ETT。如果心绞痛发作的时间减少不大于1分钟，则停用第二种抗心绞痛药物、重复上述过程。如需要，为了使患者合格，根据此方法可停用第三种抗心绞痛药物。总是首先停用长效硝酸盐；从不接受长效硝酸盐的患者中可按任意顺序停用β阻断剂和钙拮抗剂。患者接受第一次限定性ETT(ETT-2)后，进行第二次限定性ETT(ETT-3)，其间心绞痛发作的时间应在ETT-2中所出现的时间的±15％范围内。另外，每一次限定性ETT必须具有局部缺血的ECG迹象(3次连续心跳中的≥1mm水平或向下倾斜的ST段压低)。符合此标准的患者可用于本研究。
每1周后，患者早晨回到运动实验室，进食少量早餐后至少1小时，进行ETT。这叫做初级ETT；每个患者在同一时间进行初级(谷值)ETT。完成初级ETT后，患者接受从那周使用的泡状包裹(blister pack)的下一个计划的盲药物剂量。给药后1小时进行另一此ETT。这叫做高级(峰值)ETT。从初级(给药后约8小时)和高级(给药后1小时)获得血样。整个研究过程中按常规监视其它标准实验室试验。
所有ETT之前、ETT期间、试验每个阶段的最后一分钟、心绞痛发作时、最大运动点时、以及恢复期间(每4分钟停1分钟，然后每5分钟停1分钟，直至值回到基线)对血压(通过护腕)和心率进行监视。在站在踏车上的患者运动之前、在运动的每个阶段末、在最大耐受运动负荷时和在运动结束时，也连续监视心率、并立即进行标准的12根导线ECG记录。
所有患者在安慰剂和不同雷诺嗪给药方法(雷诺嗪-安慰剂)期间3个有关运动变量的平均踏车运动时间的峰值和谷值总结如下表2。
                 表2所有患者运动试验数据的峰值和谷值
                         治疗
平均运动变量(所有患者，分钟)   双盲安慰剂  雷诺嗪400mg每天两次  雷诺嗪267mg每天三次  雷诺嗪400mg每天三次
出现心绞痛发作的时间   峰值   9.01     9.33     9.40     9.33
  谷值   8.58     8.77     8.78     8.65
运动持续时间   峰值   10.67     10.83     10.87     10.84
  谷值   10.50     10.55     10.56     10.60
出现1mm ST压低的时间   峰值   9.58     9.86     9.99     9.94
  谷值   9.04     9.22     9.22     9.31
在雷诺嗪血浆峰值浓度时，安慰剂组的所有ETT局部缺血参数延长了、且最引人注意的是出现1-mm ST段压低的时间延长了。在对所有患者的分析中，安慰剂组的心绞痛发作时间从0.32分钟增加到0.39分钟(p≤0.01)，而3种雷诺嗪给药方法的每一组和所有联合方案组的1-mm ST段压低的时间从0.28增至0.41分钟(p≤0.02)。同样，所有联合方案组的总的运动持续时间显著增加了，并发现每个给药方法组具有相似的方向和数量倾向。在每个方案分析中，所有联合的雷诺嗪给药方法组的每个3ETT参数延长了(p≤0.01)。所有单一雷诺嗪给药方法组明显延长了1-mm ST段压低的时间，未发现心绞痛发作的时间和运动持续时间具有明显相似的方向和比例倾向。一般来说，除了作用大小外，每个方案分析的结果似乎稍强于单一疗法。
在血浆谷值浓度时，雷诺嗪对ETT参数的作用较小。所有患者和每个方案分析的结果相一致，表明了运动时间增加的倾向。但是在所有患者分析中，仅所有联合雷诺嗪给药组的1-mm ST段压低的时间具有统计学意义。
考虑到用雷诺嗪单一疗法所观察到的运动参数的更显著增加，分析了接受不同的伴随抗心绞痛药剂的患者对雷诺嗪的反应。当增加运动时间的作用最为显著时，对雷诺嗪峰值进行了这些post-hoc分析。由于单方案给药期间停用了长效硝酸盐，没有患者参加接受长效硝酸盐的双盲治疗。功效达峰值的患者中，34％(107/312)患者在双盲治疗期间接受了β阻断剂、24％(75/312)接受了钙拮抗剂。
无论患者是否接受了β阻断剂。其雷诺嗪峰值浓度(雷诺嗪-安慰剂)时运动试验参数增加了。与接受β阻断剂的107位患者相比，未接受β阻断剂的205位患者的这些增加的数量稍大。但是那些接受β阻断剂的患者与未接受β阻断剂的患者的任何运动参数之间的不同没有统计学意义。在未接受β阻断剂的患者中，3种雷诺嗪给药方法的每一组的所有运动参数显著增加了，所有联合雷诺嗪给药组亦如此。在接受β阻断剂的较少数患者中也观察到类似的趋势。对服用钙拮抗剂患者与未接受钙拮抗剂患者的运动数据的对比分析，得到类似的发现。
下表3总结了所有性别患者和每个给药组的平均血浆雷诺嗪(有关雷诺嗪二盐酸碱)峰值和谷值浓度。
               表3通过给药的平均(±标准误)血浆雷诺嗪浓度
    雷诺嗪400mg每天两次    雷诺嗪267mg每天三次   雷诺嗪400mg每天三次
峰值(ng/mL)
所有患者     1882(1094)    1346(823)   2128(1198)
男性     1762(999)    1261(774)   1917(1046)
女性     2171(1253)    1594(904)   2654(1385)
谷值(ng/mL)
所有患者     235(288)    316(336)   514(500)
男性     235(264)    316(336)   518(494)
女性     235(342)    316(340)   505(517)
平均血浆雷诺嗪峰值浓度范围为1346-2128ng雷诺嗪游离碱/mL。400mg每天三次给药组具有最高的血浆雷诺嗪浓度。平均血浆雷诺嗪谷值浓度范围为235-514ng/mL。女性的平均血浆雷诺嗪峰值浓度稍高于男性，但血浆谷值浓度没有明显的性别差异。
在血浆雷诺嗪峰值浓度时，任何雷诺嗪给药组和双倍产品的安慰剂组中没有统计学显著性差异。同样，在血浆雷诺嗪谷值浓度时，在对标准或最大运动双倍产品的每个方案的分析中，3种雷诺嗪给药组和安慰剂组中没有统计学显著性差异。
这一研究的结果提示雷诺嗪是一种对慢性稳定性心绞痛患者有效的抗心绞痛和抗局部缺血化合物。在血浆峰值浓度时，3个雷诺嗪给药组的心绞痛发作时间和运动持续时间以及1-mm ST段压低时间较安慰剂组是观察到的平均延长了0.33分钟。在本研究中，不仅在接受伴随抗心绞痛疗法(例如β阻断剂和钙拮抗剂)的患者中观察到运动参数增加，而且在仅接受雷诺嗪单一疗法的一小部分患者中也可见。在后面患者中，治疗效果在数量上稍大。这提示雷诺嗪也可用于慢性稳定性心绞痛患者的单一治疗中。
血液动力学观察显示血浆雷诺嗪峰值浓度中的运动参数增加与血压或心率的改变无关。因此，雷诺嗪的非血液动力学机制不同于其它目前临床使用的抗心绞痛药物。
最重要的是，我们证明了所研究的即时释放雷诺嗪制剂的抗心绞痛和抗局部缺血作用不会持续整个给药间隔。虽然出现局部缺血型ST段压低的时间明显延长了、并且没有观察到其它ETT参数的相似方向趋势，但是在血浆雷诺嗪谷值浓度时作用最小。平均血浆雷诺嗪游离碱峰值浓度范围为1346-2128ng/mL，而平均血浆谷值浓度范围为235-514ng/mL。这似乎证实了较高的平均血浆雷诺嗪浓度与临床上意味深长的抗心绞痛和抗局部缺血作用有关，而所得到的谷值浓度与此无关。
根据本实验结果，ETT期间所测定的抗局部缺血活性的血浆雷诺嗪游离碱浓度阈值可能为大于约550ng/mL。而且，整个给药间隔中，血浆雷诺嗪浓度必须保持在阈值或阈值以上以确保整个间隔运动期间的抗心绞痛和抗局部缺血活性。
雷诺嗪对本研究所得到的血浆浓度极其耐受。雷诺嗪给药组和安慰剂组中的副作用的产生速度不同，且在ECG间隔或复合波形态中没有药物相关性改变。另外，血葡萄糖浓度、脂类值或肝功能试验没有临床显著性改变，提示雷诺嗪的代谢影响不会延伸到系统的葡萄糖调节或脂类代谢。
雷诺嗪提高了慢性稳定性心绞痛患者的运动参数而对心率和血压没有影响。或许雷诺嗪血浆浓度阈值必须达到约550ng/mL以上、以检测其抗心绞痛和抗局部缺血作用。雷诺嗪对大范围的血浆浓度极其耐受。使用较大剂量的持续释放制剂的进一步研究是为了全面评价控制局部缺血的这一新的代谢观点。
实施例5
I.体外比较IR制剂和SR制剂
使用900mL 0.1M盐酸作为溶解液体以刺激胃中的溶解、在USP装置2溶解检测器中测试了根据实施例1制备的IR制剂和根据实施例2A-2C制备的SR制剂。
                              表4时间                          溶解的制剂的百分比(小时)                         制剂
            IR              A             B             C0.25          88.10.5           100.5           13.9          17.6          17.51             101.7           19.9          26.0          25.72                             27.8          47.5          35.94                             39.0          69.2          48.48                             52.4          90.1          64.712                            61.6          99.6          74.224                            80.8          105.6         95.4
表中的结果显示当IR制剂在不超过0.5小时完全溶解(如即时释放制剂所预期的)时，SR制剂A、B和C显示了低pH的溶解延长，这正是持续释放制剂所需要的。
II.体内比较IR制剂和SR制剂A、B和C
给予11名健康志愿者单一剂量的根据实施例1制备的IR制剂和根据实施例2制备的SR制剂A和B，在给药(仅SR制剂)后的0、20、40、60、90、和120分钟、每小时一次至6小时、每小时两次至18小时、和24小时时测定他们的血浆雷诺嗪游离碱浓度。结果如表5所示。
                                表5
                               制剂
                           IR           A           B            CCMAX(ISD)(ng/mL)           1940(807)    756(264)    657(316)    925(747)Ctrough(ISD)(ng/mL)         165(111)     158(114)    182(110)    290(163)TMAX(ISD)(小时)            1.27(0.5)    4.09(1.14)  4.05(1.31)  6.55(2.93)AUC0-24(ISD)(ng.小时/mL)    6530         5640        5280        5820
从表5显然可见本发明的SR制剂A、B和C具有溶解特性，这一特性使得它们适于每天给予雷诺嗪两次。
实施例6
本实施例详细描述了评定实施例2D的单一口服剂量的雷诺嗪碱SR制剂的安全性和药动学图形的单一上升剂量、交叉设计研究。将人分成3组。第1组使用500、750和1000mg雷诺嗪SR。第2组使用1250和1750mg雷诺嗪SR。第3组使用1500和2000mg雷诺嗪SR。每一组也有随机的安慰剂时期。给予单一口服剂量的雷诺嗪SR后的平均药动学参数详见下表6：
                             表6
                        平均值±SD药动学参数(n＝8，除外*n＝7)
  剂量SR(mg)   组   Cmax(ng/mL)  Ctrough(ng/mL)   TMAX(小时)  AUC0-30hr(ng.小对/mL)
  500   1   883±353  382±251   4.63±1.19  9380±4250
  750   1   1300±1060  455±353   4.25±0.886  12500±9000
  1000   1*   1610±959  695±438   5.71±2.14  18100±9630
  1250   2   2210±716  943±541   6.21±3.52  25000±8090
  1500   3   1980±1050  1070±754   4.75±0.886  25400±16000
  1750   2   3670±1570  2400±1260   5.25±2.31  49200±18200
  2000   3   2440±1120  1640±937   5.21±2.30  35400±19100
表6所示的药动学结果表明雷诺嗪从SR制剂中缓慢释放，因此雷诺嗪的吸收受到溶解速度的限制。这样导致所有剂量水平时所观察到的血浆药物浓度——时间图延长，给药后4-6小时达到血浆峰值水平。超过500-2000mg的剂量范围，平均Cmax和AUC0-30hr以近似剂量成比例的方式增加，尽管这与第2组中的成比例性有一些偏差。
实施例7
为了评价每天两次给药，本实施例详细描述了双盲、安慰剂对照、多种上升剂量、交叉设计志愿者研究。6个人接受了根据实施例2D制备的雷诺嗪SR制剂4天给药，500、750和1000mg，每天两次，然后在第5天早晨给药。药动学结果如下表7所示。
                          表7
                      第5天雷诺嗪药动学参数(平均值±SD)
  参数     雷诺嗪SR 500mg每天两次(n＝7)   雷诺嗪SR 750mg每天两次(n＝7)   雷诺嗪SR 1000mg每天两次(n＝7)
  CMAX(ng/mL)TMAX(小时)Cmin(ng/mL)     1760±7152.00±1.15585±340   2710±6574.33±1.621260±501   3660±10904.17±2.481960±812
根据表7，雷诺嗪从SR制剂中缓慢释放，因此药物动力学受到溶解速度的限制。这样导致所有剂量水平时的血浆药物浓度——时间图延长，给药后2-4小时达到血浆峰值水平。
这些结果表明对人采用每天两次给予这种SR制剂的方案可达到有用的血浆雷诺嗪水平。
实施例8
本实施例评价了给予实施例2D中的外消旋雷诺嗪游离碱制剂的安全性和可耐受性。也测定了人血浆中的外消旋雷诺嗪及其对映异构体、(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺的个体浓度和平均浓度。
用上升剂量的雷诺嗪持续释放制剂进行研究。给药前、给药期间和给药后，抽取血样用于雷诺嗪测定、整个过程中监视血压、心率、ECG和症状。每个时期后、进入下一个研究时期之前，回顾总结数据。
8名年龄为18-40岁的健康男性志愿者参加并完成了研究，且可用于药物动力学和安全性分析。给予他们持续释放片剂形式的不同剂量类型的雷诺嗪游离碱，包括500mg和750mg片剂，或者按需要给予匹配的安慰剂(2×750mg大小+1×500mg大小)，以产生1500和2000mg的单位口服剂量。
在每个时期：每天两次的剂量用4天、第5天用单一剂量。在第5天，做出每个志愿者的全面药物动力学图，包括仰卧和直立血压(BP)以及心率、ECG数据、副作用、临床化学和血液学结果、尿分析结果。
用C48h、C72h和C96h以及log转化数据，通过分析协方差和测试从0的时间系数是否显著不同(称作p<0.05>，测定了每个剂量水平的稳定态。用两边t检验对这些试验进行了检验，证实了ANOVA型可变性。还通过采用混合ANOVA型作用以及无转化数据和log转化数据比较C48h、C72h和C96h的平均值来评定稳定态。对于血液动力学参数，采用混合ANOVA型作用的可变性评价、通过两边t检验的交叉处理比较了第1天预先剂量治疗和第5天的数据。计算治疗比较的置信区间为90和95％。没有对多种对比作出判断。
下表8中详细描述了第5天雷诺嗪游离碱的药物动力学参数的平均和标准偏差，平均血浆图形如图所示。雷诺嗪游离碱的稳态血浆水平在第4天得到。在给药间隔期内，给药后1-6小时Tmax值慢慢地升至最大水平。然后该水平慢慢下降，给药间隔的血浆水平出现小范围波动。使用多种剂量的此SR制剂后，似乎雷诺嗪的(+)R和(-)S对映异构体的药物动力学参数没有差别。
                            表8
         第5天外消旋(RS)、(+)R和(-)S雷诺嗪SR药动学参数
 参数                1500mg SR 每天两次   2000mgSR每天两次
  RS雷诺嗪   (+)R雷诺嗪   (-)S雷诺嗪   RS雷诺嗪
 CMAX(ng/mL)   5284±2434   2909±1308   2944±1426   7281±2700
 Cmin(ng/mL)   2932±1918   1436±1046   1514±1201   4149±2228
 中间tMAX(小时)   4.00   4.00   4.00   4.00
 C96h(ng/mL)   3656±1918   2009±1137   2399±1205   5042±1797
 C108h(ng/mL)   2942±1937   1447±1071   1541±1260   4398±2396
 AUC96-108h(ng.h/mL)   49516±23945   25731±13385   26407±14849   68459±25842
 C平均(ng/mL)   4126±1995   2144±1115   2201±1237   5705±2153
 波动程度   0.664±0.336   0.833±0.402   0.824±0.443   0.591±0.240
通常给药后2-6小时，雷诺嗪1500mg(n＝3/8)和2000mg(n＝2/8)中的一些接受治疗者症状太重无法站立完成BP测定。第5天在1500mg(-9.8mm Hg；给药后4小时)和2000mg(-8.4mm Hg；给药后6小时)中观察到直立收缩BP统计学上显著性下降。虽然副作用的类型在雷诺嗪和安慰剂中相似，但雷诺嗪中的头痛、头晕和鼻塞更多见。

Claims (30)

1.一种治疗患有选自心律不齐、变异性和运动性心绞痛、心肌梗塞的心血管疾病的患者的方法，即给予患者包括至少50％重量雷诺嗪且每次剂量不多于两片的持续释放药物剂型、以使患者的血浆雷诺嗪水平在约550-7500ng碱/mL维持至少24小时，其中该剂量是按24小时一次、两次和三次的频率给予。
2.如权利要求1的方法，其中持续释放剂型包括至少一种pH依赖性粘合剂，其中当将持续释放剂型用于具有胃的pH的含水环境时，该pH依赖性粘合剂可抑制雷诺嗪从持续释放剂型中释放，并且其中pH依赖性粘合剂可促进pH大于4.5的水溶液中的治疗量雷诺嗪的释放。
3.如权利要求2的方法，其中pH依赖性粘合剂是部分中和的。
4.如权利要求1的方法，其中药物剂型是按24小时一次和两次的频率对患者给药。
5.如权利要求1的方法，其中药物剂型是按24小时两种剂量对患者给药，其中每种剂量包含两片。
6.如权利要求1的方法，其中药物剂型包括重量约50-95％的雷诺嗪。
7.如权利要求1的方法，其中药物剂型包括重量约70-80％的雷诺嗪。
8.如权利要求2的方法，其中pH依赖性粘合剂选自甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸酯、及其混合物。
9.如权利要求2的方法，其中pH依赖性粘合剂是甲基丙烯酸共聚物。
10.如权利要求9的方法，其中甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸共聚物C型USP。
11.如权利要求2的方法，其中pH依赖性粘合剂是约5-12wt％甲基丙烯酸共聚物C型USP。
12.如权利要求1的方法，其中pH依赖性粘合剂是约10wt％甲基丙烯酸共聚物C型USP。
13.如权利要求1的方法，其中药物剂型包括一种pH依赖性粘合剂。
14.如权利要求13的方法，其中pH依赖性粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、及其混合物。
15.如权利要求13的方法，其中pH依赖性粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求15的方法，其中药物剂型包括约1-3wt％羟丙基甲基纤维素。
17.如权利要求15的方法，其中药物剂型包括约2wt％羟丙基甲基纤维素。
18.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为1000-5000ng碱/mL。
19.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为1000-3800ng碱/mL。
20.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为550-5000ng碱/mL。
21.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为550-3800ng碱/mL。
22.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为1000-2800ng碱/mL。
23.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为1700-3900ng碱/mL。
24.如权利要求1或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17的方法，其中患者的血浆雷诺嗪水平为550-2000ng碱/mL。
25.如权利要求23的方法，其中该剂型包括650-850mg雷诺嗪。
26.如权利要求24的方法，其中该剂型包括900-1100mg雷诺嗪。
27.如权利要求25的方法，其中该剂型包括400-600mg雷诺嗪。
28.如权利要求22或23或24或25或26或27的方法，其中24小时内患者的血浆雷诺嗪水平的峰值于谷值之比小于4∶1。
29.如权利要求23或24或25或26或27的方法，其中24小时内患者的血浆雷诺嗪水平的峰值于谷值之比小于3∶1。
30.如权利要求24或28的方法，其中24小时内患者的血浆雷诺嗪水平的峰值于谷值之比小于2∶1。
CNB998108367A 1998-09-10 1999-09-09 雷诺嗪持续释放制剂 Expired - Lifetime CN1193757C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9980498P 1998-09-10 1998-09-10
US60/099,804 1998-09-10
US09/321,522 US6303607B1 (en) 1998-09-10 1999-05-27 Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US09/321,522 1999-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1354665A true CN1354665A (zh) 2002-06-19
CN1193757C CN1193757C (zh) 2005-03-23

Family

ID=26796494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998108367A Expired - Lifetime CN1193757C (zh) 1998-09-10 1999-09-09 雷诺嗪持续释放制剂
CNB998108359A Expired - Lifetime CN1211086C (zh) 1998-09-10 1999-09-09 雷诺嗪持续释放制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998108359A Expired - Lifetime CN1211086C (zh) 1998-09-10 1999-09-09 雷诺嗪持续释放制剂

Country Status (33)

Country Link
US (14) US6303607B1 (zh)
EP (3) EP1096937B9 (zh)
JP (2) JP3745621B2 (zh)
KR (1) KR100475759B1 (zh)
CN (2) CN1193757C (zh)
AR (3) AR022085A1 (zh)
AT (2) ATE217794T1 (zh)
AU (4) AU760435B2 (zh)
BR (2) BR9913553A (zh)
CA (2) CA2343376C (zh)
CY (1) CY2008020I1 (zh)
CZ (2) CZ301375B6 (zh)
DE (3) DE69901570T2 (zh)
DK (2) DK1096937T3 (zh)
ES (2) ES2234302T3 (zh)
FR (1) FR09C0001I2 (zh)
GE (1) GEP20053420B (zh)
HK (2) HK1040060A1 (zh)
HU (2) HU224215B1 (zh)
IL (6) IL141893A0 (zh)
LU (1) LU91504I2 (zh)
MX (2) MXPA01002599A (zh)
NL (1) NL300371I2 (zh)
NO (4) NO320986B1 (zh)
NZ (2) NZ510386A (zh)
PL (3) PL196263B1 (zh)
PT (2) PT1096937E (zh)
RU (2) RU2207856C2 (zh)
SI (2) SI1096937T1 (zh)
TR (2) TR200101262T2 (zh)
TW (1) TWI241911B (zh)
UA (2) UA67793C2 (zh)
WO (2) WO2000013687A2 (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6528511B2 (en) 2000-02-18 2003-03-04 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
AU2001277938A1 (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
WO2002032427A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
ATE419840T1 (de) 2002-04-09 2009-01-15 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
ATE407674T1 (de) * 2002-04-09 2008-09-15 Flamel Tech Sa Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
IL165304A0 (en) * 2002-05-21 2006-01-15 Cv Therapeutics Inc Method of treating diabetes
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
US20060177502A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-10 Srikonda Sastry Sustained release pharmaceutical formulations
FR2886150B1 (fr) * 2005-05-24 2007-08-24 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
WO2007016350A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties
EP1998387B1 (en) * 2006-03-17 2015-04-22 Konica Minolta Holdings, Inc. Organic electroluminescent device, display and illuminating device
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
JP2010518181A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
US20090312340A1 (en) * 2007-02-13 2009-12-17 Whedy Wang Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20080193530A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
CA2678319A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
ATE509015T1 (de) * 2007-03-07 2011-05-15 Concert Pharmaceuticals Inc Deuterierte piperazinderivate als verbindungen gegen angina
WO2008116083A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
EP2170333B1 (en) * 2007-05-31 2013-02-20 Gilead Sciences, Inc. Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
CN101066253B (zh) * 2007-06-07 2011-01-05 北京本草天源药物研究院 一种雷诺嗪缓释片
AU2008266124A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazines
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090076018A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ranolazine
WO2009100380A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
JP2012526848A (ja) * 2009-05-14 2012-11-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害の治療のためのラノラジン
US8901128B2 (en) 2009-05-28 2014-12-02 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of ranolazine
MX2012003362A (es) 2009-09-25 2012-06-27 Lupin Ltd Composicion de liberación sostenida de ranolazina.
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
ES2414384T3 (es) 2011-05-11 2013-07-19 Ratiopharm Gmbh Composición de liberación modificada que comprende ranolazina
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
AU2012312266A1 (en) 2011-09-21 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
US20160305924A1 (en) * 2013-04-26 2016-10-20 Laguna Pharmaceuticals , Inc. Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rhythm in mammals
CN104758265B (zh) * 2014-01-07 2019-05-17 四川海思科制药有限公司 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
US10898444B2 (en) 2017-06-01 2021-01-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release multiparticulates of ranolazine
CN112438955A (zh) * 2019-08-30 2021-03-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン
CN110898024A (zh) * 2019-12-17 2020-03-24 卓和药业集团有限公司 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法
GR1010345B (el) * 2021-12-16 2022-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων
GR1010510B (el) * 2022-06-07 2023-07-20 Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
IL81419A0 (en) * 1986-01-30 1987-08-31 Syntex Inc Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation
NZ234184A (en) * 1989-06-23 1997-01-29 Syntex Pharma Ltd Treating tissues with a ranolazine derivative
US5527545A (en) 1989-09-18 1996-06-18 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
JP2516524B2 (ja) * 1992-04-27 1996-07-24 大洋薬品工業株式会社 持続性製剤
JPH06199657A (ja) * 1992-12-10 1994-07-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
US5455045A (en) 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
JPH07112932A (ja) * 1993-08-27 1995-05-02 Mitsui Toatsu Chem Inc 徐放性医薬製剤
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
JPH08259446A (ja) * 1995-01-24 1996-10-08 Mitsui Toatsu Chem Inc 持効性医薬製剤
JPH08310946A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収製剤
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1096937B1 (en) 2004-12-29
IL141893A (en) 2008-08-07
HUP0103844A2 (hu) 2002-04-29
AU6036499A (en) 2000-03-27
LU91504I2 (fr) 2009-02-03
US6864258B2 (en) 2005-03-08
DK1096937T3 (da) 2005-05-09
DE69901570D1 (de) 2002-06-27
PL347073A1 (en) 2002-03-11
WO2000013686A2 (en) 2000-03-16
IL141892A0 (en) 2002-03-10
US20060217397A1 (en) 2006-09-28
NL300371I2 (nl) 2009-10-01
DK1109558T3 (da) 2002-08-26
AU760435B2 (en) 2003-05-15
ATE285774T1 (de) 2005-01-15
US20030100566A1 (en) 2003-05-29
NO20011191L (no) 2001-04-30
CZ301341B6 (cs) 2010-01-20
HU224215B1 (hu) 2005-06-28
UA67793C2 (uk) 2004-07-15
NO20011192L (no) 2001-04-30
AR022085A1 (es) 2002-09-04
HK1044284A1 (en) 2002-10-18
US20060147521A1 (en) 2006-07-06
US20030166659A1 (en) 2003-09-04
WO2000013687A2 (en) 2000-03-16
NO20011192D0 (no) 2001-03-08
RU2207856C2 (ru) 2003-07-10
US6562826B1 (en) 2003-05-13
NO20011191D0 (no) 2001-03-08
UA75027C2 (uk) 2006-03-15
ES2234302T3 (es) 2005-06-16
HK1044284B (zh) 2005-07-15
CA2342390A1 (en) 2000-03-16
BR9913626A (pt) 2001-12-04
GEP20053420B (en) 2005-01-25
FR09C0001I2 (zh) 2009-12-18
PL202207B1 (pl) 2009-06-30
CZ2001879A3 (cs) 2001-08-15
NO2009005I2 (zh) 2010-06-28
PL348249A1 (en) 2002-05-20
PL196263B1 (pl) 2007-12-31
US20020090396A1 (en) 2002-07-11
JP2006096757A (ja) 2006-04-13
PT1096937E (pt) 2005-04-29
NZ510386A (en) 2003-08-29
CY2008020I2 (el) 2010-07-28
WO2000013687A3 (en) 2000-06-29
TR200101262T2 (tr) 2001-12-21
CA2343376C (en) 2007-01-09
EP1527779A1 (en) 2005-05-04
HUP0103844A3 (en) 2002-11-28
US6525057B2 (en) 2003-02-25
CN1193757C (zh) 2005-03-23
ES2177346T3 (es) 2002-12-01
US6620814B2 (en) 2003-09-16
HUP0104088A3 (en) 2002-12-28
BR9913553A (pt) 2001-10-23
DE122008000065I1 (de) 2009-04-09
CN1211086C (zh) 2005-07-20
HK1040060A1 (en) 2002-05-24
US20040029890A1 (en) 2004-02-12
NZ510384A (en) 2002-10-25
IL141892A (en) 2006-08-20
CN1321088A (zh) 2001-11-07
TR200101261T2 (tr) 2002-05-21
KR100475759B1 (ko) 2005-03-10
NO20054324L (no) 2001-04-30
CA2343376A1 (en) 2000-03-16
CA2342390C (en) 2006-08-29
AU744071B2 (en) 2002-02-14
MXPA01002598A (es) 2002-04-08
RU2214233C2 (ru) 2003-10-20
LU91504I9 (zh) 2019-01-02
ATE217794T1 (de) 2002-06-15
AR053440A2 (es) 2007-05-09
US20050153982A1 (en) 2005-07-14
US6852724B2 (en) 2005-02-08
CY2008020I1 (el) 2010-07-28
NO319434B1 (no) 2005-08-15
DE69901570T2 (de) 2003-01-09
PT1109558E (pt) 2002-10-31
NO2009005I1 (no) 2009-03-16
US20040097514A1 (en) 2004-05-20
IL180864A0 (en) 2007-07-04
EP1096937A2 (en) 2001-05-09
IL175371A0 (en) 2006-09-05
JP2002524416A (ja) 2002-08-06
AR052921A1 (es) 2007-04-11
EP1109558A2 (en) 2001-06-27
DE69922964D1 (de) 2005-02-03
EP1109558B1 (en) 2002-05-22
US20020004506A1 (en) 2002-01-10
HUP0104088A2 (hu) 2002-05-29
DE69922964T2 (de) 2005-12-08
KR20010089874A (ko) 2001-10-12
US20030099705A1 (en) 2003-05-29
TWI241911B (en) 2005-10-21
MXPA01002599A (es) 2005-02-17
JP3745621B2 (ja) 2006-02-15
US6617328B2 (en) 2003-09-09
SI1109558T1 (en) 2002-10-31
AU2008207703A1 (en) 2008-09-25
SI1096937T1 (en) 2005-04-30
NO320986B1 (no) 2006-02-20
NL300371I1 (nl) 2009-02-02
US20050059667A1 (en) 2005-03-17
FR09C0001I1 (zh) 2009-02-27
PL196668B1 (pl) 2008-01-31
AU2008207707A1 (en) 2008-09-25
IL141893A0 (en) 2002-03-10
CZ301375B6 (cs) 2010-02-03
US6503911B2 (en) 2003-01-07
US6369062B1 (en) 2002-04-09
WO2000013686A3 (en) 2000-07-06
CZ2001880A3 (cs) 2001-08-15
AU6142599A (en) 2000-03-27
EP1096937B9 (en) 2007-02-28
US6303607B1 (en) 2001-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1193757C (zh) 雷诺嗪持续释放制剂
CN1323664C (zh) 雷诺嗪缓释制剂
CN1227004C (zh) 治疗充血性心力衰竭的部分脂肪酸氧化抑制剂
JP2008069159A5 (zh)
AU2001240092A1 (en) Sustained release ranolazine formulations

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1044284

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ROCHE PAROTON CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: XINDEKE(MEIGUO)COOPERATIVE CO., LTD.

Effective date: 20080912

Owner name: XINDEKE(MEIGUO)COOPERATIVE CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: CV THERAPEUTICS, INC.

Effective date: 20080912

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20080912

Address after: American California

Patentee after: Parc Palo Alto Roche LLC

Address before: American California

Patentee before: New Dirk (USA) Limited Liability Partnership Co.

Effective date of registration: 20080912

Address after: American California

Patentee after: New Dirk (USA) Limited Liability Partnership Co.

Address before: American California

Patentee before: CV Therapeutics, Inc.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180601

Address after: California, USA

Patentee after: GILEAD SCIENCES, Inc.

Address before: American California

Patentee before: Parc Palo Alto Roche LLC

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050323

CX01 Expiry of patent term