CN104887639B

CN104887639B - 盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及制备方法

Info

Publication number: CN104887639B
Application number: CN201510258067.XA
Authority: CN
Inventors: 王雨薇; 潘卫三; 罗菁汉; 杨星钢; 宁含含
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2015-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2018-02-02
Anticipated expiration: 2035-05-20
Also published as: CN104887639A

Abstract

本发明提供了一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法。该制剂是由片芯、包衣膜和小孔组成。片芯是由以下重量百分数的组分制成的：盐酸曲美他嗪10%～25%；渗透压活性物质为8%～35%；混悬剂为16%～50%；填充剂为12%～47%；润滑剂为0.5%～1.5%；包衣膜组成为：每100片用量是由致孔剂1g～10g，增塑剂1g～10g，成膜材料10g～40g和溶剂适量组成。包衣增重为片芯重量的4%～10%。小孔孔径为0.6mm～1.2mm。本发明的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片所用辅料安全性高，释放符合零级释放，可以维持血药浓度的稳定性，减少患者服药次数，降低药物的毒副作用，制备工艺简单，原料少且适合工业化生产。

Description

盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是发生率最高的冠心病的一种，严重威胁着人类的健康和生活。盐酸曲美他嗪是一种抗心肌缺血的新药，化学名为1-[(2，3，4-三甲基苯基)甲基]-哌嗪二盐酸盐，相对分子质量为339.3。其作用机制是通过抑制心肌脂肪酸β氧化和促进葡萄糖氧化而起到改善心功能。盐酸曲美他嗪用于心绞痛的预防和治疗，具有临床疗效显著、可与其它药物合用、不良反应小等优点。

目前，已上市的盐酸曲美他嗪剂型有普通片剂、胶囊、缓释片。盐酸曲美他嗪普通片剂，片剂规格20mg/片。为保证足够的血浆浓度，在治疗期间最常要求给药剂量方案为每天3次，给患者带来很大不便。盐酸曲美他嗪在体内吸收快而且半衰期约6h小时，服用后其可以在短时间内达到高血浆峰浓度，而在下次用药时的血药浓度又很低，特别是局部缺血最严重的清晨，普通剂型的疗效差，给病人带来的副反应较大。

发明专利CN102133195A为盐酸曲美他嗪的缓控释微丸，但存在方法繁琐、工艺复杂、制备周期长等问题并且专利中没有表明其体外释放情况；发明专利CN104473905A为盐酸曲美他嗪骨架控制型缓释微丸胶囊，工艺简单，但前期释放较快，释药非恒速；发明专利CN103385861A和CN102885795A等为盐酸曲美他嗪缓释片，采用缓释骨架材料，前期存在突释，释药速率非恒速；发明专利CN103550183A为一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，采用了粘合剂并且制备工艺较复杂；发明专利CN103735538A为双层盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，由于盐酸曲美他嗪水溶性较好，所以不必做成双层推拉式渗透泵，并且双层渗透泵在打孔时需在含药层一侧打孔，这样不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术中存在的问题，提供一种利于工业化生产的盐酸曲美他嗪控释片及其制备工艺，特别是一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及制备工艺。

本发明是将药物盐酸曲美他嗪和渗透活性物质等制成片芯后，用高分子材料配制包衣液对片芯进行薄膜包衣，然后用激光或机械方式在衣膜上制成孔径适宜的释药小孔，即得。当渗透泵与胃肠道内的生物液体接触时，水分透过半透膜进入渗透泵内部，片芯中渗透活性物质高分子材料吸水后迅速水化，与药物形成具有一定黏度的均匀混悬液，并利用高分子溶解时产生的溶胀压和渗透压使形成的混悬液从释药小孔中释放出来。水溶性药物也可利用高分子材料的高黏性，达到缓释的效果形成药物的饱和溶液。由于依靠渗透压梯度，水分被不断“泵”入片芯，从而使药物的饱和水溶液持续的从释药孔中释放出来。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的渗透泵制剂包括片芯和半透包衣膜，片芯由药物和渗透活性物质等组成，并在包衣片的一侧打小孔；所述的片芯是由以下重量百分数的组分制成的：盐酸曲美他嗪10％～35％；渗透压活性物质为5％～40％；混悬剂为10％～60％；填充剂为5％～60％；润滑剂为0.5％～5％；其中优选盐酸曲美他嗪10％～25％；渗透压活性物质为8％～35％；混悬剂为16％～50％；填充剂为12％～47％；润滑剂为0.5％～1.5％。

所述的渗透活性物质选自氯化钠、硫酸盐、氯化钾、磷酸盐、山梨醇、蔗糖、乳糖、甘露醇的一种或几种组合，优选氯化钠。所述的混悬剂选自阿拉伯胶、聚氧乙烯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1×10⁵～7×10⁶的聚氧乙烯(WSR N～10、WSR N～80、WSR N～750、WSR 205、WSR 1105、WSR N～12K、WSR N～60K、WSR 301、WSR Coagulan、WSR 303)中的一种或几种组合；所述的填充剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合，优选微晶纤维素、乳糖、淀粉；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合，优选硬脂酸镁、滑石粉。

所述包衣时采用的包衣液包含致孔剂、增塑剂、成膜材料和适量溶剂，每100片用量：是由:致孔剂1g～10g，增塑剂1g～10g，成膜材料10g～40g和溶剂适量组成。包衣增重为片芯重量的4％～10％。其中致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG-2000、PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000)、羟丙甲基纤维中的一种或几种；增塑剂为聚乙二醇(PEG-2000、PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000)、邻苯二甲酸二丁酯、甲酯和乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种；成膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种；溶剂为丙酮和水。

所述药片一侧用激光或机械钻打直径为0.6～1.2mm的孔。

本发明盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片的制备工艺如下：

①采用粉末直接压片法，先将片芯组分分别过80目筛，再将药物盐酸曲美他嗪与片芯中其它辅料(除去药物和润滑剂的辅料)混合，混匀后加入润滑剂，混匀，接着将混合物加入7mm的凹冲中，压制成单层渗透泵片芯。

②按处方称取致孔剂、增塑剂、成膜材料，水溶性物质溶于水，其它物质边搅拌边加入丙酮中溶解，再将二者混合均匀制备成包衣液。

③将①制备的单层渗透泵片芯放置在包衣锅中，使用②中制备的包衣液进行包衣，然后放置烘箱中干燥12h。

④在包衣片的一侧用激光或机械钻打孔，制得盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片。

本发明的优势：

本发明所采用辅料安全性很高，如聚氧乙烯，毒性很低，其在胃肠道吸收较少而且能快速而完全的消除；本发明以最简洁的处方、最简单的工艺制得的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片体外释放8h内趋近于零级释放并且重现性很好，这样利于大规模工业化生产，也节约了大量成本。

本发明实验过程中的发现：

本发明中处方中没有填充剂，体外释放前8h也趋近于零级释放，但由于其相对表面积过小，包衣十分困难，增加填充剂对前期释放略有阻滞作用，其中乳糖对药物释放速率影响最小，但乳糖可压性不好，压出的片在包衣时出现掉粉现象，所以不能采用；本发明发现不同分子量聚氧乙烯、聚氧乙烯的用量及不同型号聚氧乙烯以不同比例混用对药物释放速率有一定的影响；本发明发现包衣增重对药物释放速率影响较大。

附图说明

图1为按照实施例1自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

图2为按照实施例2自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

图3为按照实施例3自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

图4为按照实施例4自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

图5为按照实施例5自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

图6为按照实施例6自制盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片在介质水中的体外释放曲线图。

具体实施方式

下面结合附图、实施例和试验例对本发明进行进一步的说明，但本发明并不仅限于所述实施例和试验例。

制备方法均为，粉末直接压片法，先将片芯组分分别过80目筛，再将药物盐酸曲美他嗪与片芯中其它辅料(除去药物和润滑剂的辅料)混合，混匀后加入润滑剂，混匀，接着将混合物加入7mm的凹冲中，压制成单层渗透泵片芯。包衣液的配制方法均为按照处方量称取致孔剂、增塑剂、成膜材料，水溶性物质溶于水，其它物质边搅拌边加入丙酮中溶解，再将二者混合均匀制备成包衣液，搅拌12h至溶液透明。将制备的片芯放置在包衣锅中，使用配制好的包衣液进行包衣，然后放置40℃烘箱中干燥12h。在包衣片的一侧用激光或机械钻打孔，制得盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片。

实施例1

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35
渗透活性物质	氯化钠	35
			混悬剂	PEO N～750	70
乳化剂	硬脂酸镁	1

2.包衣液组分(100片药物用量)

作用	组成	用量
			成膜材料	醋酸纤维素	30g
溶剂	丙酮	950ml
			水溶性致孔剂、增塑剂	PEG-4000	2g
溶剂	水	50ml

实施例2

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35
渗透活性物质	氯化钠	35
			填充剂	微晶纤维素101	60
混悬剂	PEO N～750	70
			乳化剂	硬脂酸镁	2

2.包衣液组分(100片药物用量)

实施例3

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35

渗透活性物质	氯化钠	35
			填充剂	乳糖	60
混悬剂	PEO N～750	70
			乳化剂	硬脂酸镁	2

2.包衣液组分(100片药物用量)

实施例4

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35
渗透活性物质	氯化钠	35
			填充剂	淀粉	60
混悬剂	PEO N～750	70
			乳化剂	硬脂酸镁	2

2.包衣液组分(100片药物用量)

实施例5

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35
渗透活性物质	氯化钠	35
			填充剂	微晶纤维素101	60

混悬剂	PEO N～750	70
			乳化剂	硬脂酸镁	2

2.包衣液组分(100片药物用量)

实施例6

1.片芯处方

作用	组成	用量(mg)
			药物	盐酸曲美他嗪	35
渗透活性物质	氯化钠	35
			填充剂	微晶纤维素101	60
混悬剂	PEO N～12K	70
			乳化剂	硬脂酸镁	2

2.包衣液组分(100片药物用量)

Claims

1.一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，包括片芯、包衣膜和小孔，其特征在于：所述片芯是由以下重量百分数的组分制成的：盐酸曲美他嗪10％～25％；渗透压活性物质为8％～35％；混悬剂为16％～50％；填充剂为12％～47％；润滑剂为0.5％～1.5％；所述包衣膜组成为：每100片用量是由致孔剂1g～10g，增塑剂1g～10g，成膜材料10g～40g和溶剂适量组成，包衣增重为片芯重量的4％～10％，所述小孔孔径为0.6mm～1.2mm，所述混悬剂为聚氧乙烯WSR N～750或WSR N～12K，所述渗透压活性物质为氯化钠，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素一种或两种组合，并采用如下方法制备：

①采用粉末直接压片法，先将片芯组分分别过80目筛，再将药物盐酸曲美他嗪与片芯中除去药物和润滑剂的其它辅料混合，混匀后加入润滑剂，混匀，接着将混合物加入7mm的凹冲中，压制成单层渗透泵片芯；

②按处方称取致孔剂、增塑剂、成膜材料，水溶性物质溶于水，其它物质边搅拌边加入丙酮中溶解，再将二者混合均匀制备成包衣液；

③将①制备的单层渗透泵片芯放置在包衣锅中，使用②中制备的包衣液进行包衣，然后放置烘箱中干燥12h；

2.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。

3.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，所述包衣膜中致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮、PEG-2000、PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000、羟丙甲基纤维素中的一种或几种组合。

4.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，所述包衣膜中增塑剂选自PEG-2000、PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯和乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或几种组合。

5.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，所述包衣膜中成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种组合。

6.根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片，所述包衣膜中溶剂选自丙酮和水合用。