CN1227004C - 治疗充血性心力衰竭的部分脂肪酸氧化抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用脂肪酸氧化部分抑制剂治疗充血性心力衰竭的方法。该化合物增强心脏做功、而不影响心率、血压或氧耗量。

Description

治疗充血性心力衰竭的部分脂肪酸氧化抑制剂
技术领域
本发明涉及一种通过增强心脏功能而不增加心肌耗氧量来治疗充血性心力衰竭的方法。尤其是，本发明涉及用部分抑制脂肪酸氧化的化合物来治疗充血性心力衰竭的方法。本发明还涉及使这些化合物的血浆浓度长时期维持在治疗上有效量的水平的药物制剂。
背景技术
充血性心力衰竭(CHF)是工业化国家中死亡和残疾的一个主要原因。它本身不是一种疾病，但在这种状态下心脏不能泵出足够量的血液以满足身体的组织和器官对氧的需求。结果，液体聚集在心脏和其它器官中，例如聚集在肺中，并弥散到周围组织中。CHF通常是心血管疾病的一个症状，这些疾病例如冠状动脉疾病、心肌梗塞、心肌病、心脏瓣膜异常等。
通常，CHF可用各种药物治疗，包括α-肾上腺素能兴奋剂、β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道拮抗剂、强心甙、利尿剂、硝酸盐、磷酸二酯酶抑制剂、哌唑嗪和各种血管扩张药。然而，所有这些药物都有不良的副作用。例如，使用α-肾上腺素能兴奋剂可导致周围组织水肿。β-肾上腺素能剂开始有效，但长期使用将导致对该药物逐渐不敏感。众所周知用强心甙治疗可对中枢神经系统、以及胃肠系统和呼吸系统产生毒副作用。强心甙另外可产生前-心律失常作用。用利尿剂治疗可导致各种副作用，其中最严重的包括电解质异常，例如低钠血症、低钾血症、和高氯血代谢性碱中毒。
当前CHF治疗方法的其它问题可通过诸如钙通道拮抗剂之类的药物得到例证，这些钙通道拮抗剂例如异搏定、地尔硫卓和心痛定。这些药剂最初也可改善CHF的症状，但长期使用使得它们无效。而且，已证实钙通道拮抗剂会增加用这些药物治疗的患者的死亡率，因为这些化合物产生增加氧耗量的作用，这进一步加大了受侵害心脏的压力。
CHF的特征是渐进性左心收缩功能障碍。因此，治疗CHF的一个可取方法是增强收缩功能，即通过增加心脏能量产生的效能、由此增加心输出量和机械性能。
正常心脏中，收缩功能的大部分能量是通过以下两种方法产生的：1)在较小程度上，脂肪酸的氧化磷酸化；2)乳酸盐和葡萄糖的氧化，虽然后一方法更为有效。但是，在CHF患者这中，伴随有脂肪酸的增加，因此，在运动引起的压力状态下，由脂肪酸的相对无效代谢而得到的能量数量增加了，而由葡萄糖和乳酸盐的更有效氧化而产生的相对能量数量则减少了。因此，由于无效能量产生使得衰退的心脏进一步受到损害。
因此，需要提供一种用药剂治疗CHF的方法，使心脏的底物利用从脂肪酸转为葡萄糖/乳酸盐，由此改进左心收缩功能，而没有增加心肌氧的需要量。进一步优选，这些药物不直接刺激心脏的收缩力、或产生副作用例如血压和/或心率的改变，因为它们与CHF患者的死亡率升高有关。
美国专利No.4,567,264，说明书在此引作参考，它公开了一种具有阻断钙进入的特性的化合物。尤其是，这些化合物之一，(±)-N-(2，6--二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺(称作雷诺嗪)正在进行治疗心绞痛的临床试验。尽管治疗CHF的钙通道拮抗剂常伴有许多缺点，但我们惊奇地发现本文所公开的化合物不具有上述缺陷。已经发现由于‘264的化合物具有部分脂肪酸氧化(pFox)抑制特性而产生有益的效果。尤其是，本发明化合物可转化心脏的底物利用、使脂肪酸转为葡萄糖/乳酸盐，由此改进了左心收缩功能，但不产生副作用，例如血压和/或心率的改变，也不直接刺激心脏的收缩力，所有这些将期望从钙通道阻断剂获得。
常规的‘264的化合物的药物制剂的一大问题是它们的生物利用度低，因为这些化合物的酸溶解度高，导致药物吸收和清除快、不良的血浆浓度较大波动。还有，这些化合物作用周期短，因此需要频繁的口服给药以适应合理的治疗。所以，我们需要一种给予某一剂型的‘264的化合物、尤其是雷诺嗪的方法，该方法可使治疗充血性心力衰竭的雷诺嗪产生持续的治疗上有效的血浆浓度。
在此引用美国专利No.5,506,229，作为参考，它公开了雷诺嗪用于治疗物理或化学损伤的组织，包括心麻痹、对心脏或骨骼肌或脑组织的缺氧或再灌注损害，并公开了雷诺嗪用于移植。
在此引用美国专利No.5,472,707，作为参考，它公开了采用过冷的液体雷诺嗪作为硬胶囊或软凝胶的填充溶液的高剂量口服制剂。
WO0013687，其说明书在此引作参考，它公开了用于治疗心绞痛的雷诺嗪的缓释制剂。
发明的公开
发明概要
首先，本发明提供了一种治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物治疗上有效量的一种化合物，该化合物部分抑制脂肪酸氧化、优选不对心率或血压产生作用。给药方法优选快速浓注或连续灌注剂、或者快速浓注与连续灌注剂合用、或者口服缓释活性剂的形式。
其次，本发明提供了一种治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予具有式I的部分脂肪酸氧化抑制剂和其药学上可接受的盐和酯：
式I
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自分别是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤代、低级烷基硫代、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、或N-任意取代的烷基酰氨基，条件是当R1为甲基、R4不是甲基时；
或R2和R3一同形成-OCH2O--；
R6、R7、R8、R9和R10各自分别为氢、低级酰基、氨基羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤代、低级烷基硫代、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、或二-低级烷基氨基；或
R6和R7一同形成-CH＝CH-CH＝CH--；或
R7和R8一同形成-O-CH2O--；
R11和R12各自分别为氢或低级烷基；以及
W为氧或硫。
一种优选的化合物叫做N-(2，6--二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，它是一种外消旋混合物，或其异构体。
第三方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括静脉内给予需要治疗的哺乳动物治疗上有效量的式I化合物，其形式为快速浓注或连续灌注剂、或者两者合用。
第四方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括以缓释药物组合物(优选口服给药)的形式给予需要治疗的哺乳动物治疗上有效量的式I化合物。
第五方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予式I化合物，使该化合物的血浆浓度维持在治疗水平。
在一个优选的实施方式中，式I化合物是通过静脉内灌注形式给药、以使式I化合物的血浆水平至少为(0.35±0.03ng/ml)350±30ng/mL、至少保持12小时。
在第二个实施方式中，式I化合物是以缓释剂的形式给药、使式I化合物的血浆浓度保持最大值4000ng/ml，优选约850-约4000ng碱/mL，至少保持12小时。
发明的详细说明
定义和一般参数
正如本发明说明书所使用的，下列词语一般具有下面所述的含义，使用这些词语的上下文另有说明的除外。
“氨基羰基甲基”是指具有下列结构的基团：
此处A代表附着点。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“低级酰基”是指具有下列结构的基团：
这里R为本文所定义的低级烷基，A表示附着点，包括诸如乙酰基、丙醇基、正丁醇基等。
“低级烷基”是指含1-4个碳原子的无分支饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、和正丁基。
“低级烷氧基”是指其中R为本文所定义的低级烷基的--OR基团。
“低级烷基硫代”是指其中R为本文所定义的低级烷基的--SR基团。
“低级烷基亚磺酰基”是指具有下式的基团：
Figure C0180514900083
其中R为本文所定义的低级烷基，A代表附着点。
“低级烷基磺酰基”是指具有下式的基团：
其中R为本文所定义的低级烷基，A代表附着点。
“N-任意取代的烷基酰氨基”是指具有下列结构的基团：
其中R为独立的氢或低级烷基，R’为本文所定义的低级烷基，A代表附着点。
“异构体”是指具有相同原子量和原子数但一种或多种物理或化学特性不同的化合物。式I化合物的所有异构体都在本发明的范围之内。
“任意的”或“任意地”意指随后描述的事情或情况可以或不可以发生，也指此描述包括所述的事情或情况发生的情形或它们不发生的情形。
术语“治疗上有效量”是指当对需要治疗的哺乳动物给药时，足以产生治疗效果的式I化合物的量。治疗上的有效量将根据接受治疗的患者和疾病、患者的体重和年龄、疾病的严重性、给药方式等的不同而改变，本领域普通技术人员可很容易对此做出决定。
术语“治疗”或“处理”意指对哺乳动物的任何疾病的治疗，包括：
(i)预防疾病，即是说，使疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即是说，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即是说，使临床症状消退。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团、本发明化合物能形成酸盐和/或碱盐。
术语“药学上可接受的盐”是指保留式I化合物的生物效力和特性的盐，它们不是生物学上或其它所不需要的。可由无机和有机碱制备药学上可接受的碱加成盐，由无机碱产生的盐，仅作为例子包括，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。由有机碱产生的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺--其中胺上的至少两个取代基不同且选自以下基团：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基等。其中两个或三个取代基与氨基氮一同形成杂环基或杂芳基基团的胺也包括在本范围内。
“部分脂肪酸氧化抑制剂”是指抑制脂肪酸氧化产生ATP并随后刺激葡萄糖和乳酸盐氧化产生ATP的化合物。在心脏中，大多数的ATP产生是通过脂肪酸的代谢获得的。葡萄糖和乳酸盐的代谢仅提供较少的ATP。但是，相对于氧耗量、由脂肪酸产生的ATP不如由葡萄糖和乳酸盐氧化产生的ATP有效。因此，使用pFox抑制剂可使所消耗的每分子氧产生更多的能量、为心脏更有效地提供能量。因此，PFox抑制剂在氧水平减少的局部缺血环境中极其有用。
药物组合物和给药方法
式I化合物通常是采用药物组合物的形式给药。因此本发明提供包含以下的药物组合物：作为活性成分的一种或多种式I化合物、或其药学上可接受的盐或酯、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和充填剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、加溶剂和辅助剂。式I化合物可以单独或与其它治疗剂结合给药。这些组合物可用制药领域众所周知的方法进行制备(见，例如，《Remington的药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mace出版公司，Philadelphia，PA第17版(1985)和《现代药剂学》(Modern Pharmaceutics)，Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes，Eds.)。
式I化合物可以以单剂量或多剂量、按具有相似作用的药剂的可接受的给药方式进行给药，例如，如那些本文引作参考的专利和专利申请中所述，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径、经动脉内注射、静脉内、腹膜内、非肠道、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或通过一种浸渍或包衣装置例如斯滕特氏印模(stent)，例如，或一种动脉插入圆柱聚合体。
一种优选的给药方式是非肠道给药，尤其是注射给药。其中本发明的新组合物可通过注射给药的剂型包括含水或油性悬浮液、或乳状液、含芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油、以及酏剂、甘露糖醇、葡萄糖、或无菌水溶液、和类似的药物赋形剂。生理盐水溶液通常也用于注射，但在本发明的上下文中很少作为优选。
也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油。例如，通过采用包衣如卵磷脂、在分散情况下维持所需的颗粒大小以及使用表面活性剂可保持适当的流动性。用各种抗菌剂和抗真菌剂可预防微生物作用，例如用对羟基苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)等。
通过以下制备无菌注射液：将所需量的适当溶剂中的式I化合物与上面列举的各种其它成分根据需要混合、然后过滤灭菌。一般而言，按以下制备分散体：将各种无菌活性成分加入无菌载体中，该载体包含基本的分散介质和所需的上述其它成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥工艺、这些工艺可从其先前无菌过滤的溶液得到活性成分和任何其它所需成分的粉末。
根据本发明采用本领域技术人员公知的方法，通过扩散可将式I化合物浸渍在一种斯滕特氏印模中，例如，或在斯滕特氏印模上包衣成凝胶形式。
口服给药是式I化合物的另一种给药途径。给药可通过胶囊或肠包衣片等的形式进行。在制备至少包含一种式I化合物的药物组合物时，通常用赋形剂稀释该活性成分、或将其装入可呈胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，可以是固体、半固体、或液体材料(如上述)，它作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此这些组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(呈固体或在液体介质中)、含例如重约10％活性化合物的软膏、软或硬明胶胶囊、无菌注射液、和无菌封装粉末。
适合的赋形剂的有些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、和甲基纤维素。这些制剂还可包括：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙羟基酯；甜味剂；和增香剂。
配制优选的本发明组合物、以便对患者给药后使活性成分快速、持续或延迟释放，尤其是缓释制剂。最优选的本发明化合物是雷诺嗪、即(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪-乙酰胺。除非另有说明，用于本说明书和实施例的血浆雷诺嗪浓度是指雷诺嗪游离碱。
用于口服给药的控释药物给药系统，包括含包衣聚合物的贮器或药物聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的例子在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514、和5,616,345，以及WO 0013687中有记载。用于本发明方法中的另一种制剂采用经皮给药装置(“补片”)。这些经皮补片可用于按控制量连续或不连续输入本发明化合物。用于给药药剂的经皮补片的结构和用途在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。可将这些补片构装成用于连续的、搏动的需要，或根据所需的药剂给药进行构装。
优选将本组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适用于人或其它哺乳动物作为单元剂量的实际分散单位，每单位包含已计算产生所需治疗效果的预定量活性物质、以及适合的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。但是，大家知道实际给予的式I化合物的量是由内科医师决定，根据相关的情形、包括所治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物及其有关活性、单个患者的年龄、体重和反应、患者的症状的严重性等等来决定。
为了制备固体组合物例如片剂、将主要活性成分与药物赋形剂混合一形成含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，其含义是活性成分被均匀地分散在组合物中、以便可以很容易地将该组合物细分为同样有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。
可以将本发明的片剂或丸剂进行包衣或以其它形式化合、以提供具有延长作用的剂型、或保护胃的酸条件。例如，片剂或丸剂可包括一种内部剂量和外部剂量组分、后者是前者上面的被模形式。通过包囊层可分离这两种组分，该包囊层用于抵抗胃中的分解和使内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。许多物质都可用于这些包囊层或包被，这些物质包括许多聚合酸和含诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素酯等物质的聚合酸的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂中的溶液和悬浮液、或它们的混合物、以及粉剂。液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂，称为supra。为了局部或全身效果、优选该组合物通过口服或鼻吸入途径给药。通过使用惰性气体可使药物学上可接受的优选溶剂中的组合物成喷雾状。从喷雾装置可直接吸入喷雾溶液、或可将喷雾装置与面罩布或间歇性正压呼吸机连接。优选，以适当方式从给药制剂的装置口服或经鼻给予溶液、悬浮液或粉末组合物。
通过下述无菌充填方法生产雷诺嗪的静脉内制剂。在适合的容器中，将所需量的葡萄糖一水合物溶解在注射用水(WFI)中、约为最终批重量的78％。连续搅拌，将所需量的雷诺嗪游离碱加入葡萄糖溶液中。为了有利于雷诺嗪的溶解，用0.1N或1N盐酸溶液将pH调至3.88-3.92。另外，可将0.1N HCl或1.0N NaOH用来最终使该溶液的pH调整为3.88-3.92。雷诺嗪溶解后，用WFI使此批溶液调至最后重量。在证明符合加工说明时，将雷诺嗪本体溶液通过经两张0.2μm无菌滤膜的无菌过滤而进行灭菌。随后，将无菌雷诺嗪本体溶液无菌地装入无菌玻璃瓶中并用无菌塞塞住。然后用干净的倒转铝封顶使已塞好的瓶子密封。
本发明的缓释制剂优选压片形式，该压片包括化合物和部分中和的pH依赖性粘合剂，该粘合剂通过胃中的pH范围(通常约为2)和肠中的pH范围(通常约为5.5)来控制在含水介质中的溶解速度。
为了提供化合物的缓释，选择一种或多种pH依赖性粘合剂以控制该化合物的溶解分布、以便当该制剂经过胃和胃肠道时该制剂可缓慢而连续释放药物。在缓释制剂中pH依赖性粘合剂的溶解控制能力尤其重要，因为如果化合物释放太快(“剂量倾泻”)、含足量该化合物一天给药两次的缓释制剂可能引起很棘手的副作用。
因此，适用于本发明的pH依赖性粘合剂是以下粘合剂：它们在胃中(其pH约小于4.5)存留期间可抑制药物从片剂中快速释放、并且它们在较下段胃肠道(其pH一般约大于4.5)中可促进治疗量化合物从剂型中释放。在药剂学领域已知叫做“肠溶”粘合剂和包衣剂的许多物质具有所需的pH溶解特性。这些包括乙烯基聚合物和共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、醋酸纤维素酯、醋酸羟烷基纤维素酯、纤维素醚、醋酸烷基纤维素酯、和其偏酯、以及低级烷基丙烯酸和丙烯酸低级烷基酯的聚合物和共聚物、和其偏酯。
可用于与本化合物结合以产生缓释制剂的优选的pH依赖性粘合剂物质是异丁烯酸共聚物。异丁烯酸共聚物是异丁烯酸与中性丙烯酸酯或异丁烯酸酯如丙烯酸乙酯或异丁烯酸甲酯的共聚物。最优选的共聚物是异丁烯酸共聚物、Type C、USP(它是异丁烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、含46.0％-50.6％异丁烯酸单位)。这种共聚物可从Rhm Pharma以EudragitL 100-55(呈一种粉末)或L30D-55(为水中的30％分散体)的名称由市售获得。可以单独使用或与缓释制剂剂型合用的其它pH依赖性粘合剂物质包括邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸酯等。一种或多种pH依赖性粘合剂在本发明剂型中约占1-20wt％，更好的优选是约5-12wt％，最优选约10wt％。
可以将一种或多种pH非依赖性粘合剂用于口服剂型的缓释制剂中。应注意到，pH依赖性粘合剂和增强剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，它们本身并不产生由确定的pH依赖性粘合剂提供的溶解控制。PH非依赖性粘合剂在本发明制剂中约占1-10wt％，优选约占1-3wt％，最优选约2.0wt％。
如表1所示，本发明的优选化合物在pH约6.5的水溶液中是比较难溶的、而pH为6以下则溶解度突然开始增大。
表1
  溶液pH   溶解度(mg/mL)   溶解级
  4.81   161   自由溶解
  4.89   73.8   可溶
  4.90   76.4   可溶
  5.04   49.4   可溶
  5.35   16.7   少量可溶
  5.82   5.48   稍微可溶
  6.46   1.63   稍微可溶
  6.73   0.83   很少可溶
  7.08   0.39   很少可溶
  7.59(未缓冲的水)   0.24   很少可溶
  7.79   0.17   很少可溶
  12.66   0.18   很少可溶
在pH为4.5(胃中所发现的典型pH)时，渐增的制剂中的pH依赖性粘合剂含量减少了缓释型化合物从制剂中释放的速度。由粘合剂形成的肠包衣极少可溶且可增加pH4.5以上时的相对释放速度，此时化合物的溶解度教低。适当选择pH依赖性粘合剂可使pH4.5以上时化合物从制剂中释放的速度较快，同时大大影响到低pH时的释放速度。粘合剂的部分中和有利于粘合剂转化为胶乳样膜、这种膜在单个颗粒周围形成。因此，我们选择pH依赖性粘合剂的类型和数量以及部分中和组合物的量以紧密控制化合物从制剂中溶解的速度。
本发明的剂型应具有足以产生缓释制剂的pH依赖性粘合剂数量，其中化合物的释放速度受到控制以便在低pH(约小于4.5)时溶解速度显著减慢。在异丁烯酸共聚物、type C、USP(EudragitL 100-55)情况下，pH依赖性粘合剂的适合量为5％-15％。通常pH依赖性粘合剂含大约1-20％中和的粘合剂异丁烯酸羧基基团。然而，优选中和程度范围约为3-6％。缓释制剂也可包含与化合物和pH依赖性粘合剂紧密混合的药物赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括，例如pH非依赖性粘合剂或成膜剂比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(例如，以商标Eudragit从RhmPharma购得的异丁烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、淀粉、明胶、糖、羧甲基纤维素等。其它有用的药物赋形剂包括，稀释剂例如乳糖、甘露糖醇、干淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇酯等；以及着色剂和增香剂。润滑剂(例如滑石和硬脂酸镁)和其它制片辅助剂可以任意出现在制剂中。
本发明的缓释制剂的化合物含量约为50wt％-95wt％或更多，更好的优选约为70％-90％、最佳优选约为70％-80％；pH依赖性粘合剂的含量为5％-40％，优选5％-25％，更优选5％-15％；该剂型的剩余部份包括pH非依赖性粘合剂、充填剂、和其它任意赋形剂。
本发明的一个特别优选的缓释制剂如下表2所示。
表2
  成分   重量范围(％)   优选范围(％)   最优选
  活性成分   0-95   70-90   75
  微晶纤维素(充填剂)   1-35   5-15   10.6
  异丁烯酸共聚物(TypeC)   1-35   5-12.5   10.0
  氢氧化钠   0.1-1.0   0.2-0.6   0.4
  羟丙基甲基纤维素   0.5-5.0   1-3   2.0
  硬脂酸镁   0.5-5.0   1-3   2.0
本发明的缓释制剂可按如下制备：将化合物和pH依赖性粘合剂以及任何可选择的赋形剂紧密混合(干混合)。然后将此干混合的混合物在喷入混合粉末中的强碱水溶液中制粒。将此颗粒干燥、过筛、与任意润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)混合、并压成片。优选的强碱溶液是碱金属氢氧化物水溶液(可包含或不包含约25％水混溶性溶剂如低级醇)，例如氢氧化钠或钾，优选氢氧化钠。
为了鉴别、掩盖味道和易于吞咽，所得到的药片可用任意成膜剂制成包衣。该成膜剂通常占片剂重量的2％-4％。适合的成膜剂在本领域是众所周知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子异丁烯酸酯共聚物(异丁烯酸二甲基氨基乙酯/异丁烯酸甲酯-丁酯共聚物-EudragitE-Rohm.Pharma)，等等。这些成膜剂可以任意包含着色剂、增塑剂、和其它补充成分。
压片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小主要依片剂中化合物的量而决定。这些片剂包括300-1100mg化合物游离碱。优选，片剂包括化合物游离碱的量为400-600mg、650-850mg和900-1100mg。
为了影响溶解速度，控制含粉末的化合物进行湿混合的时间。优选的是，粉末混合的总时间即粉末暴露于氢氧化钠的时间，为1-10分钟，优选2-5分钟。接着制粒，从制粒机中除去颗粒并置于流体床干燥器中于大约60℃进行干燥。
已发现，当化合物以其游离碱使用而不使用药学上更为普遍的二盐酸盐或另一种盐或酯时，这些方法可产生缓释制剂，给药后、该制剂可提供较低的血浆峰值以及达12小时和更长的有效的化合物血浆浓度。使用游离碱至少有一大优点：由于游离碱的分子量仅为二盐酸化物的85％，因而可增加片剂中的化合物的比例。在此方法中，实现了化合物有效量的给药、同时限定了剂量单位的外形尺寸。
本发明的缓释制剂的另一优点在于，采用了实际上仅用水作为溶剂并利用标准的药剂学加工工艺和设备的方法制备这些制剂。
本发明的缓释制剂可用于治疗充血性心衰。最优选该缓释剂型用于治疗哺乳动物充血性心衰，还最优选用于治疗人的充血性心衰。
为了保持化合物的血浆水平在治疗阈值之上和最大耐受水平以下，可以在24小时内给予一次、两次或三次本发明的口服缓释剂型，一位患者约550-7500ng碱/mL。这相当于范围大约为644ng/mL-8782ng/mL的化合物的量。而且，应控制缓释剂型的口服摄入的时间以确保化合物的血浆水平不超过约7500ng碱/mL，优选达到血浆水平不超过约5000ng碱/mL，最优选不超过3800ng碱/mL。在某些情况下，限定同一时间的血浆峰值不超过约ng碱/mL可能是有益的，血浆谷值应优选不低于约1000ng碱/mL，在某些情况下，应不低于1700ng碱/mL。
为了达到约1000-3800ng碱/mL的优选血浆水平，本文所述的口服剂型优选每天给药一次或两次。如果每天给药两次，则优选每间隔12小时给药。
除了以控制血浆水平的方式配制和给予本发明的口服缓释剂型外，使血浆峰值与谷值之间的差异最小也是很重要的。通常在最初摄入该剂量后约30分钟-8小时或更长可达到血浆峰值、而大概在摄入下次预定剂量时达到血浆谷值。优选的是，本发明的缓释剂量以使活性成分的峰值不大于谷值的8倍的方式给药，优选不大于谷值的4倍，最优选不大于谷值的2倍。
本发明的缓释制剂提供了使血浆浓度的变化最小的治疗优势、同时至多可以每天给药两次。该制剂可以单独给药，或者如果需要快速达到治疗有效的血浆浓度或通过可溶性IV制剂和口服剂型时、可以(至少最初时)与立即释放制剂一同给药。
下列实施例是本发明的代表性实例，而不应解释为限定权利要求书的范围。
附图说明
图1为给予安慰剂或各种剂量的雷诺嗪缓释剂的患者的运动时间图。相对于用安慰剂治疗的对照患者对数据进行表达。
实施发明的最佳实施例
实施例
整个实施例中应注意：
(1)立即释放(IR)制剂的口服剂量是以二盐酸盐的胶囊或片剂的形式给药、并表示为二盐酸盐。
(2)缓释(SR)制剂的口服剂量是以活性成分碱的片剂形式给药、并表示为游离碱。
(3)当在同一研究中对IR和SR制剂进行比较时，用碱和二盐酸化物两种形式表示剂量。二盐酸化物至碱的转化系数为0.854(例如：400mg二盐酸化物×0.854＝342mg游离碱当量)。
(4)将所有血浆水平和药动学参数表示为游离碱水平。
本申请中的其它术语的定义为：
ANOVA＝方差分析
ATP＝三磷酸腺苷
AUCX＝X小时或时间间隔后曲线下的面积
bid＝每天两次
Cmax＝最大浓度
C谷值＝IR制剂给药8小时后和实施例2的SR制剂A-C给药12小时后的剩余浓度。
CX＝在时间X时的浓度
ECG＝心电图
ETT＝运动踏车试验
LV＝左心室
Pbo＝安慰剂
PDH＝丙酮酸酯脱氢酶
tid＝每天三次
Tmax＝达到最大浓度的时间
应注意，以下举例证明含式I化合物的代表性制剂的制备和用途的实施例，用雷诺嗪进行例证。
实施例1
通过下述无菌充填方法生产雷诺嗪的静脉内制剂。在适合的容器中，将所需量的葡萄糖一水合物溶解在注射用水(WFI)中、约为最终批重量的78％。连续搅拌，将所需量的雷诺嗪游离碱加入葡萄糖溶液中。为了有利于雷诺嗪的溶解，用0.1N或IN盐酸溶液将pH调至3.88-3.92。另外，可将0.1N HCl或1.0N NaOH用来最终使该溶液的pH调整为3.88-3.92。雷诺嗪溶解后，用WFI使此批溶液调至最后重量。在证明符合加工说明时，将雷诺嗪本体溶液通过经两张0.2μm无菌滤膜的无菌过滤而进行灭菌。随后，将无菌雷诺嗪本体溶液无菌地装入无菌玻璃瓶中并用无菌塞塞住。然后用干净的倒转铝封顶使已塞好的瓶子密封。
实施例2
本实施例描述了制备即时释放(IR)雷诺嗪制剂的方法。在Fielder PMA 65混合颗粒机中、将雷诺嗪二盐酸化物(4000g)、微晶纤维素(650g)、聚乙烯吡咯烷酮(100g)、和交联羧甲基纤维素钠(100g)粉末紧密混合在一起，然后加入足量的水、混合形成颗粒。在Aeromatic Strea-5流体床干燥器中干燥此颗粒、过筛、并与硬脂酸镁混合(100g)。将该混合物充填到硬明胶胶囊中、直到充填重量为例如每胶囊500mg、以达到每个胶囊含400mg雷诺嗪二盐酸化物(与342mg雷诺嗪游离碱等量)，但是可以充填至充填重量为30-400mg雷诺嗪。
实施例3
本实施例描述了制备缓释(SR)雷诺嗪制剂的方法。一种缓释(SR)制剂，称作SR制剂A、并包括pH依赖性和pH非依赖性粘合剂，它通过以下方法制备：在Fielder PMA 65混合颗粒机中将雷诺嗪(2500g)、异丁烯酸共聚物、Type C(EudragitL 100-55-Rohm Pharma)(1000g)、微晶纤维素(Avicelg(100g)(710g)、和聚乙烯吡咯烷酮粉末紧密混合在一起。用氢氧化物(40g)水溶液对该混合物进行制粒，并在湿物料中加入异丁烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 30D-Rohm Pharma)(1667g)的30％含水分散体。在AeromaticStrea-5流体床干燥器中干燥所得到的颗粒、过筛、然后与交联羧甲基纤维素钠(100g)和硬脂酸镁(100g)混合。用Manesty B造粒机将此混合物压成684mg片以使每片含342mg雷诺嗪游离碱。这种制剂是指SR制剂A。除了将EudragittL 100-55减少至500g和用异丁烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE 40D-Rohm Pharma)(2550g)的40％含水分散体代替EudragitNE30D外，按照与SR制剂A同样的方法制备SR制剂B。所得到的(SR)制剂每片包括342mg雷诺嗪游离碱。
在SR制剂C中，用微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K25与雷诺嗪游离碱(342mgs)混合，用水制粒、干燥、并与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将混合物压成片并用肠包衣进行包衣。
通过以下方法制备SR制剂D、它仅包括pH依赖粘合剂：紧密混合雷诺嗪(7500g)、EudragitL 100-55(1000g)、羟丙基甲基纤维素(MethoceltE5-source)(200g)、和微晶纤维素(Avicel)(1060g)。用氢氧化钠(40g)的水溶液(1900-2500g)使混合粉末制成颗粒。将此颗粒干燥和过筛、并与硬脂酸镁(200g)混合、压成重667mg的药片以使每片含500mg雷诺嗪游离碱。在24英寸Accelacota圆盘包衣器中用OPADRY膜包衣溶液对药片进行喷雾包衣、增加约2-4％重量。从Colorcon，West Point，PA.可获得各种颜色的OPADRY膜包衣溶液。
制备SR制剂D的各个步骤如下：
a)用合适的混合器将雷诺嗪、微晶纤维素、异丁烯酸酯共聚物(Type C)和羟丙基甲基纤维素混合。
b)在净化水中溶解氢氧化钠。
c)采用适当的制粒设备、在混合物中缓慢加入氢氧化钠溶液并不断混合。如需要，则再加入等份水。
d)继续混合以达到额外的聚集。如需要，则再加入等份水。
e)在流体床干燥器中干燥制粒。
f)通过适合的研磨机过筛干燥的颗粒。
g)在过筛的颗粒中加入硬脂酸镁并混合在一起。如需要，将颗粒物通过一种chilsonator。
j)将OPADRY粉末分散在水中并用适当大小的包衣设备进行包衣、通常重2-4％。
i)用适当大小的工具将颗粒压成片。
用巴西棕榈蜡进行磨光、通常重0.002-0.003％。
实施例4
1.IR制剂和SR制剂的体外比较
在仪器2溶解检验器中、用900mL 0.1M盐酸作为溶解液体以刺激在胃中的溶解，对按实施例2制备的IR制剂和按实施例2A-2C制备的SR制剂进行试验。
表3
  时间(小时)                       溶解的制剂的百分比制剂
  IR   A   B   C
  0.25   88.1
  0.5   100.5   13.9   17.6   17.5
  1   101.7   19.9   26.0   25.7
  2   27.8   47.5   35.9
  4   39.0   69.2   48.4
  8   52.4   90.1   64.7
  12   61.6   99.6   74.2
  24   80.8   105.6   95.4
表中的结果(表3)显示当IR制剂在不超过0.5小时内完全溶解时(正如对即时释放制剂所预期的)，SR制剂A、B和C表现出低pH的延迟溶解，这正是缓释制剂所需要的。
                II、IR制和SR制剂A、B和C的体内比较
对11名健康志愿者给予单剂量的按实施例2制备的IR制剂和按实施例3制备的SR制剂A和B，并在给药(仅SR制剂)后0、20、40、60、90和120分钟、每小时至6小时、每两小时至18小时、以及24小时时测定他们的血浆雷诺嗪游离碱浓度。结果如下表4所示。
                           表4
                          制剂
  ................IR   A   B   C
  Cmax(ISD)(ng/mL) 1940(807)   753(264)   657(316)   925(747)
  C谷值(ISD)(ng/ml 165(111)   158(114)   182(110)   290(163)
  Tmax(ISD)(小时)  1.27(0.5)   4.09(1.14)   4.05(1.31)   6.55(2.93)
  AUC0-24(ISD)(ng.hr/mL)  6530   5640   5280   5820
从表4显然可见，本发明的SR制剂A、B和C具有使它们适用于每天给予雷诺嗪两次的溶解特性。
实施例5
本实施例详述了评价单一口服剂量的实施例3D的雷诺嗪碱SR制剂的安全性和药动学图的单一递增剂量、交叉设计的研究。将病人分成三组。第1组接受500、750和1000mg雷诺嗪SR。第2组接受1250和1750mg雷诺嗪SR。第3组接受1500和2000mg雷诺嗪SR。每组还有随机安慰剂阶段。给予单一口服剂量的雷诺嗪SR后的平均药动学参数如下表5所述：
表5
平均数±SD药动学参数(n＝8除了*n＝7)
  剂量SR(mg)   组   Cmax(ng/mL)   C谷值(ng/mL)   Tmax(hr)   AUC0-30rh(ng.hr/mL)
  500   1   883±353   382±251   4.63±1.19   9830±4250
  750   1   1300±1060   455±353   4.25±0.886   12500±9000
  1000   1   1610±959   695±438   5.71±2.14   18100±9630
  1250   2   2210±716   943±541   6.21±3.52   25000±8090
  1500   3   1980±1050   1070±754   4.75±0.886   25400±16000
  1750   2   3670±1570   2400±1260   5.25±2.31   49200±18200
  2000   3   2440±1120   1640±937   5.21±2.30   35400±19100
表5所述的药动学结果表明雷诺嗪从SR制剂缓慢释放、因此雷诺嗪的吸收是溶解-速度限制性的。这导致在所有剂量水平所观察到的延长血浆药物浓度-时间图，并且在给予药物剂量后4-6小时为血浆峰值。超过500-2000mg剂量范围，平均Cmax和AUC0-30hr大致按剂量比例增加，尽管这与第2组的比例性有些背离。
实施例6
为了评价每天两次的给药方法，本实施例描述了双盲、安慰剂控制、多种递增剂量、交叉设计的志愿者研究。6名患者接受了4天按实施例2D制备的雷诺嗪SR制剂的治疗、500、750和1000mg、每天两次，接着第5天早晨给药。药动学结果如下表6所示。
表6
第5天雷诺嗪药动学参数(平均值±SD)
  参数   雷诺嗪SR500mg bid(n＝7)   雷诺嗪SR750mg bid(n＝7)   雷诺嗪SR1000mg bid(n＝7)
  Cmax(ng/mL)   1760±715   2710±657   3660±1090
  Tmax(hr)   2.00±1.15   4.33±1.62   4.17±2.48
  Cmin(ng/mL)   585±340   1260±501   1960±812
根据表6，雷诺嗪从SR制剂缓慢释放、因此药动学是溶解-速度限制性的。这导致在所有剂量水平的延长血浆药物浓度-时间图，并且在给予药物剂量后2-4小时观察到血浆峰值。
这些结果表明采用每天两次给予本发明SR制剂的给药方法可在人体中达到有用的血浆雷诺嗪浓度。
实施例7
本实施例评价了给予实施例3D的外消旋雷诺嗪游离碱制剂的安全性和耐受性。还测定了人血浆中的外消旋雷诺嗪及其旋光异构体即(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、(S)-(-)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺的单一和平均浓度。
用递增剂量的缓释雷诺嗪制剂进行本研究。给药期间之前和间隔时以及之后，抽取血样用于雷诺嗪测定、并自始至终监视血压、心率、ECG、和症状。每一阶段之后进行下一研究阶段之前对数据总结进行复查。8名18-40岁的男性健康志愿者参加了并完成了研究、而且进行了药动学和安全性分析。对每个受治疗者给予含500mg和750mg药片的缓释片剂形式的各种类型的雷诺嗪游离碱、或者需要时用匹配的安慰剂(大小为2×750mg加上大小为1×500mg)以使单位口服剂量为1500和2000mg。
在每一阶段：用一种剂量每天两次用4天、第5天用单剂量。在第5天，每个志愿者进行药动学记录、包括仰卧和直立血压(BP)和心率、ECG数据、不利的结果、临床化学和血液学结果、尿分析结果。
对每一剂量水平测试了稳定态，即用C48h、C72h和C96h，以及对数转化数据、通过分析协方差和测试时间系数是否与0有显著差异(定义为p＜0.05)。采用双侧t检验进行这些试验、并评价方差分析类型的变异性。通过使用混合效果方差分析类型以及未转化的和对数转化数据、比较C48h、C72h和C96h的平均值。对于血液动力参数，通过双侧t检验、使用混合效果方差分析类型的变异性评价、比较整个治疗中第1天预剂量治疗方法和第5天数据。对治疗对比计算90和95％可信区间。未对多种对比进行校正。
下表7详细描述了雷诺嗪游离碱的药动学参数在第5天时的平均值和标准误差，且图中显示了血浆均值分布。雷诺嗪游离碱的血浆稳定态水平似乎在第4天达到。在此剂量间隔内，有一缓慢上升至最大值、tmax值为给药后1-6小时。此后血浆水平缓慢下降，整个给药间隔血浆水平出现程度较小的波动。给予多种本发明SR制剂后、雷诺嗪的(+)R和(-)S旋光对映体的药动学参数似乎没有差异。
表7
第五天外消旋的(RS)，(+)R和(-)S的雷诺嗪SR药动学参数
  参数             1500mg SR bid   200mg SR bid
  RS雷诺嗪   (+)R雷诺嗪   (-)S雷诺嗪   RS雷诺嗪
  Cmax(ng/ml)Cmin(ng/ml)中位tmax(h)C96h(ng/ml)C108h(ng/ml)AUC96-108h(ng.h/ml)Cave(ng/ml)波动程度   5284±24342932±19184.003656±19182942±193749516±239454126±19950.664±0.336   2909±13081436±10464.002009±11371447±107125731±133852144±11150.833±0.402   2944±14261514±12014.002399±12051541±126026407±148492201±12370.824±0.443   7281±27004149±22284.005042±17974398±239668459±258425705±21530.591±0.240
实施例8
本实施例表明，每天给药两次、缓释(SR)制剂可保持血浆水平在治疗范围内，并且这种治疗范围在治疗CHF中是有效的，这可通过运动持续时间增加得到证实。
对患有或不患充血性心衰的患者撤除抗心绞痛药物、他们伴有可再生的的心绞痛限制性运动周期和＞1mm ST压低，按照双盲、四个周期、拉丁平方交叉设计给他们随机使用Ran(500mg bid，1000mg bid和1500mg bid)和匹配的安慰剂(Pbo)。修改的布鲁斯方案后，在谷值(给药后12小时)和峰值(给药后4小时)给药时间进行运动踏车耐受性测试(ETT)。表8显示了结果。
表8
    安慰剂      500mg bid      1000mg bid       1500mg bid
  谷值   峰值   谷值   峰值   谷值   峰值   谷值   峰值
  运动持续时间(秒)   511   504   533   532   545   555   559   561
  对安慰剂p值   -   -   0.003   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001
  至心绞痛的时间(秒)   412   418   437   452   457   474   472   487
  对安慰剂p值   -   -   0.005   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001
  至1Mm ST压低的时间(秒)   448   442   470   479   491   502   514   508
  对安慰剂p值   -   -  ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001   ＜0.001
与安慰剂相比、雷诺嗪提高了运动持续时间。血浆峰值和谷值浓度见下表9。相对于安慰剂，雷诺嗪对休息或运动的血压或心率的影响没有临床意义。
表9
雷诺嗪血浆浓度(平均值±标准误差)
  剂量   500mg BID   1000Mg BID   1500mg BID
  峰值(ng/mL)   1122(727)   2461(1525)   3935(2084)
  谷值(ng/mL)   846(651)   1949(1425)   3266(1973)
实施例10
下列实施例显示剂量确定研究的结果，其中对患者给予剂量为500mg bid、1000mg bid、1500mg bid的雷诺嗪SR和安慰剂。这四种治疗是以双盲方式进行给药，并且按随机顺序进行1周治疗。在双盲治疗的每周末，刚刚给药前(“谷值”)和给药后4小时、血浆峰水平(“峰值”)的预计时间患者进行运动测试。
给予安慰剂或不同剂量的缓释雷诺嗪制剂的患者的运动时间图。数据如图1所示、并相对于用安慰剂治疗的对照患者表示该数据。
实施例11
下列实施例是设计用于测试雷诺嗪对充血性心衰的作用的体内模型。
用充血性心衰的犬模型研究雷诺嗪的效能。通过用聚苯乙烯胶乳微球体(直径70-102pm)的多次连续冠状动脉内栓塞产生慢性LV机能障碍和衰竭，其中微球体导致有活力的心肌损失。在本研究中，重23-25kg的13只健康杂种狗进行了冠状动脉微栓塞以形成心衰。在常规麻醉和无菌条件下在心脏导管插入术期间进行冠状动脉内微栓塞。麻醉方案由静脉内盐酸氧吗啡酮(0.22mg/kg)、地西泮(0.17mg/kg)和戊巴比妥钠(150-250mg至生效)组成。狗进行了平均5次分1-3周进行的微栓塞步骤。当LV排出物部分在血管造影术上确定＜30％时中止栓塞。使狗保持2-3周以确保由最后微栓塞产生的梗塞在研究开始前完全治愈。还对另一组没有进行任何微栓塞的8只健康的正常狗进行了研究，以便能确定雷诺嗪在调整正常生理学中的血液动力作用。(本研究由实验动物委员会的Henry Ford Health System Care核准、并符合由委员会1984年11月采用的“美国心脏协会对研究动物应用的立场”、符合美国生理学会对研究动物的应用的指导原则)。
在研究和随后的常规麻醉的当天，用进行股动脉切开术的导管尖端微压计(Millar Instruments，Houston，TX)测定主动脉压和LV压力。狗置于其右侧、完成血液动力测量后、在每次导管插入术期间得到单一平面左心室造影照片。在注射20ml对比物质(Reno-M-60，Squib，Princeton，NJ)期间以30帧/秒在35mm电影胶片上记录心室造影照片。用置于LV水平的校准的不透射线栅极进行图像放大的校正。采用面积-长度法从心室的廓影计算左心室的末端心脏收缩的和末端心脏舒张的容量。将LV排出物部分计算为末端心脏舒张容量与末端心脏收缩容量的差额与末端心脏舒张容量×100之比。将发作容量计算为心室造影照片得到的LV末端心脏收缩容量与末端心脏舒张容量的差额。将心输出量计算为发作容量和心率的结果。从所有分析中排除额外的心脏收缩搏动和额外的心脏收缩后的搏动。
在每只正常或心衰的狗中，以0.5mg/kg的静脉内快速浓注形式给予盐水中的雷诺嗪二盐酸化物、然后以1.0mg/kg/hr连续静脉内输入40分钟。抽取动脉血样以测定血浆雷诺嗪浓度。治疗开始后5、10、20、30、35和40分钟时得到样品。通过高性能液相色谱法(HPLC)用质谱检测对雷诺嗪进行测定。在40分钟时撤除最终血样后，重复血液动力和血管造影术测定。
每只动物作为其自身的对照。用两尾配对学生t检验将治疗前的值与治疗后的值进行比较，p＜0.05时有显著性意义。将数据表示为均值±均值的标准误差。
结果
快速浓注后动脉的雷诺嗪水平稳定了10分钟(表10)。治疗的最后10分钟期间，正常狗的平均雷诺嗪浓度为0.30±0.02ng/mL、心衰狗的浓度为0.33±0.04ng/mL。
雷诺嗪的静脉内给药对心率或平均主动脉压没有显著影响。雷诺嗪改进了LV心脏收缩功能、正如LV排出物部分、LV峰值+dP/dt和LV发作容量的显著增加所证实。雷诺嗪还增强了心脏舒张功能，正如LV峰值-dP/dt(数据未显示)增加所证实。

Claims (9)

1.式I化合物
Figure C018051490002C1
                         I
在制备治疗充血性心力衰竭的缓释药物组合物中的应用，该化合物名称为(±)-N-(2，6--二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，其以外消旋混合物、其异构体、其药用盐或其酯的形式存在，其中缓释组合物包括：
组分                      组成(重量比)
雷诺嗪                    70-95％
微晶纤维素                1-15％
异丁烯酸酯共聚物          1-12.5％
氢氧化钠                  0.1-1.0％
羟丙基甲基纤维素          0.5-5.0％
硬脂酸镁                  0.5-5.0％。
2.权利要求1的应用，其中所述药物组合物是以使式I化合物能够足以达到治疗充血性心力衰竭的血浆浓度而对于心率或血压没有影响的剂量给药。
3.权利要求1的应用，其中所述药物组合物是以口服活性缓释制剂的形式给药。
4.权利要求3的应用，其中缓释制剂是包括以下组分的组合物：
组分                        组成
雷诺嗪                      75.0％
微晶纤维素                  10.6％
异丁烯酸酯共聚物            10.0％
氢氧化钠                    0.4％
羟丙基甲基纤维素            2.0％
硬脂酸镁                    2.0％
5.权利要求4的应用，其中缓释制剂是以片剂形式口服，在超过12个小时的期间，给药一次、两次或三次。
6.权利要求4的应用，其中由缓释制剂得到的有效血浆浓度为850-5000ng/ml。
7.权利要求5的应用，其中由缓释制剂得到的有效血浆浓度为1000-4000ng/ml。
8.权利要求6或7的应用，其中所述药物组合物是以使式I化合物能够足以达到治疗充血性心力衰竭的血浆浓度而对于心率或血压没有影响的剂量给药。
9.权利要求6或7的应用，其中有效血浆浓度维持至少12个小时。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2033633A3 (en) * 2000-02-18 2009-07-08 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
WO2003037323A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 MEDIGENE AG Gesellschaft für Molekularbiologische Kardiologie und Onkologie Inhibitors of the fatty acid oxidation for prophylaxis and treatment of diseases related to mitochondrial dysfunction
CA2508907A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
CA2486712C (en) * 2002-05-21 2012-01-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of treating diabetes
CA2508608A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US7115610B2 (en) * 2003-12-18 2006-10-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP2824174B1 (en) † 2004-03-22 2018-11-28 Mesoblast International Sàrl Mesenchymal stem cells and uses therefor
US8263102B2 (en) 2004-09-28 2012-09-11 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
US9012506B2 (en) * 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9801913B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US8367099B2 (en) * 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US20090011116A1 (en) * 2004-09-28 2009-01-08 Atrium Medical Corporation Reducing template with coating receptacle containing a medical device to be coated
US9801982B2 (en) * 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9000040B2 (en) * 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
BRPI0517650A (pt) * 2004-11-09 2008-10-14 Cv Therapeutics Inc uso de ranolazina em combinação com pelo menos um agente de remodelamento para reversão de remodelamento ventricular esquerdo no tratamento de insuficiência cardìaca
EP1865945A4 (en) * 2005-03-11 2008-05-21 Hong Kong Nitric Oxide Ltd TREATMENT COMBINATION FOR ENDOTHELIAL DISORDERS, ANGINA AND DIABETES
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
CA2626030A1 (en) * 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US7606617B2 (en) * 2006-01-31 2009-10-20 Cardiac Pacemakers, Inc. Urinalysis for the early detection of and recovery from worsening heart failure
US20090012413A1 (en) * 2006-09-08 2009-01-08 Sabbah Hani N Cardiac patterning for improving diastolic function
JP5522663B2 (ja) * 2006-09-08 2014-06-18 カーディオポリマーズ， インコーポレイテッド 全体的な心臓のサイズ変更および再形成のための心筋内パターン形成
US9492596B2 (en) * 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
WO2008057344A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US20080193530A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
EP2136780A1 (en) * 2007-02-13 2009-12-30 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
JP2010518170A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008116083A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
AU2008239681B2 (en) * 2007-04-11 2013-10-03 Henry Ford Health System Cardiac repair, resizing and reshaping using the venous system of the heart
KR20100033490A (ko) * 2007-05-31 2010-03-30 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진
CN101066253B (zh) * 2007-06-07 2011-01-05 北京本草天源药物研究院 一种雷诺嗪缓释片
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009100380A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
US20100292217A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Gilead Palo Alto, Inc. Ranolazine for the treatment of cns disorders
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
US20120177729A1 (en) * 2009-09-25 2012-07-12 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
WO2012009707A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
EP2524688B1 (en) * 2011-05-11 2013-05-01 ratiopharm GmbH Composition for modified release comprising ranolazine
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CN104758265B (zh) * 2014-01-07 2019-05-17 四川海思科制药有限公司 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法
FR3060567B1 (fr) 2016-12-19 2019-05-24 Ecole Normale Superieure De Lyon Substrat de glycosidase fluorogene et procede de detection associe
CN112438955A (zh) * 2019-08-30 2021-03-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
GR1010510B (el) * 2022-06-07 2023-07-20 Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5001193A (en) 1988-12-22 1991-03-19 American Cyanamid Epoxy adhesive for bonding of automotive parts made from bulk or sheet molding compound containing polymeric toughening agent and Mannich Base
DE69033967T2 (de) 1989-06-23 2002-12-19 Syntex (U.S.A.) Llc, Palo Alto Ranolazin und verwandte Piperazine zur Behandlung von Schockzuständen
US5455045A (en) 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
US6083532A (en) * 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
EP2033633A3 (en) * 2000-02-18 2009-07-08 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
JP3980885B2 (ja) * 2000-02-22 2007-09-26 スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピペラジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL151014A0 (en) 2003-02-12
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NO20023879D0 (no) 2002-08-15
TWI235655B (en) 2005-07-11
NZ520780A (en) 2006-04-28
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WO2001060348A2 (en) 2001-08-23
NO20023879L (no) 2002-08-15
BR0108452A (pt) 2003-04-01
US6677342B2 (en) 2004-01-13

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