JPH08259446A

JPH08259446A - 持効性医薬製剤

Info

Publication number: JPH08259446A
Application number: JP513896A
Authority: JP
Inventors: Takenao Nakajima; 武尚中嶋; Manabu Kaneda; 学金田; Hiroshi Shinozaki; 寛篠崎; Sukenori Hanada; 祐則花田
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 1996-10-08

Abstract

(57)【要約】【課題】長期投与が必要な不整脈療法において安全か
つ有効な経口投与用持効性医薬製剤を提供すること。【解決手段】一般式（１）で示される抗不整脈作用を
有するピリミジンジオン誘導体を有効成分として含有
し、速やかに放出するユニットａとピリミジンジオン誘
導体を有効成分として含有する内核とその周囲を包む腸
容性皮膜よりなり、腸でピリミジンンジオン誘導体を速
やかに放出するユニットｂのうち、少なくとも各１個含
有してなるカプセル剤。【効果】本発明の抗不整脈薬は生物学的利用率に優
れ、かつ効果の持続に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、持効性医薬製剤に
関し、より詳しくは経口投与用の持効性医薬製剤に関す
る。さらに具体的には、クラスIII型抗不整脈薬として
有用なピリミジンジオン誘導体を含有するピリミジンジ
オン誘導体持効性医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリミジンジオン誘導体にはクラスIII
型抗不整脈薬の有効成分として有用なものがあり、例え
ば、特開平3−173873号公報には、不整脈療法にとって
極めて優れた効果を示し、心不全などの心臓機能障害の
改善にも有効な薬剤の活性成分として有用なピリミジン
ジオン誘導体が開示されている。

【０００３】このピリミジンジオン誘導体を経口投与す
るための製剤化に関する公知技術としては、特開平3−1
73873号公報に記載されたものを挙げることができる。
例えば、特開平3−173873号公報の実施例には、通常の
湿式造粒法により製造した該ピリミジンジオン誘導体を
含有した造粒物に、滑沢剤を加えて、通常の打錠機で製
錠する製剤化の方法が記載されている。本発明者らはこ
の製剤について実際に経口投与試験を行ったところ、速
やかに吸収され、投与後30分以内に高い血中濃度を示す
ものの、投与後2〜3時間で急速に血中濃度が低下してし
まう特性を有することを見出した。

【０００４】本願発明の技術と関連する内容を有する技
術としては、特開平7-112932号公報を挙げることができ
る。この公報に記載の製剤化の技術の中に、徐放性の皮
膜および腸溶性の皮膜を施すことで、胃において溶解せ
ず、腸において腸溶性皮膜が溶解した後、徐放性の皮膜
を介して薬効成分を徐々に放出させることにより、血中
濃度の持続、すなわち効果の持続を図ったものがある。
このように腸で徐々に薬効成分が放出される構成とする
ことで、より長い時間での血中濃度の維持が可能とな
り、より実用的な製剤の提供が可能となった。しかしな
がら、本発明者らの検討によれば、この徐放性医薬を用
いて、過剰とならない範囲内で更に高いレベルに血中濃
度を維持しようとすると、血中濃度をより高いレベルに
引き上げるには限界があることが判明した。

【０００５】一方、一般的に持効性医薬製剤は薬剤の投
与回数の削減、副作用の低減（血中濃度の過度の上昇の
防止）、有効血中濃度の維持など多くの利点を有してお
り、その重要性から種々開発されている。例えば、最新
薬剤学（1977年、第三改稿版、広川書店）p331〜336、
その他に記載されるごとく、化学的方法や崩壊・放出を
制御して徐々に薬物を放出する製剤や、胃溶部と腸溶部
に分けてしかも腸溶部を更に徐放化した製剤等が提案さ
れ、一部実用に供されているものもある。

【０００６】しかしながら、これらの文献は持効性製剤
に関する基本的な理論を紹介したものにすぎず、これに
より直ちに有用な製剤が提供できるというものではな
い。すなわち、製剤に含有される活性成分としての薬物
は、消化管内における吸収性、吸収部位、消化管の挙動
に及ぼす作用あるいは初回通過効果の大きさなどがそれ
ぞれ異なり、同一の持効化手法が使用できる例は極めて
少なく、それぞれの薬物の性質に適した製剤の開発が必
要である。

【０００７】本願発明の抗不整脈作用を有するピリミジ
ンジオン誘導体を経口投与で有効な製剤とするために
は、以下に示す欠点を克服しなければならないことが本
発明者らにより明らかとなった。すなわち、ピリミジン
ジオン誘導体は体内で代謝される速度が速いという性質
を有している点である。本ピリミジンジオン誘導体は塩
基性薬物であるため、経口投与した際胃で速やかに溶解
し、腸へ移行した後に吸収される。一方、該誘導体は代
謝が速いため経口投与後数時間で血中濃度の著しい低下
をきたす。このため過度の血中濃度の上昇を防ぎ、なお
かつ血中濃度を維持するためには、少量ずつ数時間ごと
の投与が必要であり、通常の経口剤として使用すること
は実質上困難である。そこで、特開平７−１１２９３２
号公報に記載のように、腸徐放性製剤とした場合、血中
濃度が維持される時間をより長くすることが可能とな
り、その実用性は向上した。しかしながら、特開平７−
１１２９３２号公報に記載の製剤化の方法で、過剰とな
らない範囲で更に高いレベルに血中濃度を維持しようと
すると、血中濃度をより高いレベルに引き上げるには限
界があった。すなわち、ピリミジンジオン誘導体は医療
上欠くべからざる有用な抗不整脈薬でありながら、現在
に至るまでその特長を最大限に発揮させるに必要な経口
投与製剤が完成されていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、長期
投与が必要な不整脈療法において安全かつ有効な経口投
与用持効性医薬製剤を提供することにある。さらに詳し
くは、E.M.Vaughan Williamsが提唱した抗不整脈薬の分
類("Advances in Drug Research Vol.9",editedby N.J.
Harper, A.B.Simmonds, Academic Press,London;1974;p
69〜101)において、クラスIII型抗不整脈薬として有用
な化合物であるピリミジンジオン誘導体（特開平3−173
873号公報）を活性成分として含有する新規な経口投与
用持効性医薬製剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ピリミジ
ンジオン誘導体の吸収性と効果の持続に関して研究を重
ねた結果、特定の製剤とすることによって上記の欠点を
克服できることを見出し本発明を完成した。すなわち、
本発明は、［１］経口投与用の医薬製剤であって、下記ユニットａ
およびユニットｂを少なくとも各1個含有してなる製
剤。（ユニットａ）抗不整脈作用を有するピリミジンジオン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有し、胃の中でピリミジンジオン誘導体を急速に
溶出するユニット。

【００１０】（ユニットｂ）抗不整脈作用を有するピリ
ミジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有する内核と、その周囲を包む腸溶
性皮膜よりなり、小腸でピリミジンジオン誘導体を急速
に溶出するユニットであり、また

【００１１】［２］ユニットｂの腸溶性皮膜が、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタ
アクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、カルボキシメ
チルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラ
ックから選ばれる少なくとも1種類の物質を含有する
［１］項記載の持効性医薬製剤であり、また［３］前記ピリミジンジオン誘導体が下記の一般式
（１）［化２］

【００１２】

【化２】

【００１３】Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に水素原子、低
級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオキシカルボニル
基、不飽和低級（好ましくはＣ₂またはＣ₃）アルキル基
または低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキル基｛該アル
キル基の何れか1つの水素原子が水酸基、モノ低級（好
ましくはＣ₂またはＣ₃）アルキルアミノ基、ジ低級（好
ましくはＣ₂またはＣ₃）アルキルアミノ基、低級（好ま
しくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオキシ基、低級（好ましくは
Ｃ₂〜Ｃ₅）アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、ハロゲン原子または低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）ア
ルキルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、
フェニル基、ハロゲン原子または低級（好ましくはＣ₁
〜Ｃ₅）アルキルオキシ基により置換されたフェニル基
若しくは低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオキシカ
ルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置換
されていてもよい｝を示すか、Ｒ₁とＲ₂が連結してエチ
レン鎖もしくはプロピレン鎖となることにより複素環構
造を形成してもよく、

【００１４】Ｒ₃及びＲ₄は互いに独立に水素原子又は低
級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキル基を示し、Ｘ₁及び
Ｘ₂は互いに独立に水素原子、−ＣＯ−Ｒ₆、ハロゲン原
子、低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキル基、ハロゲン
置換低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキル基、水酸基、
低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオキシ基、低級
（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルチオ基、低級（好まし
くはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオキシカルボニル基、カルボキ
シル基、シアノ基、アミノ基、低級（好ましくはＣ₂〜
Ｃ₅）アルカノイルオキシ基、低級（好ましくはＣ₂また
はＣ₃）アルカノイルアミノ基、低級（好ましくはＣ₁ま
たはＣ₂）アルキルスルホンアミド基、モノまたはジ低
級（好ましくはＣ₁またはＣ₂）アルキルアミノ基、フェ
ニル置換低級（好ましくはＣ₁またはＣ₂）アルキルアミ
ノ基または不飽和低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₃）アルキル
オキシ基を示し、

【００１５】Ｘ₃は水素原子、ニトロ基、メチル基、又
はシアノ基を示し、Ｒ₅は水素原子、低級（好ましくは
Ｃ₁〜Ｃ₅）アルカノイル基、低級（好ましくはＣ₁また
はＣ₂）アルキルスルホニル基または低級（好ましくは
Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基を示すか、Ｒ₁とＲ₅が連結してエ
チレン鎖またはプロピレン鎖となることにより複素環構
造を形成してもよく、

【００１６】Ｒ₆は低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキ
ル基、シクロアルキル基（好ましくはシクロペンチル
基、シクロヘキシル基）、フェニル基｛該フェニル基は
ハロゲン原子、低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキル
基、水酸基及び低級（好ましくはＣ₁〜Ｃ₅）アルキルオ
キシ基からなる群より選ばれた1〜2個の置換基によって
置換されていてもよい｝またはピリジル、ピラゾリル、
ピリミジニル、チエニル、フリルまたはピロリルから選
ばれる複素環を示し、

【００１７】ｎは2または3、ｍは0〜4の整数、ｋは2〜4
の整数、ｌは0〜4の整数である。上記置換基の有する低
級アルキル基において例示したＣ_i（ｉは１〜５の整
数）は、各置換基の有するアルキル基の部分の炭素数を
表す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩であることを特徴とする［１］項または［２］項
記載の持効性医薬製剤である。

【００１８】上記構成の本発明によって、抗不整脈作用
を有するピリミジンジオン誘導体を消化管の2つの部位
において、特定の比で速溶させるという技術が完成され
た。すなわち、本発明によって、過度の血中濃度の上昇
を防止し、かつ長時間にわたりより高いレベルでの安定
した血中濃度の維持を達成し、生物学的利用率により優
れ、かつ効果の持続により優れる抗不整脈用ピリミジン
ジオン誘導体含有医薬製剤が提供された。

【００１９】

【発明の実施の形態】以下、本発明についてさらに詳し
く説明する。本発明でいう抗不整脈作用を有するピリミ
ジンジオン誘導体とは、一般式（１）で表される化合物
またはその薬理学的に許容される塩を指し、この一般式
（１）の化合物およびその塩、ならびにこれらの製造方
法については、例えば特開平3−173873号公報に記載さ
れている。本発明の医薬製剤の各ユニットとしては、溶
解あるいは崩壊が求められる部位に達するまでの形状維
持が可能なように成型された成型体、例えば各種形状お
よび大きさの粒体、顆粒体、粉体、錠剤等を挙げること
ができる。

【００２０】本発明でいう崩壊とは、顆粒や錠剤等の成
型体が水中または消化液中で成分粉末にまで崩れること
を指す。本発明でいう溶解とは、水または消化液に薬物
が溶け込み、溶液をつくることを指す。本発明でいう薬
物放出とは、製剤内部で溶解した薬物が製剤外部へ出る
ことを指す。本発明でいう速溶とは、製剤が水中または
消化液中で急速に崩壊・溶解することにより、薬物が急
速に放出されることを指す。本発明でいう徐放とは、製
剤内部で溶解した薬物が製剤外部へ徐々に放出されるこ
とを指す。本発明でいう持効とは、薬理作用が持続する
ことを指す。本発明でいう放出制御された製剤とは、製
剤中に含まれる薬物の全てが、急速に放出されないよう
に制御された製剤を指す。本発明でいう集合体とは、複
数個のユニットａまたはユニットｂで構成される一群を
指す。この発明の持効性製剤の剤型としては、例えば顆
粒剤、散剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられ
る。

【００２１】本発明の持効性医薬製剤は、胃速溶性のユ
ニットと腸速溶性のユニットとからなる。胃内では、液
状または微粒子状のものは速やかに吸収部位である腸へ
移行し、一方、顆粒または錠剤のようなものは胃内に一
定時間（2〜3時間）滞留することが知られている。この
消化管の特性により、胃内で崩壊・溶解する本持効性医
薬製剤の胃速溶性部分は速やかに腸へ移行して吸収され
る。他方、胃内では崩壊せず形を保つ腸速溶性部分は、
胃内に一定時間滞留した後、腸へ移行して崩壊・溶解し
吸収される。従って、本持効性医薬製剤を1回経口投与
することにより、消化管内で一定時間の間隔をおいて2
回の急速な薬物放出が行われ、吸収も2回行われるの
で、血中濃度が持続し、効果も持続することを見出し
た。

【００２２】本発明者らが、抗不整脈作用を有するピリ
ミジンジオン誘導体をヒトに投与して血中濃度推移に関
する研究を行った結果、腸速溶性にして該誘導体の吸収
部位である小腸において薬剤を急速に崩壊・溶出させる
と、その生物学的利用率が高くなることがわかった。

【００２３】一方、従来汎用されている胃溶部と腸溶部
（または腸徐放部）を組み合わせる場合は、通常は薬物
相当量で腸溶部（または腸徐放部）を約70%と胃溶部よ
り多くする。これに対して、該誘導体の場合は、腸速溶
性にすると生物学的利用率が高まるため、40〜60%と胃
溶部とほぼ等量か場合によっては少なくする方がより好
ましい血中濃度推移を示すことがわかった。

【００２４】この発明の持効性製剤で剤型がカプセル剤
である製剤の製法について、以下に説明する。（１）ユニットａの製法この発明のユニットａは胃内でピリミジンジオン誘導体
を急速に溶出させるものであればいかなる処方でも用い
ることができる。この発明のユニットａの形状としては
粉末、顆粒、球形粒または錠剤等が挙げられる。ユニッ
トａは次のような方法で製造することができる。すなわ
ち、粉末状の薬物をそのまま用いるか、または必要に応
じて賦形剤（例えば乳糖、マンニトール、結晶セルロー
ス、リン酸水素カルシウム、白糖等）、崩壊剤（例えば
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプ
ン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシアルキ
ル化セルロースおよびそのアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩等）等を配合した組成物を、混合機（例え
ばＶ型混合機、ダブルコーン型混合機等）に入れて回転
することにより混合末を製造する。

【００２５】別の方法として、薬物を被覆あるいは含有
した球形粒または顆粒を、常法により製造することもで
きる。例えば賦形剤としてノンパレル（精製白糖球状顆
粒もしくは白糖・デンプン球状顆粒；商標、フロイント
産業製）あるいはセルフィア（結晶セルロース（粒）；
商標、旭化成工業製）等を遠心転動型造粒機の中に入
れ、転動させるか、または流動層造粒機の中に入れ、空
気で粒を吹き上げて流動しながら、この粒を芯として、
適当な溶媒（例えば水、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、アセトン、2−ブタノ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはこれらの混
合物等）に溶解した結合剤（例えばメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシ
エチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、プルラン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等）を噴霧するこ
とにより、薬物をそのまま用いるか、または必要に応じ
て賦形剤や崩壊剤等を配合した組成物を被覆する。

【００２６】また、通常のスプレーコーティング法によ
り球形粒を製造することもできる。例えば、賦形剤とし
てノンパレルあるいはセルフィア等を通常のコーティン
グ装置（例えば流動層コーティング機、パン式コーティ
ング機等）に入れて流動・転動しながら、この粒を芯と
して、薬物をそのまま用いるか、または必要に応じて賦
形剤、崩壊剤、コーティング剤（例えばタルク、ステア
リン酸およびその塩、二酸化チタン等）、結合剤等を適
当な溶媒に溶解または懸濁した液を噴霧して被覆する。

【００２７】更に別の方法として、薬物をそのまま用い
るか、または必要に応じて賦形剤や崩壊剤等を配合した
組成物を通常の乾式造粒法により、細粒または顆粒とす
る方法も用いられる。

【００２８】更に別の方法として、薬物をそのまま用い
るか、または必要に応じて賦形剤や崩壊剤等を配合した
組成物に適当な溶剤に溶解した結合剤を加えて、通常の
湿式造粒法（例えば押し出し造粒法、攪拌造粒法、流動
層造粒法等）により、細粒または顆粒とする方法も用い
られる。また、上記の方法により製造した粉末、細粒ま
たは顆粒に必要に応じて滑沢剤を加えて、通常の打錠機
で製錠する方法により、錠剤を製造することができる。

【００２９】なお、上記の顆粒または錠剤を製する際に
は、所望により流動化剤（例えば含水二酸化ケイ素、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等）、分散剤
（例えば硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベー
ト等）、光沢化剤（例えばカルナウバロウ、セタノー
ル、ゼラチン等）、安定化剤（例えばフマル酸、コハク
酸、リンゴ酸等の有機酸類）、その他補助剤等を添加し
てもよい。

【００３０】このようにして得られた球形粒、顆粒また
は錠剤に、必要に応じて胃溶性の皮膜を被覆することが
できる。例えば、球形粒、顆粒あるいは錠剤を通常のコ
ーティング装置（例えば流動層コーティング機、パン式
コーティング機等）に入れて流動・転動させ、その表面
に適当な溶剤に胃溶性の被膜物質（例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースやメタアクリル酸メチル・メタ
アクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチ
ル共重合体、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート等）および必要に応じて可塑剤（例えばマクロゴ
ール、クエン酸トリエチル、トリアセチン等）やコーテ
ィング剤等も併せて溶解または懸濁した液を噴霧するこ
とにより被覆することができる。

【００３１】これらの製法における賦形剤の配合量は、
1ユニット中で薬物100重量部に対して0.01〜5,000重量
部、好ましくは0.05〜2,000重量部である。また、崩壊
剤の配合量は1ユニット中で薬物 100重量部に対して0〜
5,000重量部（ここで0重量部というのは、崩壊剤を加え
ず、製剤化処理する場合を指す）、好ましくは0.01〜2,
000重量部である。結合剤の配合量は1ユニット中で薬物
100重量部に対して0.01〜1,000重量部、好ましくは0.01
〜500重量部である。

【００３２】滑沢剤の配合量は、1ユニット中で薬物100
重量部に対して0〜1,000重量部（ここで0重量部という
のは、滑沢剤を加えず、製剤化処理する場合を指す）、
好ましくは0〜500重量部である。胃溶性の被膜物質の配
合量は、1ユニット中で薬物100重量部に対し0〜1,000重
量部（ここで0重量部というのは、胃溶性の被膜物質を
被覆しない場合を指す）、好ましくは0〜500重量部であ
る。また、このようにして製造されたユニットａの粒径
は、直径0.001〜20mm、好ましくは直径0.01〜20mmであ
る。

【００３３】（２）ユニットｂの製法先ず最初に、薬物を被覆あるいは含有した球形粒または
顆粒を、常法により製造する。すなわち、ユニットａで
記載された製造方法が全て適用できる。その製造法とし
ては、例えば賦形剤としてノンパレルあるいはセルフィ
ア等を遠心転動型造粒機に入れて転動させるか、または
流動層造粒機に入れて流動させながら、適当な溶剤に溶
解した結合剤を噴霧することにより、薬物をそのまま用
いるか、または必要に応じて薬物に賦形剤や崩壊剤等を
配合した組成物を被覆する。

【００３４】別の方法として、薬物に必要に応じて賦形
剤や崩壊剤等を加えて、常法（例えば乾式造粒法、押し
出し造粒法等）により顆粒とすることもできる。

【００３５】更に別の方法として、上記の方法で造粒し
て得た顆粒に必要に応じて賦形剤や滑沢剤等を加えて、
通常の打錠機で製錠する方法により、錠剤を製造するこ
とができる。このようにして製造された球形粒、顆粒ま
たは錠剤における薬物の量は、単位ユニットｂの全量を
100重量部とした場合、好ましくは0.1〜70重量部である
が、必ずしもこれに限定されず、薬物の用量に応じて変
えることができる。

【００３６】更に別の方法として、薬物をそのまま用い
るか、または必要に応じて賦形剤や崩壊剤等を配合した
組成物を乾式造粒法により、細粒または顆粒とする方法
も用いられる。

【００３７】更に別の方法として、薬物をそのまま用い
るか、または必要に応じて賦形剤や崩壊剤等を配合した
組成物を適当な溶剤に溶解した結合剤を用いて、通常の
湿式造粒法により、細粒または顆粒とする方法も用いら
れる。なお、上記の顆粒または錠剤を製する際には、所
望により流動化剤、分散剤、光沢化剤、安定化剤、その
他補助剤等を添加してもよい。

【００３８】上記の各製法により製造された内核（球形
粒、顆粒、錠剤）の表面に、腸溶性の皮膜をコーティン
グすることでユニットｂが得られる。すなわち、上記の
内核を通常のコーティング装置に入れて流動・転動させ
ながら、腸溶性の被覆物質および必要に応じて可塑剤や
基剤を、適当な溶媒に溶解または懸濁した液を、内核の
表面に噴霧して被覆することによりユニットｂが製造さ
れる。

【００３９】腸溶性の被覆物質としては、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアク
リル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル
酸・アクリル酸エチル共重合体、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラック等が
挙げられる。

【００４０】このようにして製造されたユニットｂにお
ける腸溶性皮膜の量は、1ユニット中で有効成分100重量
部に対して5〜2,000重量部である。また、このようにし
て製造されたユニットｂの粒径は直径0.01〜20mm、好ま
しくは直径0.1〜20mmである。

【００４１】（３）ユニットａとユニットｂの最適組み
合わせによる持効性製剤の調製最後に、上記の各製法により製造されたユニットａおよ
びユニットｂを、通常のカプセル充填機を用いてカプセ
ルに充填する方法により、持効性製剤を製造する。

【００４２】本発明の持効性製剤は1カプセル中に上記
ユニットａおよびユニットｂを少なくとも各1個、好ま
しくは2〜10,000個を含有する。1カプセル中のユニット
ａより構成される部分に含まれる有効成分の割合は、全
有効成分量の30〜70%、好ましくは40〜60%である。カプ
セルとしては、通常のゼラチンカプセル（例えば、日本
薬局方硬カプセル）あるいはデンプンカプセル等が使用
できる。カプセル剤の大きさは、00号〜5号である。

【００４３】本発明の持効性製剤は、1個または2個以上
を投与してもよい。またピリミジンジオン誘導体として
の1回の投与量は、50〜1,000mgであり、疾病、その症状
の程度、年令および性別等に応じて1日1〜3回の経口投
与が可能である。以下、この発明を実施例、比較例およ
び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。

【００４４】

【実施例】実施例に用いた薬物の化学名と構造式［化
３］〜［化５］を以下に示すが、これらはいずれも一般
式（１）に含まれる化合物である。化合物Ａ:1,3−ジメチル−6−｛4−［4−（4−ニトロフ
ェノキシ）ブチル］ピペラジン−1−イル｝−2,4(1H,3
H)−ピリミジンジオン・ハイドロクロライド

【００４５】

【化３】

【００４６】化合物Ｂ:1,3−ジメチル−6−｛2−［N−
（2−ヒドロキシエチル）−3−（4−ニトロフェニル）
プロピルアミノ］エチルアミノ｝−5−ニトロ−2,4(1H,
3H)−ピリミジンジオン・ハイドロクロライド

【００４７】

【化４】

【００４８】塩酸ニフェカラント:1,3−ジメチル−6−
｛2−〈N−（2−ヒドロキシエチル）−N−［3−（4−ニ
トロフェニル）プロピル］アミノ〉エチルアミノ｝−2,
4(1H,3H)−ピリミジンジオン・ハイドロクロライド

【００４９】

【化５】

【００５０】実施例１顆粒充填カプセル剤（１）（１）ユニットａノンパレル240.0gを遠心転動造粒機（CF-360型、フロイ
ント産業製、以下同様）に入れて回転させ、HPC-SSL
（ヒドロキシプロピルセルロース、商標名；日本曹達
製）のエタノール溶液（5重量％）1,517gを噴霧しなが
ら化合物Ａ1,672gおよび乳糖418gの混合末をノンパレル
粒の表面に被覆造粒し、ユニットａの集合体（顆粒2,16
5g）を得た。

【００５１】（２）ユニットｂ上記顆粒200gをとり、流動層コーティング機（フローコ
ーターミニ、フロイント産業製、以下同様）に入れ、AQ
OAT（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、商標名；信越化学製）50g、タルク50gお
よびクエン酸トリエチル10gを、エタノール710gと水180
gの混液に溶解または懸濁させて調製した腸溶性コーテ
ィング液を噴霧して被覆し（顆粒80重量部に対して腸溶
性皮膜20重量部）、ユニットｂの集合体（顆粒250g）を
得た。

【００５２】（３）カプセル剤ユニットａより構成される部分とユニットｂより構成さ
れる部分が、ともに化合物Ａを75mg含有するように、ユ
ニットａの集合体110.1mg、ユニットｂの集合体141.5mg
を量り取り、日本薬局方硬カプセル2号（日本エランコ
製）に充填し、カプセル剤を得た。

【００５３】実施例２顆粒充填カプセル剤（２）（１）ユニットａノンパレル240.0gを遠心転動造粒機に入れて回転させ、
HPC-SSL5重量部を水5重量部とエタノール90重量部の混
液に溶解させて調製した溶液1,178gを噴霧しながら化合
物Ｂ1,665gおよび乳糖416.2gの混合末をノンパレル粒の
表面に被覆造粒し、ユニットａの集合体（顆粒2,140g）
を得た。

【００５４】（２）ユニットｂ上記顆粒200gをとり、流動層コーティング機に入れ、AQ
OAT50g、タルク50gおよびクエン酸トリエチル10gを、エ
タノール710gと水180gの混液に溶解または懸濁させて調
製した腸溶性コーティング液を噴霧して被覆し（顆粒80
重量部に対して腸溶性皮膜20重量部）、ユニットｂの集
合体（顆粒248.5g）を得た。

【００５５】（３）カプセル剤ユニットａより構成される部分とユニットｂより構成さ
れる部分が、ともに化合物Ｂを75mg含有するように、ユ
ニットａの集合体109.5mg、ユニットｂの集合体139.7mg
を量り取り、日本薬局方硬カプセル2号に充填し、カプ
セル剤を得た。

【００５６】実施例３顆粒充填カプセル剤（３）（１）ユニットａノンパレル700.0gを遠心転動造粒機に入れて回転させ、
HPC-L（ヒドロキシプロピルセルロース、商標名；日本
曹達製）のエタノール溶液（9重量％）1,104gを噴霧し
ながら塩酸ニフェカラント1,355gをノンパレル粒の表面
に被覆造粒し、ユニットａの集合体（顆粒1,949g）を得
た。

【００５７】（２）ユニットｂ上記顆粒150gをとり、流動層コーティング装置に入れ、
HPMCP（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、商標名；信越化学製）120gおよびクエン酸トリエチ
ル12gを、エタノール600mlとジクロロメタン1,400mlの
混液に溶解させて調製した腸溶性コーティング液を噴霧
して被覆し（顆粒80重量部に対して腸溶性皮膜20重量
部）、ユニットｂの集合体（顆粒186g）を得た。

【００５８】（３）カプセル剤ユニットａより構成される部分とユニットｂより構成さ
れる部分が、ともに塩酸ニフェカラントを75mg含有する
ように、ユニットａの集合体119.6mg、ユニットｂの集
合体151.0mgを量り取り、日本薬局方硬カプセル2号に充
填し、カプセル剤を得た。

【００５９】実施例４顆粒充填カプセル剤（４）（１）ユニットａノンパレル240.0gを遠心転動造粒機に入れて回転させ、
HPC-SSLのエタノール溶液（5重量％）1,225gを噴霧しな
がら塩酸ニフェカラント1,665gおよびフマル酸416.2gの
混合末をノンパレル粒の表面に被覆造粒し、ユニットａ
の集合体（顆粒2,263g）を得た。

【００６０】（２）ユニットｂ上記顆粒200gをとり、流動層コーティング装置に入れ、
AQOAT50g、タルク50gおよびクエン酸トリエチル10gを、
エタノール710gと水180gの混液に溶解または懸濁させて
調製した腸溶性コーティング液を噴霧して被覆し（顆粒
80重量部に対して腸溶性皮膜20重量部）、ユニットｂの
集合体（顆粒250g）を得た。

【００６１】（３）カプセル剤ユニットａより構成される部分とユニットｂより構成さ
れる部分が、ともに塩酸ニフェカラントを75mg含有する
ように、ユニットａの集合体109.4mg、ユニットｂの集
合体139.6mgを量り取り、日本薬局方硬カプセル2号に充
填し、溶出試験用およびヒト投与用のカプセル剤を得
た。

【００６２】また、ユニットａより構成される部分とユ
ニットｂより構成される部分が、ともに塩酸ニフェカラ
ントを50mg含有するように、ユニットａの集合体72.9m
g、ユニットｂの集合体93.1mgを量り取り、日本薬局方
硬カプセル2号に充填し、イヌ投与用のカプセル剤を得
た。

【００６３】実施例５錠剤充填カプセル剤（１）ユニットａ塩酸ニフェカラント212.3g、乳糖61.6gおよびAc-Di-Sol
（クロスカルメロースナトリウム、商標；旭化成製）2
1.9gを攪拌ニーダー（卓上ニューグラマシーンNG-150
型、大和化工機製、以下同様）に入れ、HPC-L8重量部
を、水19重量部とエタノール73重量部の混液に溶解させ
て調製した溶液51gを滴下しながら攪拌し、造粒した。
これを棚式通風乾燥機に入れ40℃で2時間乾燥した後、2
0メッシュ標準篩を通過させて整粒し、打錠用顆粒を得
た。この顆粒292.2gをとり、ステアリン酸マグネシウム
1.65gを加えて混合した後、直径5.0mmの杵臼を装着した
ロータリー打錠機（HT-P18型、畑鉄工所製、以下同様）
を使用して、回転数30rpm、予圧約100kg、本圧約350kg
の条件で製錠し、重量53.3mgのユニットａを得た。

【００６４】（２）ユニットｂ塩酸ニフェカラント141.5g、乳糖131.8gおよびAc-Di-So
l21.9gの混合末を攪拌ニーダーに入れ、HPC-SL4.7gを、
水11gとエタノール42.3gの混液に溶解させて調製した液
58gを加えながら攪拌し、造粒を行った。これを棚式通
風乾燥機に入れ40℃で2時間乾燥した後、20メッシュの
標準篩を通過させて整粒し、打錠用顆粒を得た。この顆
粒291.9gをとり、ステアリン酸マグネシウム1.65gを加
えて混合した後、直径5.0mmの杵臼を装着したロータリ
ー打錠機を使用して、回転数30rpm、予圧約100kg、本圧
約350kgの条件で製錠し、重量53.3mgの素錠を得た。本
素錠250gをパン式コーティング機（ハイコーターミニ、
フロイント産業製）に入れて回転させ、AQOAT100gおよ
びクエン酸トリエチル10gを、エタノール711.1gと水180
gの混液に溶解または懸濁させて調製した腸溶性コーテ
ィング液を噴霧して被覆し（錠剤91重量部に対して腸溶
性皮膜9重量部）、ユニットｂを得た。

【００６５】（３）カプセル剤ユニットａより構成される部分とユニットｂより構成さ
れる部分が、ともに塩酸ニフェカラントを75mg含有する
ように、ユニットａ2個およびユニットｂ3個を日本薬局
方硬カプセル2号に充填し、カプセル剤を得た。

【００６６】比較例１速放性のフィルムコーティング
錠（１）素錠塩酸ニフェカラント1,538g、乳糖308gおよびトウモロコ
シデンプン102gの混合末を高速攪拌ニーダー（バーティ
カルグラニュレーターVG-10型、パウレック製）に入
れ、HPC-L40gを、水72gとエタノール288gの混液に溶解
させて調製した溶液（10重量％）400gを滴下しながら攪
拌し、造粒を行った。これを棚式通風乾燥機に入れ、40
℃で4時間乾燥した後、16メッシュ標準篩を通過させて
整粒し、打錠用顆粒を得た。この顆粒1,969gをとり、ス
テアリン酸マグネシウム12.3gを加えて混合した後、直
径7.0mmの杵臼を装着したロータリー打錠機を使用し
て、回転数40rpm、予圧約180kg、本圧約600kgの条件で
製錠し、重量130.0mgの素錠を得た。

【００６７】（２）速放性フィルムコーティング錠得られた素錠1,900gをパン式コーティング機（ハイコー
ターFC-48型、フロイント産業製）に入れ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース129g、酸化チタン39g、およ
びマクロゴール12gを、エタノール810gと水50gの混液に
溶解または懸濁させて調製した胃溶性コーティング液を
噴霧して被覆し（錠剤96重量部に対して胃溶性皮膜4重
量部）、速放性の錠剤を得た。

【００６８】比較例２徐放性の顆粒剤（１）素顆粒ノンパレル1,500gを遠心流動造粒機に入れて回転させ、
HPC-Lのエタノール溶液（9.2重量%）630gを噴霧しなが
ら塩酸ニフェカラント1,500gをノンパレル粒の表面に被
覆造粒し、素顆粒2,813gを得た。

【００６９】（２）徐放性顆粒上記素顆粒200gを流動層コーティング機に入れて送風流
動させ、これにエチルセルロース22.5gとトリアセチン
2.5gを、エタノール350mlと水150mlの混液に溶解させて
調製した徐放性コーティング液を噴霧して被覆し（顆粒
96重量部に対して徐放性皮膜4重量部）、徐放性顆粒207
gを得た。

【００７０】（３）徐放性カプセル剤塩酸ニフェカラントを150mg含有するように、上記徐放
性顆粒321.3mgを日本薬局方硬カプセル2号に充填し、溶
出試験用およびヒト投与用の徐放性のカプセル剤を得
た。また、塩酸ニフェカラントを100mg含有するよう
に、上記徐放性顆粒214.1mgを日本薬局方硬カプセル2号
に充填し、イヌ投与用の徐放性のカプセル剤を得た。

【００７１】比較例３腸徐放性の顆粒剤（１）素顆粒塩酸ニフェカラント2,000gとフマル酸1,000gをＶ型混合
機（V-10型、徳寿工作所製）で15分間混合し、流動層造
粒機（FLO-5型、フロイント産業製）でポリビニルアル
コール水溶液（15重量%）2,670gをスプレーしながら造
粒する。流動層造粒機中で45℃，30分間乾燥した後、ハ
ンマーミル（KII-1、不二パウダル製）で粉砕し平均粒
子径約20ミクロンの粉末とした。次いでノンパレル500g
を遠心転動造粒機に入れて回転し、これを芯として水50
重量部とエタノール50重量部の混液をスプレーしながら
上記粉末を撒布することにより、平均粒子径約1.3mmの
素顆粒1,016gを得た。

【００７２】（２）徐放性顆粒上記素顆粒120gを攪拌流動層造粒コーティング機（ニュ
ーマルメライザー・ラボ型、不二パウダル製）に入れて
送風流動させ、これにオイドラギットRS（アクリル酸エ
チル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリ
メチルアンモニウムエチル共重合体；商標、ロームファ
ーマ製）7.4g、プラスドンK-30（ポリビニルピロリド
ン；商標、ISP製）0.4g、ステアリン酸マグネシウム0.4
gおよびクエン酸トリエチル0.8gを、エタノール109.6g
と水17.4gの混液に溶解させて調製した徐放性コーティ
ング液を噴霧して被覆し（素顆粒93重量部に対して徐放
性皮膜7重量部）、徐放性顆粒127.5gを得た。

【００７３】（３）腸徐放性顆粒上記徐放性顆粒120gを攪拌流動層造粒コーティング機に
入れて送風流動させ、これにHPMCP18.3gおよびクエン酸
トリエチル2.0gを、エタノール77.3gとジクロロメタン3
09.4gの混液に溶解させて調製した腸溶性コーティング
液を噴霧して被覆し（徐放性顆粒85.5重量部に対して腸
溶性皮膜14.5重量部）、腸徐放性顆粒140gを得た。

【００７４】（４）腸徐放性カプセル剤上記徐放性顆粒252.5mgを日本薬局方硬カプセル2号に充
填し、腸徐放性のカプセル剤を得た。

【００７５】試験例以下に、この発明の効果を示すために代表的な試験結果
を挙げる。なお、吸収試験とは、生物に有効成分を投与
した後の血漿中濃度をある時間間隔をおいて測定し、得
られた血漿中の濃度時間曲線からＣmax、ＴmaxおよびAU
Cを求める試験を指す。吸収試験におけるＣmax、Ｔmax
およびAUCは、以下に示すとおりである。Ｃmax：血漿中濃度曲線の濃度ピークＴmax：血漿中濃度曲線の濃度ピークに到達するまでの
時間ＡＵＣ：血漿中濃度時間曲線下面積

【００７６】溶出試験溶出試験法１：実施例１の（３）、実施例２の（３）、
実施例３の（３）、実施例４の（３）および実施例５の
（３）のそれぞれについて、第11改正日本薬局方（以
下、日局）、溶出試験法I（バスケット法）に準じて行
った。試験は日局第1液、37℃、900ml，100r.p.m.
で2時間測定を行った後、直ちに試験を日局第2液、37
℃、900ml，100r.p.m.に変更し、継続して行った。試験結果：試験結果を［図１］〜［図５］に示した。

【００７７】溶出試験法２：比較例１の（２）および比
較例２の（３）のそれぞれについて、日局、溶出試験法
II（パドル法）に準じて行った。試験は日局第1液、37
℃、900ml，100r.p.m.で行った。試験結果：試験結果を［図６］および［図７］に示し
た。

【００７８】溶出試験法３：比較例３の（４）につい
て、日局、溶出試験法II（パドル法）に準じて行った。
試験は日局第1液および日局第2液それぞれを用いて、37
℃、900ml，100r.p.m.で行った。試験結果：試験結果を［図８］に示した。

【００７９】吸収試験吸収試験法１：一夜絶食させたビーグル犬（体重9〜12k
g）5頭に、実施例４の（３）、比較例１の（２）および
比較例２の（３）のそれぞれについて、塩酸ニフェカラ
ントとして100mgになるように経口投与した。投与後、
経時的に前肢静脈から採血し、遠心分離後、血漿中の有
効成分濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し
た。

【００８０】試験結果：血漿中濃度推移の平均値を［図
９］〜［図１１］に、また薬動学的パラメーターの平均
値を表１［表１］および表２［表２］に示した。

【００８１】

【表１】表１中のＣｍａｘおよびＴｍａｘの１ｓｔ，２ｎｄは、
血漿中濃度推移曲線で見られる２つのピークを示すが、
それぞれ胃速放部，腸速放部に由来する血漿中濃度ピー
クの値である。

【００８２】

【表２】

【００８３】吸収試験法２：健常なボランティア（男
性、年令20〜25歳、体重55〜65kg、3〜6名）に、実施例
３の（３）、実施例４の（３）、実施例５の（３）、比
較例１の（２）、比較例２の（３）、比較例３の（４）
の各種製剤を塩酸ニフェカラントとして300mgになるよ
うに経口投与した。投与後、経時的に上腕部静脈から採
血し、遠心分離後、血漿中の有効成分濃度を高速液体ク
ロマトグラフ法により測定した。

【００８４】試験結果：血漿中濃度推移の平均値を［図
１２］〜［図１７］に、また薬動学的パラメーターの平
均値を表３［表３］および表４［表４］に示した。

【００８５】

【表３】表３中のＣｍａｘおよびＴｍａｘの１ｓｔ，２ｎｄは、
血漿中濃度推移曲線で見られる２つのヒークを示すが、
それぞれ胃速放部，腸速放部に由来する血漿中濃度ピー
クの値である。

【００８６】

【表４】

【００８７】溶出試験法１の結果、すなわち［図１］〜
［図５］から、実施例は、日局第1液では試験開始20分
後には全薬物量の約50%が溶出した後、溶出量はほとん
ど変化しなかった。また日局第2液に変更して30分後に
は、全薬物量の約80%以上が溶出し、1時間後にはほぼ全
量溶出したことから、実施例は、胃速溶性と腸速溶性の
2つの性能を有していることを確認した。

【００８８】溶出試験法２の結果、すなわち［図６］お
よび［図７］から、比較例１の（２）は、速放性の製剤
であり、比較例２の（３）は、徐放性製剤であることを
確認した。溶出試験法３の結果すなわち［図８］から、
比較例３の（４）は、日局第1液中ではほとんど崩壊・
溶出せず、日局第2液中で徐放性を示すことから、腸徐
放性製剤であることを確認した。

【００８９】吸収試験法１の結果を［図９］〜［図１
１］、ならびに［表１］および［表２］に示した。比較
例１の（２）をビーグル犬に投与した場合の血漿中濃度
は、投与後約1時間でＣmaxに到達し、その後速やかに血
漿中より消失した。これに対して、本発明の実施例４の
（３）をビーグル犬に投与した場合には、表１および表
２に示されている薬動学的パラメーターから、投与後1
時間および2時間に2つの血漿中濃度ピークを有してお
り、この2つの濃度ピークは、比較例１の（２）のＣmax
に比べて低く抑えられていることがわかった。また、比
較例１の（２）に比べて実施例４の（３）の方が、投与
後約2時間以降の血漿中濃度は高くなっており、血漿中
濃度が持続していると共に、AUCに関しては、比較例１
の（２）と実施例４の（３）の間に差は認められなかっ
た。一方、比較例２の（３）をビーグル犬に投与した場
合には、実施例４の（３）に比べて、ＣmaxおよびAUCの
著しい低下が認められた。

【００９０】以上ビーグル犬を用いた吸収試験法２の結
果から、本発明の製剤を投与した場合には、Ｃmaxの過
度の上昇が抑制されると共に血中濃度の持続が期待さ
れ、安全でかつ有効な製剤となり得ることが推測され
た。ビーグル犬を用いた吸収試験法２の結果をヒトで確
認すべく、吸収試験法２の試験を行った。その結果を
［図１２］〜［図１７］、ならびに［表３］および［表
４］に示した。比較例１の（２）をヒトに投与した場合
の血漿中濃度は、投与後0.5時間でＣmaxに到達し、その
後速やかに血漿中より消失した。これに対して、本発明
の実施例をヒトに投与した場合には、表３および表４に
示されている薬動学的パラメーターから、投与後0.7〜
1.4時間および3.3〜5.5時間にそれぞれ2つの血漿中濃度
ピークを有しており、この2つの濃度ピークは、比較例
１の（２）のＣmaxに比べて低く抑えられていることが
わかった。

【００９１】また、比較例１の（２）に比べて実施例の
方が、投与後約4時間以降の血漿中濃度は高く、血漿中
濃度が持続しており、実施例４の（３）については、ビ
ーグル犬を用いた吸収試験法１の結果と比べて、より長
く血漿中濃度が持続することが確認された。また、AUC
に関しては、比較例１の（２）と実施例の間に差なく、
生物学的利用率は同等であることが確認された。一方、
比較例２の（３）をヒトに投与した場合には、実施例に
比べて、ＣmaxおよびAUCの著しい低下が認められた。ま
た、比較例３の（４）をヒトに投与した場合のＣmaxは
実施例の場合とほぼ同じ値を示したものの、血漿中濃度
は全般的に低く、AUCについても実施例の1/2〜2/3程度
に減少することがわかった。

【００９２】比較例２の（３）および比較例３の（４）
の結果から、胃または腸で徐々に薬物を放出する製剤の
場合には、より多くの有効成分を投与することにより、
実施例と同等のAUCおよび血中濃度の持続が得られる可
能性が示唆されたものの、このことは安全性の面からは
もとより、患者が被るであろう経済的側面からも望まし
いことではない。

【００９３】以上のことから、本発明の持効性医薬製剤
は、過度の血中濃度の上昇を防ぎ、血中濃度を持続する
性能を有しており、生物学的利用率にも優れていること
が確認された。したがって、本発明の持効性医薬製剤
は、長期投与が必要な不整脈療法において安全でかつ有
効な経口投与用持効性医薬製剤として提供することが可
能である。

【００９４】

【発明の効果】ピリミジンジオン誘導体を消化管の2つ
の部位において、特定の比で速溶させるという技術を完
成した結果、本発明のピリミジンジオン誘導体の持効性
医薬製剤は、従来技術では回避することが難しかった過
度の血中濃度の上昇を防ぎ、かつ長時間にわたり安定し
た血中濃度の維持を達成した。

【図面の簡単な説明】

【図１】：実施例１の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図２】：実施例２の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図３】：実施例３の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図４】：実施例４の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図５】：実施例５の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図６】：比較例１の（２）の溶出特性を示す図であ
る。

【図７】：比較例２の（３）の溶出特性を示す図であ
る。

【図８】：比較例３の（４）の溶出特性を示す図であ
る。

【図９】：実施例４の（３）投与時のイヌ血中濃度推移
を示す図である。

【図１０】：比較例１の（２）投与時のイヌ血中濃度推
移を示す図である。

【図１１】：比較例２の（３）投与時のイヌ血中濃度推
移を示す図である。

【図１２】：実施例３の（３）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

【図１３】：実施例４の（３）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

【図１４】：実施例５の（３）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

【図１５】：比較例１の（２）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

【図１６】：比較例２の（３）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

【図１７】：比較例３の（４）投与時のヒト血中濃度推
移を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者花田祐則千葉県茂原市東郷1900番地の１三井東圧化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】経口投与用の医薬製剤であって、下記ユ
ニットａおよびユニットｂを少なくとも各1個含有して
なる製剤。（ユニットａ）抗不整脈作用を有するピリミジンジオン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有し、胃の中でピリミジンジオン誘導体を急速に
溶出するユニット。（ユニットｂ）抗不整脈作用を有するピリミジンジオン
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と
して含有する内核と、その周囲を包む腸溶性皮膜よりな
り、小腸でピリミジンジオン誘導体を急速に溶出するユ
ニット。
【請求項２】ユニットｂの腸溶性皮膜が、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタア
クリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリ
ル酸・アクリル酸エチル共重合体、カルボキシメチルエ
チルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラックか
ら選ばれる少なくとも1種類の物質を含有する特許請求
項第１項記載の持効性医薬製剤。
【請求項３】前記ピリミジンジオン誘導体が下記の一
般式（１）［化１］【化１】Ｒ₁およびＲ₂は互いに独立に水素原子、低級アルキルオ
キシカルボニル基、不飽和低級アルキル基または低級ア
ルキル基｛該アルキル基の何れか1つの水素原子が水酸
基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、ハロゲン原子または低級アル
キルオキシ基により置換されたベンゾイルオキシ基、フ
ェニル基、ハロゲン原子または低級アルキルオキシ基に
より置換されたフェニル基若しくは低級アルキルオキシ
カルボニル基からなる群より選ばれた置換基によって置
換されていてもよい｝を示すか、Ｒ₁とＲ₂が連結してエ
チレン鎖もしくはプロピレン鎖となることにより複素環
構造を形成してもよく、Ｒ₃及びＲ₄は互いに独立に水素
原子又は低級アルキル基を示し、Ｘ₁及びＸ₂は互いに独
立に水素原子、−ＣＯ−Ｒ₆、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルキル基、水酸基、低級ア
ルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルオ
キシカルボニル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ
基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミ
ノ基、低級アルキルスルホンアミド基、モノ又はジ低級
アルキルアミノ基、フェニル置換低級アルキルアミノ基
または不飽和低級アルキルオキシ基を示し、Ｘ₃は水素
原子、ニトロ基、メチル基、又はシアノ基を示し、Ｒ₅
は水素原子、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホ
ニル基または低級アルキル基を示すか、Ｒ₁とＲ₅が連結
してエチレン鎖またはプロピレン鎖となることにより複
素環構造を形成してもよく、Ｒ₆は低級アルキル基、シ
クロアルキル基、フェニル基｛該フェニル基はハロゲン
原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルキルオキシ
基からなる群より選ばれた1〜2個の置換基によって置換
されていてもよい｝またはピリジル、ピラゾリル、ピリ
ミジニル、チエニル、フリルまたはピロリルから選ばれ
る複素環を示し、ｎは2または3、ｍは0〜4の整数、ｋは
2〜4の整数、ｌは0〜4の整数である。］で表される化合
物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴
とする特許請求項第１または２項記載の持効性医薬製
剤。