CN1931143A - 口服控制释放的曲美他嗪药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服控制释放的曲美他嗪药物组合物及其制备方法，该组合物由有效剂量的曲美他嗪或其生理上可接受的盐和药学上可接受的能够达到渗透泵控释效果的药物赋形剂组成，所述药物赋形剂选自渗透压活性物质、助渗剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂、溶剂等中的一种或几种。
Description
技术领域
本发明涉及一种渗透泵控释的口服曲美他嗪药物组合物及其制备方法。
技术背景
曲美他嗪(trimetazidine)主要通过抑制游离脂肪酸代谢，增加葡萄糖代谢，增加心肌能量供应，是一种抗心肌缺血药。多项临床试验结果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发挥重要作用，具有疗效显著、可与其他药物合用、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。对稳定型心绞痛，曲美他嗪可单独用于轻度心绞痛患者，减少冠心病患者心绞痛的发作次数和硝酸甘油用量，改善运动耐量；对中、重度心绞痛，曲美他嗪可作为辅助药物，与其他传统抗心肌缺血药物合并使用。多项研究表明，单用β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、硝酸盐控制心绞痛不佳时，合用曲美他嗪可明显提高疗效。对急性心肌梗死，曲美他嗪可能减轻急性前壁心肌梗死患者溶栓后的再灌注损伤，减少梗死面积，影响急性心肌梗死后心室重构。对于糖尿病并发冠心病，由于糖尿病并发冠心病患者心绞痛发作频繁，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高，血管再通术后不良事件的发生率和病死率高，因此合用曲美他嗪代谢干预尤其合适。对X综合征的患者，在常规治疗的基础上加曲美他嗪后，患者心肌缺血的临床症状与心电图有明显改善，可作为X综合征的一种有效治疗手段。对充血性心力衰竭，曲美他嗪不像传统药物起强心、利尿、扩管效应，而是对衰竭心肌的能量代谢发挥积极的作用，是传统充血性心力衰竭治疗方法的补充和扩展。对充血性心力衰竭伴室性心律失常，曲美他嗪不但能改善患者的左室功能，而且有良好的抗室性心律失常效果，对接受经皮经腔冠状动脉成形术、冠脉搭桥术及严重缺血性心脏病患者均有心肌保护作用，特别对清晨ST段降低有明显改善作用，可防治清晨心脏意外事件的发生。由于曲美他嗪独特的作用机制、良好的安全性和极佳的耐受性，它的临床应用已从单纯治疗稳定型心绞痛扩展到对多种心肌缺血状态以及缺血心功能障碍的保护。
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，经胃肠道吸收，吸收快(tmax＝1.8±0.7h)，半衰期相对较短(t1/2＝6.0±1.4h)。目前临床上常用的曲美他嗪制剂为普通片，因此患者每天通常需服药3次。不但服用不方便，顺应性差，而且曲美他嗪药物血浆浓度波动大，不能确保药物保持疗效和避免外周血管扩张的不良反应。
CN1166408C、EP1195160描述了一种能够长时间释放曲美他嗪的基质片，基质片由亲水基质材料纤维素衍生物构成。这种基质片属于骨架释药系统缓释片，通过扩散控制药物释放，虽然灵活可靠，但最大释药速度有限，故应用受到了限制。
CN1056057C、EP0673649描述了使用乙基纤维素或聚甲基丙烯酸聚合物与增塑剂的混合物形成包衣膜，通过贮库系统延缓曲美他嗪释放的药物组合物。此药物组合物在体外16小时的药物溶出度仅为75％左右，释药不完全必将导致给药剂量利用不完全。另外贮库系统是药物从核芯材料扩散，通过控速膜，进入周围环境，通过此类系统控制药物释放易出现时滞现象。
本发明人经过筛选，将曲美他嗪制备成一种适宜的口服渗透泵制剂，解决了上述问题。曲美他嗪口服渗透泵制剂具有零级释药特征明显，可避免应用普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性。释药速度不受胃肠道pH值、胃肠蠕动和食物影响，个体差异的影响较小，体内外相关性好，可用体外释药数据预测体内释药情况。
为此，本发明提供了曲美他嗪渗透泵控释药物组合物，本发明的药物组合物可实现每天给药1次，释药更稳定且完全，血药浓度波动更小，极大地提高了用药的有效性和安全性。同时本发明通过对配方的筛选，找到了适宜的优选的配方组成，取得了意想不到的效果。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种释药稳定且完全，用药有效性和安全性更高的曲美他嗪渗透泵控释药物组合物。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的特点。
以渗透泵为释药动力的渗透泵片，速率可比扩散释药提高几个数量级，较骨架系统的恒释特征更明显，不但可实现每天服药1次的大剂量规格的给药方案，而且血浆药物浓度更平稳，有效性和安全性更高。
本发明提供一种曲美他嗪渗透泵控释药物组合物，该组合物由有效剂量的曲美他嗪或其生理上可接受的盐和药学上可接受的能够达到渗透泵控释效果的药物赋形剂组成。所述药物赋形剂选自渗透压活性物质、助渗剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂、溶剂等中的一种或几种。
本发明的药物组合物，由芯体和包衣膜构成，芯体可以是双层或单层芯体，包衣膜由成膜材料和/或致孔剂、增塑剂等中的一种或几种组成。
本发明的药物组合物，所述药物赋形剂，其中所述助渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、丙烯酸树脂、海藻酸钠、甲壳素等中的一种或几种。
其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、尿素、酒石酸、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等中的一种或几种，优选的是氯化钠、甘露醇。
其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖等中的一种或几种，根据需要也可以不选。
其中所述湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类等中的一种或几种，根据需要也可以不选。
其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、淀粉、石蜡等中的一种或几种，优选的是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅。
其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄等中的一种或几种，根据需要也可以不选。
其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇(聚乙二醇200～400、聚乙二醇1450、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚维酮、尿素等中的一种或几种。
其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮等中的一种或几种，优选的是聚乙二醇。
其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素等中的一种或几种。
其中所述溶剂选自无水乙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇、丙酮、水等中的一种或几种，优选的是乙醇、丙酮。
本发明的药物组合物，包括单室双层渗透泵型和单室单层渗透泵型，优选单室双层渗透泵型。
本发明的药物组合物，其中单室双层渗透泵型其构成为双层芯体外包包衣膜，双层芯体由含药层和助推层组成，双层芯体外包有包衣膜，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔。
其中含药层与助推层的重量比为1～2∶1。
本发明的单室双层渗透泵型药物组合物，各组分的重量配比如下：
(1)含药层各组成成分占含药层的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为5-70％，
渗透压活性物质为0-40％，
助渗剂为10-60％，
粘合剂为0-10％，
润滑剂为0.1-5％；
(2)助推层各组成成分占助推层的重量比为：
助渗剂为20-80％，
渗透压活性物质为5-60％，
粘合剂为0-10％，
润滑剂为0.1-5％，
着色剂为0.1-5％；
(3)包衣膜各组成成分占双层芯体的重量比为：
成膜材料为1-30％，
致孔剂为0-5％，
增塑剂为0-5％；
本发明制备的曲美他嗪单室双层渗透泵控释药物组合物，包衣膜在含药层一侧释药孔的孔径为0.2-1.0毫米。
本发明的单室双层渗透泵型药物组合物，优选的各组分的重量配比如下：
(1)含药层各组成成分占含药层的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为30-50％，
渗透压活性物质为0-15％，
助渗剂为40-60％，
粘合剂为3-6％，
润滑剂为0.5-3％；
(2)助推层各组成成分占助推层的重量比为：
助渗剂为45-60％，
渗透压活性物质为20-45％，
粘合剂为0-6％，
润滑剂为0.5-3％，
着色剂为0.5-2.5％；
(3)包衣膜各组成成分占双层芯体的重量比：
成膜材料为5-15％，
致孔剂为0.1-1.5％，
增塑剂为0-1.5％；
其中含药层与助推层的重量比为1.5～2∶1，
本发明制备的曲美他嗪单室双层渗透泵控释药物组合物包衣膜在含药层一侧释药孔的孔径优选为0.3-0.8毫米。
本发明还提供本发明的单室双层渗透泵型药物组合物的制备方法；步骤如下：
(1)将粉碎后的曲美他嗪或其生理上可接受的盐与促渗剂等辅料混合后制粒，即得含药层颗粒。
(2)将助渗剂、渗透压活性物质等辅料混合后制粒，即得助推层颗粒。
(3)将含药层和助推层颗粒经两次压片后制得双层片芯芯体，用含有成膜材料和/或致孔剂、增塑剂的溶剂配成包衣液，包衣至规定增重，将包衣膜在含药层一侧以激光打孔或机械打孔，即得。
本发明的药物组合物，其中单室单层渗透泵型其构成为单层芯体外包有包衣膜，在包衣膜表面有一个释药小孔。
本发明的单室单层渗透泵型药物组合物，优选的各组分的重量配比如下：
(1)组成芯体的各成分占芯体的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为10-60％，
渗透压活性物质为5-50％，
稀释剂为0-30％，
粘合剂为2-20％，
润滑剂为0-5％，
(2)包衣膜各组成成分占芯体的重量比为：
成膜材料为1-30％，
致孔剂为0-10％，
增塑剂为0-10％；
包衣膜在表面的释药孔孔径为0.4-1.2毫米。
本发明还提供本发明的单室双层渗透泵型药物组合物的制备方法；步骤如下：
(1)将粉碎后的曲美他嗪或其生理上可接受的盐与促渗剂等辅料混合后制粒、压片，即得单层片芯芯体。
(2)用含有成膜材料、和/或致孔剂、增塑剂用溶剂配成包衣液，包衣至规定增重，将包衣膜在一侧以激光打孔或机械打孔，即得。
本发明经过筛选获得的特别优选的配方组成列在本发明实施例中，这些最优选的配方是经过筛选得到的，和现有技术相比具有更好的效果。
为了考察本发明的体外释放效果，我们根据中国药典2005年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第二法的装置测定了本发明实施例3制备的曲美他嗪控释片的体外释放度。
以水900ml为溶剂，转速为100转/分钟，依法操作。在规定时间点分别取溶液10ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶剂10ml。测定结果见表-1。
表-1 根据实施例3制备的曲美他嗪控释片的释放度
| 时间(h) | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 |
| 累积释放度％ | 10.4 | 22.3 | 37.9 | 48.7 | 64.6 | 73.8 | 84.4 | 94.9 |
根据实施例3制备的曲美他嗪控释片零级释放曲线图见附图-1。
试验结果表明，曲美他嗪控释片具有显著的零级释放特征，而且释放完全。
为了进一步验证曲美他嗪单室双层渗透泵控释片的疗效，将6只健康beagle犬分成两组，采用单剂量和多剂量交叉给药方法，给予实施例3制备的曲美他嗪控释片及市售曲美他嗪缓释片各70mg。采用高效液相色谱法测定给药后不同时刻血浆中曲美他嗪的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据，采用梯形法计算AUC值。结果见表-2：
表-2 根据实施例3制备的曲美他嗪控释片T与参比制剂R的AUC(h.ng/ml)
| 受试犬 | T | R | ||
| 周期 | AUC0-24h | 周期 | AUC0-24h | |
| 123456总和平均值 | 111222 | 11640.914624.710515.311383.012242.510821.171227.411871.2 | 222111 | 11955.913090.112753.811218.79489.99379.267887.511314.6 |
根据实施例3制备的曲美他嗪控释片与曲美他嗪缓释片血药浓度-时间曲线见附图-2。
结果表明：按实施例3制备的曲美他嗪控释片与参比制剂(曲美他嗪缓释片)相比，其相对生物利用度为104.9％，与缓释片生物等效。从血药浓度-时间曲线图可以看出，本发明控释片与缓释片相比，血药浓度更平稳，波动更小。
附图说明
图1为曲美他嗪单室双层渗透泵控释片零级释放曲线图
图2为曲美他嗪控释片与缓释片血药浓度-时间曲线图
具体实施方式
以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 35g
聚氧乙烯 50g
羟丙甲纤维素 4g
硬脂酸镁 0.6g
(2)助推层
聚氧乙烯 30g
氯化钠 20g
羟丙甲纤维素 2g
氧化铁红 0.5g
硬脂酸镁 0.5g
制成 1000片
(3)包衣液处方(1000片用量)
醋酸纤维素 10g
聚乙二醇 0.5g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
制备方法：
1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯；
2、包衣液配制：将丙酮与无水乙醇混合，然后将聚乙二醇加到混合溶液中，搅拌至全部溶解，再缓慢加入醋酸纤维素，搅拌至全部溶解，继续搅拌数分钟，备用；
3、将制得的双层片芯用上述包衣液采用离心包衣锅包衣；
4、用激光或机械在包衣膜含药层一侧打一个约0.4-0.8mm小孔。
实施例2
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 60g
氯化钠 4g
聚氧乙烯 80g
羟丙甲纤维素 6g
硬脂酸镁 2g
75％乙醇 适量
(2)助推层
聚氧乙烯 45g
氯化钠 35g
羟丙甲纤维素 4g
氧化铁 1g
硬脂酸镁 1g
75％乙醇 适量
制成 1000片
(3)包衣液处方(1000片用量)
醋酸纤维素 15g
聚乙二醇 1g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
制备方法：
1、按照上述处方量分别将含药层、助推层原辅料过筛混合湿法制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层压制成双层片芯；
其余同实施例1。
实施例3
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 70g
氯化钠 5g
聚氧乙烯 104g
羟丙甲纤维素 8g
硬脂酸镁 2g
二氧化硅 2g
(2)助推层
聚氧乙烯 58g
氯化钠 44g
羟丙甲纤维素 6g
氧化铁红 1g
硬脂酸镁 1g
制成 1000片
(3)包衣液处方(1000片用量)
醋酸纤维素 30g
聚乙二醇 1.5g
丙酮 适量
制备方法：同实施例1。
实施例4
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 70g
甘露醇 5g
聚氧乙烯 110g
滑石粉 2.5g
10％聚维酮乙醇液 适量(约相当于聚维酮10g)
(2)助推层
聚氧乙烯 60g
氯化钠 45g
氧化铁黄 2g
滑石粉 3g
乙醇 适量
制成 1000片
(3)包衣液处方(1000片用量)
醋酸纤维素 40g
聚乙二醇 2g
柠檬酸三乙酯 2g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
制备方法：同实施例2。
以上所述适量，是根据制剂学常规技术确定合适的量，以符合制剂的要求。
Claims (10)
1、一种曲美他嗪渗透泵控释药物组合物，所述组合物由有效剂量的曲美他嗪或其生理上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂组成，所述药学上可接受的赋形剂选自渗透压活性物质、助渗剂、稀释剂、着色剂、润滑剂、湿润剂或粘合剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂、溶剂；所述组合物的构成为双层芯体外包包衣膜或单层芯体外包包衣膜，包衣膜表面有一个释药小孔；其中所述双层芯体由含药层和助推层组成，含药层与助推层的重量比为1～2∶1。
2、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，构成为双层芯体外包包衣膜的组合物各组分的重量配比如下：
(1)含药层各组成成分占含药层的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为5-70％，
渗透压活性物质为0-40％，
助渗剂为10-60％，
粘合剂为0-10％，
润滑剂为0.1-5％；
(2)助推层各组成成分占助推层的重量比为：
助渗剂为20-80％，
渗透压活性物质为5-60％，
粘合剂为0-10％，
润滑剂为0.1-5％，
着色剂为0.1-5％；
(3)包衣膜各组成成分占双层芯体的重量比为：
成膜材料为1-30％，
致孔剂为0-5％，
增塑剂为0-5％；
包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2-1.0毫米。
3、权利要求2所述的控释药物组合物，其特征在于，各组分的重量配比如下：
(1)含药层各组成成分占含药层的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为30-50％，
渗透压活性物质为0-15％，
助渗剂为40-60％，
粘合剂为3-6％，
润滑剂为0.5-3％；
(2)助推层各组成成分占助推层的重量比为：
助渗剂为45-60％，
渗透压活性物质为20-45％，
粘合剂为0-6％，
润滑剂为0.5-3％，
着色剂为0.5-2.5％；
(3)包衣膜各组成成分占双层芯体的重量比：
成膜材料为5-15％，
致孔剂为0.1-1.5％，
增塑剂为0-1.5％；
其中，含药层与助推层的重量比为1.5～2∶1，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.3-0.8毫米。
4、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，所述构成为单层芯体外包有包衣膜的组合物，各组分的重量配比如下：
(1)组成芯体的各成分占芯体的重量比为：
曲美他嗪或其生理上可接受的盐为10-60％，
渗透压活性物质为5-50％，
稀释剂为0-30％，
粘合剂为2-20％，
润滑剂为0-5％，
(2)包衣膜各组成成分占芯体的重量比为：
成膜材料为1-30％，
致孔剂为0-10％，
增塑剂为0-10％；
包衣膜表面的释药孔孔径为0.4-1.2毫米。
5、权利要求1所述的控释药物组合物，其中的曲美他嗪是二盐酸盐形式。
6、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，
其中所述渗透压活性物质选自氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、尿素、酒石酸、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、葡萄糖、蔗糖；
其中所述助渗剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、丙烯酸树脂、海藻酸钠、甲壳素；
其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖；
其中所述湿润剂或粘合剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素或其它纤维素类；
其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、淀粉、石蜡；
其中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄；
其中所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇；
其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮；
其中所述成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素；
其中所述溶剂选自有机溶剂如无水乙醇、乙醇、二氯甲烷、甲醇、丙酮、水。
7、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 35g
聚氧乙烯 50g
羟丙甲纤维素 4g
硬脂酸镁 0.6g
(2)助推层
聚氧乙烯 30g
氯化钠 20g
羟丙甲纤维素 2g
氧化铁红 0.5g
硬脂酸镁 0.5g
制成 1000片
(3)包衣液处方，1000片用量
醋酸纤维素 10g
聚乙二醇 0.5g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
8、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 60g
氯化钠 4g
聚氧乙烯 80g
羟丙甲纤维素 6g
硬脂酸镁 2g
75％乙醇 适量
(2)助推层
聚氧乙烯 45g
氯化钠 35g
羟丙甲纤维素 4g
氧化铁红 1g
硬脂酸镁 1g
75％乙醇 适量
制成 1000片
(3)包衣液处方，1000片用量
醋酸纤维素 15g
聚乙二醇 1g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
9、权利要求1所述的控释药物组合物，其特征在于，其组成为：
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 70g
氯化钠 5g
聚氧乙烯 104g
羟丙甲纤维素 8g
硬脂酸镁 2g
二氧化硅 2g
(2)助推层
聚氧乙烯 58g
氯化钠 44g
羟丙甲纤维素 6g
氧化铁红 1g
硬脂酸镁 1g
制成 1000片
(3)包衣液处方，1000片用量
醋酸纤维素 30g
聚乙二醇 1.5g
丙酮 适量
10、权利要求1所述的控释片，其特征在于，其组成为：
(1)含药层
盐酸曲美他嗪 70g
甘露醇 5g
聚氧乙烯 110g
滑石粉 2.5g
10％聚维酮乙醇液 适量
(2)助推层
聚氧乙烯 60g
氯化钠 45g
氧化铁黄 2g
滑石粉 3g
乙醇 适量
制成 1000片
(3)包衣液处方，1000片用量
醋酸纤维素 40g
聚乙二醇 2g
柠檬酸三乙酯 2g
丙酮 适量
无水乙醇 适量
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