CN108434113A - 阿齐沙坦渗透泵型控释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐沙坦渗透泵型控释片,所述阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,其包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:所述片芯包括按重量百分数计的下列组分:阿齐沙坦2-10%;渗透压活性物质35-40%;表面活性剂5-15%;助悬剂15-25%;填充剂和/或润滑剂余量;所述控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,所述半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:包衣材料5‑10%(质量体积比,mg·mL‑1);致孔剂0.5‑20%(重量体积比,mg·mL‑1)。该控释片为单室单层渗透泵型控释片,具有零级释药特征的特点,且恒定的血药浓度能够实现阿齐沙坦长效平稳降压的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿齐沙坦渗透泵型控释片及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药,由日本武田制药公司研制,于2012年1月获得在日本的上市批准。与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比,阿齐沙坦具有副作用少、不会引起干咳的优点,与其他血管紧张素受体拮抗剂类降压药物相比,具有更优的降压能力和更大的受体结合力。阿齐沙坦水溶性较差,不利于释放,限制了其临床应用。且通过预实验发现,虽然阿齐沙坦的半衰期较长,但能否在体内保持长时间恒定的有效浓度尚未可知,而恒定的血药浓度是能否达到长效平稳降压效果的关键。
渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力,以零级释放动力学为特征的一种制剂技术,在服用后,水分从控释衣膜(半透膜)进入片芯,使片内形成很高的渗透压,从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出。保持渗透压恒定,即能保持水分进入片芯的速度恒定,进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定,维持持久恒定的渗透压,达到释药速率恒定。渗透泵型控释制剂的研制主要针对两类药物进行,其包括水溶性药物和难溶性药物:对于大多数水溶性药物(溶解度为5-30g/mL),其相对较容易制得初级渗透泵。但对于难溶性药物,因为其溶解度(Cs)较低,在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度,或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂(超过了正常的片重范围),因此,难溶性药物通常不能像水溶性药物一样制成初级渗透泵,每种难溶性药物都有其自身的特点,其是否能制备成相应的单室单层渗透泵在医药技术领域属于研究课题,也是该技术领域的难点,不少医药科研工作者都在研究,力求找到有意义的重大发现;当然,难溶性药物可以采用双层渗透泵(或称为推拉型渗透泵)制剂技术,使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔,达到恒速释药的目的,但其制备工艺复杂限制其广泛应用。目前,尚未见报道有该种阿齐沙坦渗透泵型控释片及相关的制备工艺。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,提供一种阿齐沙坦渗透泵型控释片,该控释片为单室单层渗透泵型控释片,具有零级释药特征的特点,且恒定的血药浓度能够实现阿齐沙坦长效平稳降压的效果。
本发明通过如下技术方案解决上述技术问题:
本发明提供的一种阿齐沙坦渗透泵型控释片:所述阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,其包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
所述片芯包括按重量百分数计的下列组分:
所述控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,所述半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料5-10%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂0.5-20%(重量体积比,mg·mL-1)。
作为本发明进一步的改进:按重量百分数计,所述片芯中阿齐沙坦占整个片芯重量的8%。
作为本发明进一步的改进:按重量百分数计,所述控释半透包衣膜重量为片芯重量的5-10%。
作为本发明进一步的改进:按重量百分数计,所述控释半透包衣膜重量为片芯重量的8%。
作为本发明进一步的改进:所述渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
所述大分子物质为选自聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶和羟丙甲纤维素中的一种;所述小分子物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或多种的混合物;
所述表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS、碳酸钠、碳酸氢钠和/或硬脂富马酸钠中的一种或多种的混合物;
所述助悬剂为选自PEO-N10、阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶中的任意一种;
所述填充剂为选自淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或可压性淀粉中的一种或多种的混合物;
所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油和/或聚乙二醇类中的一种或多种的混合物;
所述半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸丁酸纤维素和/或聚乙烯醇中的一种或多种的混合物;
所述致孔剂为选自PEG1500、PEG4000和PEG6000中的一种。
作为本发明进一步的改进:所述片芯中,渗透压活性物质为氯化钠;表面活性剂为十二烷基硫酸钠;助悬剂为PEO-N10;
所述半透膜包衣材料为醋酸纤维素;所述致孔剂为PEG4000。
作为本发明进一步的改进:按重量百分数计,渗透压活性物质NaCl、助悬剂PEO-N10、表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS,其分别占片芯的重量为40%、18%、10%。
作为本发明进一步的改进:按重量与体积比计算,所述包衣液为2%醋酸纤维素丙酮溶液。
本发明还提供一种释药效果良好且能实现规模化生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为95%以上的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于38-42℃烘干至少6小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在60-80N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅内喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5-6mL·min-1,包衣锅内温度40-50℃,包衣锅转速38-43rpm,至包衣膜增重为片芯重量的5-10%;包衣完毕后将包衣片于40-42℃进行干燥固化10-13小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.6-1.0mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
作为本发明进一步的改进:所述片芯硬度低于7kg/mm2。
本发明中的渗透压活性物质、助悬剂、表面活性剂、填充剂、润滑剂、半透膜包衣材料和致孔剂,除上述所列举的外,还可以是与列举的相应物质性质相同或近似的其他物质。本发明采用单室单层渗透泵技术,利用上述合理配方形成药物混悬液在渗透剂的作用下将阿齐沙坦推出释药孔,达到恒速释药的目的。
片芯硬度低于7kg/mm2,硬度过高,不利于药物以恒定速率溶出;使用浓度为95%以上的乙醇溶液制软材,38-42℃烘干至少6小时,压片压力控制在60-80N,其作用为制得的片芯质量较好,无裂片或松片;喷雾速度选择5-6mL·min-1,喷雾速度过快,片芯磨损时间短,膜衣过厚;包衣锅转速38-43rpm,转速过快,片芯磨损强度大,膜衣过薄。
本发明提供的一种阿齐沙坦渗透泵型控释片及其制备方法,可将阿齐沙坦制备成单室单层渗透泵型控释片的形式,可实现有效调整药物释放速率而使药物缓慢而恒定的释放,延长有效血药浓度时间,并可使血药浓度更加平稳且有效,减少药物毒副作用和服药次数,且能够在其药物有效期内保持释放性能稳定,释药残留小,作用持久,疗效稳定,且其吸收不受进食与体内环境影响的特点,提高患者顺应性以便更好地应用于临床发挥阿齐沙坦平稳降压的治疗作用。此外,片芯压制采用常规单面打孔方法,无需确定打孔面。
附图说明
图1:不同促渗活性剂对药物释放的影响。
图2:不同含量NaCl对药物释放的影响。
图3:不同含量的聚氧乙烯对药物释放的影响。
图4:不同含量的十二烷基硫酸钠SDS对药物释放的影响。
图5:不同片芯硬度对药物释放的影响
图6:不同含量的醋酸纤维素对药物释放的影响。
图7:不同致孔剂对药物释放的影响。
图8:不同含量的PEG4000对药物释放的影响。
图9:不同膜厚度对药物释放的影响。
图10:不同释药孔孔径大小对药物释放的影响。
图11:阿齐沙坦渗透泵控释片和阿齐沙坦普通片释放图(n=6)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明提供的一种阿齐沙坦渗透泵型控释片及其制备方法做进一步更详细的说明。
1阿齐沙坦渗透泵的制备
阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备工艺与影响因素
1.1制备工艺
片芯:将阿齐沙坦、氯化钠、PEO-N10、十二烷基硫酸钠SDS、乳糖过80目筛,按处方量称取后用等量递加法混合,加入95%乙醇溶液制软材,用20目筛制粒,于40℃下干燥6h,加入适量硬脂酸镁混合均匀。
包衣液的配制:称取处方量的醋酸纤维素溶于丙酮中,配制成一定浓度的醋酸纤维素丙酮溶液,加入一定量的PEG4000,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止。
压片与包衣:装好上下冲,调节好片重及压力,填入250mg片芯颗粒压制成片。将片芯置包衣锅内,用配制好的包衣液进行包衣,控制温度为(45±5)℃,转速为40rpm的条件进行包衣,至包衣膜增重达到8%,于40℃干燥12h,用激光打孔机在包衣片中心处打一个孔即得,孔径为0.8mm。
1.2片芯处方对药物释放的影响
1.2.1润湿剂及粘合剂的考察
取处方量的阿齐沙坦和辅料,混匀,分别选用水、70%乙醇、95%乙醇及不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)乙醇液制软材,过20目筛制粒,40~50℃干燥,20目筛整粒,加少量硬脂酸镁,混匀压片(250mg/片)。观察制粒效果及片芯成型性,结果见表1。由表可知,95%乙醇的制粒效果及成型性均较好,因此选用95%乙醇作为阿齐沙坦渗透泵片芯的润湿剂。
表1不同润湿剂和粘合剂的考察
1.2.2不同渗透压活性物质对释药的影响
分别选择等量的蔗糖,氯化钠,葡萄糖作为渗透压活性物质,处方中其他成分不变,按照上述制备工艺制备阿齐沙坦渗透泵控释片,测定不同时间的释放度,绘制释放曲线。药物的累积释放度见图1,相似性判断见表2。
表2不同渗透压活性物质的考察
其中,“+”表示相似;“-”表示不相似。结果表明,不同种类的渗透压活性物质对阿齐沙坦渗透泵单室控释片的释放有显著性影响,由图可知,氯化钠释药更为均匀、平滑,综合考量,选用氯化钠作为渗透压活性物质。
1.2.3渗透压活性物质NaCl用量对释放的影响
选用NaCl为渗透压活性物质,按占片剂重量的30%、35%、40%分别在片芯处方中加入NaCl。片芯处方中其他成分不变,按照制备工艺制备阿齐沙坦渗透泵控释片,测定不同片剂的累积释放度,绘制累积释放度对时间的曲线。累积释放度见图1,相似性判断见表3。
表3不同含量NaCl的相似性分析结果
结果表明,随着渗透压活性物质比例的增加,药物体外释放速率也呈加快的趋势。渗透泵片芯处方中选用不同比例氯化钠,对阿齐沙坦渗透泵单室控释片的释放有显著性影响,由图可知,当选用氯化钠35%与40%的用量有显著性差异。因此氯化钠的用量应不低于35%。
1.2.4助悬剂聚氧乙烯-N10用量对药物释药的影响
本实验选用聚氧乙烯-N10作为助悬剂,按占片剂重量的15%,20%,25%分别在片芯处方中加入聚氧乙烯-N10。片芯处方中其他成分不变,制备阿齐沙坦渗透泵控释片,测定不同时间的累积释放度,绘制累积释放对时间的曲线。累积释放度见图3,相似性判断见表4,测定不同用量聚氧乙烯对释药的影响。
表4不同含量聚氧乙烯的相似性分析结果
结果表明,随着助悬剂聚氧乙烯-N10比例的增加阿齐沙坦的释放速率加快。当在渗透泵片芯处方中选用不同比例的助悬剂聚氧乙烯-N10,对阿齐沙坦渗透泵型控释片的释放有显著影响。
1.2.5表面活性剂(表面活性剂)十二烷基硫酸钠SDS用量对药物释药的影响本实验选用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂,按占片剂重量的5%,10%,15%分别在片芯处方中加入SDS。片芯处方中其他成分不变,制备阿齐沙坦渗透泵控释片,测定不同时间的累积释放度,绘制累积释放对时间的曲线。累积释放度见图3,相似性判断见表5,测定不同用量聚氧乙烯对释药的影响。
表5不同含量十二烷基硫酸钠的相似性分析结果
结果表明,随着表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS比例的增加,阿齐沙坦的释放速率加快。渗透泵片芯处方中选用不同比例的表面活性剂十二烷基硫酸钠,对阿齐沙坦渗透泵单室控释片的释放有显著性影响。
2.2.6不同片芯硬度对药物释药的影响
固定片芯处方参数,分别用不同压力制备硬度为6kg/mm2、7kg/mm2、8kg/mm2的片芯,包衣,制备阿齐沙坦渗透泵型控释片,考察不同片芯硬度对释药的影响。累积释放度见图4,相似性判断见表6,测定不同片芯硬度对释药的影响。
表6不同硬度相似性分析结果
结果表明,随着硬度的增加,药物的释放速率略呈下降趋势,三条释放曲线无显著性差异。
1.2.7片芯处方的优化
综合上述单因素实验结果,选取对药物释放有影响的四个因素分别为A:NaCl用量;B:PEO-N10用量;C:十二烷基硫酸钠SDS用量;D:空白。为了保证阿齐沙坦单室渗透泵控释片在一定时间保持适宜的释放速率以及零级释药动力学的特点,本实验采用三个指标:
(1)阿齐沙坦渗透泵片14h的累计释放度F1,考察阿齐沙坦是否释放完全;
(2)阿齐沙坦渗透本片前2h的累计释放度F2,考察阿齐沙坦渗透泵控释片是否突释;
(3)释放方程相关系数r,考察药物是否遵从零级释药特征。
将12h和前2h药物累计释放度的标准分别定为90%、15%,权重系数定为1;释放方程的相关性系数r的指标为0.99,权重系数定为5。
L的计算公式如下:
L=︱F1-90%︱×1×100+︱F2-15%︱×1×100+︱r-0.99︱×5×100
其中,L的值越小,阿齐沙坦渗透泵控释片的释药效果越好,因素水平表见表7,结果见表.8和表.9。
表7因素水平表
表8正交设计与结果(n=3)
表9方差分析结果
F0.05(2,2)=19.0
由表9方差分析可知,对阿齐沙坦的释放影响因素从大到小分别为:B>C>A,最优处方组合是A3B2C3。由方差分析可知,助悬剂和表面活性剂的用量对药物释放有显著性影响,阿齐沙坦渗透泵型控释片的最佳片芯处方为:NaCl、PEO-N10、十二烷基硫酸钠SDS分别占片芯的重量为40%、18%、10%。
1.3包衣液处方对药物释放的影响
1.3.1包衣液浓度对药物释放的影响
按醋酸纤维素占包衣溶剂丙酮的重量体积比计算,分别配制1%、2%、3%的醋酸纤维素丙酮溶液,加入等量PEG4000,对相同片芯进行包衣,考察药物的释放度,药物累积释放度见图5,相似性判断见表10。
表10不同含量醋酸纤维素的相似性分析结果
结果表明,醋酸纤维素丙酮溶液浓度对药物的释放速率有显著性影响。在实际操作过程中发现,当包衣液浓度较低时,包衣液在片芯表面较难形成包衣膜;而当包衣液浓度较高时,胶液粘度明显变大,包衣时容易堵塞喷枪影响喷速和包衣均匀度。综上所述,最终选择2%醋酸纤维素丙酮溶液作为包衣液。
1.3.2包衣液处方中不同分子量聚乙二醇(PEG)对药物释放的影响
包衣液处方中其他参数固定,分别加入PEG400、PEG1500和PEG4000,对片芯进行包衣制备阿齐沙坦渗透泵控释片。考察药物的释放度,药物累积释放度见图7,相似性判断见表11。
表11不同分子量PEG的相似性分析结果
结果表明,不同分子量的PEG对阿齐沙坦单室渗透泵型控释片的释放无显著性的影响。其中,PEG4000的药物累积释放曲线较为均匀、平滑,综合考量,选用PEG4000作为阿齐沙坦渗透泵包衣液的致孔剂。
1.3.3包衣液处方中不同浓度的聚乙二醇4000对药物释放的影响
为了方便定量表示,分别配制PEG4000占醋酸纤维素的质量百分数为1%、10%、20%的包衣液,包衣液处方中其他参数固定,按照前述制备工艺对相同片芯进行包衣制备阿齐沙坦渗透泵控释片,考察药物的累积释放度,实验结果见图8,相似性判断见表12。
表12不同含量PEG 4000的相似性分析结果
结果显示,PEG4000占包衣液的含量对阿齐沙坦渗透泵型控释片的释放有显著性的影响。实验过程中随着致孔剂PEG4000含量的增加,阿齐沙坦渗透泵型控释片的释放速度加快。可能原因是PEG为高分子聚合物,在包衣过程中能够与醋酸纤维素产生交联现象,使包衣膜韧性增强;且PEG具有一定水溶性,在溶出介质中一部分PEG会溶解在溶出物质中,与此同时,在阿齐沙坦渗透泵型控释片表面就增加了细孔数,从而促进了阿齐沙坦的释放。
1.3.4膜厚度对药物释放的影响
选取优化的渗透泵片芯,对片芯进行包衣,分别使包衣膜相对于片芯增重5%、8%、10%,考察不同包衣膜不同增值厚度对阿齐沙坦渗透泵控释片释放的影响。实验结果见图.9,相似性判断见表.13。
表13不同膜厚度的相似性分析结果
结果表明,不同增重的包衣膜对制剂的释放有显著性影响。药物的释放速率因包衣膜厚度增加而减慢,因此包衣膜增重需要控制。
1.4孔径大小对药物释放的影响
分别用激光打孔机将渗透泵片的打孔为0.6mm、0.8mm、1.0mm,固定透泵片处方参数,考察不同孔径大小对阿齐沙坦渗透泵控释片释放的影响。实验结果见图.10,相似性判断见表.14。
表2-14不同孔径大小的相似性分析结果
结果表明,不同孔径大小对于阿齐沙坦渗透泵型控释片的释放无显著性影响。1.5阿齐沙坦渗透泵单室控释片的处方确定
综合上述单因素考察和正交试验结果,最终确定阿齐沙坦渗透泵片最佳处方如下:250mg×200片
片芯处方:
包衣液处方:
醋酸纤维素 20mg·mL-1
聚乙二醇4000 1.8mg·mL-1
丙酮 500mL
按照上述最佳的处方及制备工艺制备阿齐沙坦渗透泵控释片,进行体外释放考察,并与阿齐沙坦普通片进行对比。自制片体外释放良好,作用持续且平缓。结果见图11。
1.6体外释放机制考察
将实验优化得到的阿齐沙坦渗透泵片的体外释放数据分别用零级、一级及Higuchi方程拟合,结果见表16。
采用不同动力学方程对阿齐沙坦渗透泵控释片的释放度和时间进行拟合,结果
如下:
(1)Zero-order方程:在0~14h,以F对t进行线性拟合,F=6.9421t+1.5535(r=0.991)
(2)First-order方程:在0~14h,以-lg(1-F)对t进行线性拟合,-lg(1-F)=0.0842x+0.9628(r=0.8618)
(3)Higuchi方程:在0~14h,以F对t1/2进行线性拟合,F=33.617t1/2-33.625(r=0.9702)
结果表明实验优化制备的渗透泵控释片以零级方程拟合的相关系数最好,表明自制的阿齐沙坦渗透泵控释片的体外释放零级特征明显。
实施例1
本实施例的阿齐沙坦渗透泵型控释制剂:阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,单室单层渗透泵型控释片包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
片芯包括按重量百分数计的下列组分:
控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 5%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 0.5%(重量体积比,mg·mL-1)。
按重量百分数计,控释半透包衣膜重量为片芯重量的5%。
释药孔通过激光或机械钻孔设置于药片表面一侧的中心位置,释药孔直径为0.6mm。
渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
所述大分子物质为选自聚氧乙烯;所述小分子物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露醇的混合物;
所述表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS和硬脂富马酸钠的混合物;
所述助悬剂为选自阿拉伯胶;
所述填充剂为选自淀粉;
所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇类的混合物;
所述半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和聚乙烯醇的混合物;
致孔剂为选自PEG1500。
产品质量好且工艺简单适合规模性生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为95%以上的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于38℃烘干6小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在60N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5mL·min-1,包衣锅内温度40℃,包衣锅转速38rpm,至包衣膜增重为片芯重量的5%;包衣完毕后将包衣片于40℃进行干燥固化10小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.6mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
实施例2
本实施例的阿齐沙坦渗透泵型控释制剂:阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,单室单层渗透泵型控释片包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
片芯包括按重量百分数计的下列组分:
控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 10%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 20%(重量体积比,mg·mL-1)。
按重量百分数计,控释半透包衣膜重量为片芯重量的10%。
释药孔通过激光或机械钻孔设置于药片表面一侧的中心位置,释药孔直径为1.0mm。
渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
大分子物质为选自聚乙烯吡咯烷酮;小分子物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖和葡萄糖的混合物;
表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS、碳酸钠、碳酸氢钠和硬脂富马酸钠的混合物;
助悬剂为选自藻酸铵;
填充剂为选自可压性淀粉;
润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油和聚乙二醇类的混合物;
半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、丙烯酸树脂、醋酸丁酸纤维素和聚乙烯醇的混合物;
致孔剂为选自PEG4000。
产品质量好且工艺简单适合规模性生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为96%的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于42℃烘干7小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在80N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度6mL·min-1,包衣锅内温度50℃,包衣锅转速43rpm,至包衣膜增重为片芯重量的10%;包衣完毕后将包衣片于42℃进行干燥固化13小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约1.0mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
实施例3
本实施例的阿齐沙坦渗透泵型控释制剂:阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,阿齐沙坦渗透泵型控释片包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
片芯包括按重量百分数计的下列组分:
控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 7%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 9%(重量体积比,mg·mL-1)。
按重量百分数计,控释半透包衣膜重量为片芯重量的7%。
释药孔通过激光或机械钻孔设置于药片表面一侧的中心位置,释药孔直径为0.7mm。
渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
大分子物质为选自阿拉伯胶;小分子物质为选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇的混合物;
表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS和硬脂富马酸钠的混合物;
助悬剂为选自胶态硅酸镁;
填充剂为选自乳糖;
润滑剂为选自滑石粉;
半透膜包衣材料为选自丙烯酸树脂;
致孔剂为选自PEG6000。
包衣液所用溶剂为丙酮。
产品质量好且工艺简单适合规模性生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为97%的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于39℃烘干8小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在60-80N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5.5mL·min-1,包衣锅内温度45℃,包衣锅转速41rpm,至包衣膜增重为片芯重量的7%;包衣完毕后将包衣片于41℃进行干燥固化11小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.65mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
实施例4
本实施例的阿齐沙坦渗透泵型控释制剂:阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,阿齐沙坦渗透泵型控释片包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
片芯包括按重量百分数计的下列组分:
控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 8%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 2%(重量体积比,mg·mL-1)。
按重量百分数计,控释半透包衣膜重量为片芯重量的6%。
释药孔通过激光或机械钻孔设置于药片表面一侧的中心位置,释药孔直径为0.8mm。
渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
大分子物质为选自羟丙甲纤维素;小分子物质为选自氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇的混合物;
表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS、碳酸氢钠和硬脂富马酸钠的混合物;
助悬剂为选自琼脂;
填充剂为选自淀粉、乳糖和微晶纤维素的混合物;
润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油和聚乙二醇类的混合物;
半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和聚乙烯醇的混合物;
致孔剂为选自PEG1500。
渗透压活性物质为氯化钠;表面活性剂为十二烷基硫酸钠;助悬剂为PEO-N10;
半透膜包衣材料为醋酸纤维素;致孔剂为PEG4000。
产品质量好且工艺简单适合规模性生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为95%的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于40℃烘干9小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在70N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5.8mL·min-1,包衣锅内温度48℃,包衣锅转速39rpm,至包衣膜增重为片芯重量的7%;包衣完毕后将包衣片于41℃进行干燥固化12小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.9mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
实施例5
本实施例的阿齐沙坦渗透泵型控释制剂:阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,阿齐沙坦渗透泵型控释片包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
片芯包括按重量百分数计的下列组分:
控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 7%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 1%(重量体积比,mg·mL-1)。
释药孔通过激光或机械钻孔设置于药片表面一侧的中心位置,释药孔直径为0.9mm。
渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
大分子物质为选自羟丙甲纤维素;小分子物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、葡萄糖的混合物;
表面活性剂为选自碳酸氢钠和硬脂富马酸钠的混合物;
助悬剂为选自果胶;
填充剂为选自淀粉和乳糖的混合物;
润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油和聚乙二醇类的混合物;
半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸丁酸纤维素和聚乙烯醇的混合物;
致孔剂为选自PEG6000。
渗透压活性物质为氯化钠;表面活性剂为十二烷基硫酸钠;助悬剂为PEO-N10;
半透膜包衣材料为醋酸纤维素;致孔剂为PEG4000。
产品质量好且工艺简单适合规模性生产的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为97%的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于39℃烘干7小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在75N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5.6mL·min-1,包衣锅内温度49℃,包衣锅转速42rpm,至包衣膜增重为片芯重量的7%;包衣完毕后将包衣片于41℃进行干燥固化11小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.8mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
Claims (10)
1.阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:所述阿齐沙坦渗透泵型控释片为单室单层渗透泵型控释片,其包括片芯和包裹在片芯外围带有释药孔的控释半透包衣膜:
所述片芯包括按重量百分数计的下列组分:
所述控释半透包衣膜采用半透性薄膜包衣液制备而成,所述半透性薄膜包衣液包括按质量体积比的下列组分:
包衣材料 5-10%(质量体积比,mg·mL-1);
致孔剂 0.5-20%(重量体积比,mg·mL-1)。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:按重量百分数计,所述片芯中阿齐沙坦占整个片芯重量的8%。
3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:按重量百分数计,所述控释半透包衣膜重量为片芯重量的5-10%。
4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:按重量百分数计,所述控释半透包衣膜重量为片芯重量的8%。
5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:所述渗透压活性物质包括大分子物质和小分子物质:
所述大分子物质为选自聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶和羟丙甲纤维素中的一种;所述小分子物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或多种的混合物;
所述表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠SDS、碳酸钠、碳酸氢钠和/或硬脂富马酸钠中的一种或多种的混合物;
所述助悬剂为选自PEO-N10、阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶中的任意一种;
所述填充剂为选自淀粉、乳糖、微晶纤维素和/或可压性淀粉中的一种或多种的混合物;
所述润滑剂为选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油和/或聚乙二醇类中的一种或多种的混合物;
所述半透膜包衣材料为选自乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸丁酸纤维素和/或聚乙烯醇中的一种或多种的混合物;
所述致孔剂为选自PEG1500、PEG4000和PEG6000中的一种。
6.根据权利要求1所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:
所述片芯中,渗透压活性物质为氯化钠;表面活性剂为十二烷基硫酸钠;助悬剂为PEO-N10;
所述半透膜包衣材料为醋酸纤维素;所述致孔剂为PEG4000。
7.根据权利要求6所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:
按重量百分数计,渗透压活性物质NaCl、助悬剂PEO-N10、表面活性剂十二烷基硫酸钠SDS,其分别占片芯的重量为40%、18%、10%。
8.根据权利要求1所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片,其特征在于:按重量与体积比计算,所述包衣液为2%醋酸纤维素丙酮溶液。
9.根据权利要求1-8之任一所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
片芯的制备:
1)将上述按处方量的阿齐沙坦与除润滑剂外的辅料分别过80目筛后采用等量递加法混合,使用浓度为95%以上的乙醇溶液作为润湿剂制软材,再次使用20目筛过筛制粒,于38-42℃烘干至少6小时,接着过筛整粒后,加入处方量的润滑剂混合,压片,压力控制在60-80N,即得片芯;
包衣液的配制:
2)将按上述按处方量的半透膜包衣材料与致孔剂溶解在包衣液所用丙酮溶剂中,放在磁力搅拌器上在不加热条件下搅拌,直至溶液完全溶解为止;
压片与包衣:
3)片芯置包衣锅喷雾包衣,包衣工艺参数为:喷雾速度5-6mL·min-1,包衣锅内温度40-50℃,包衣锅转速38-43rpm,至包衣膜增重为片芯重量的5-10%;包衣完毕后将包衣片于40-42℃进行干燥固化10-13小时;使用机械方法或激光在所得包衣片表面一侧或两侧制备一个直径约0.6-1.0mm的小孔,即得阿齐沙坦渗透泵型控释片。
10.根据权利要求9所述的阿齐沙坦渗透泵型控释片的制备方法,其特征在于:所述片芯硬度低于7kg/mm2。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112220771A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-01-15 | 成都大学 | 扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法 |
CN113616610A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-09 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种帕利哌酮缓释片及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013162114A1 (ko) * | 2012-04-27 | 2013-10-31 | 씨제이제일제당 주식회사 | 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제 |
CN104042587A (zh) * | 2014-06-06 | 2014-09-17 | 汪电雷 | 新藤黄酸渗透泵型控释制剂及其制备方法 |
CN104644588A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-27 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种阿齐沙坦胃漂浮缓释片及其制备方法 |
CN105456204A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 汪电雷 | 阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法 |
CN105596316A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-05-25 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种阿奇沙坦缓释微丸及其制备方法 |
CN106176663A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-12-07 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐胶囊及其制备方法 |
-
2018
- 2018-04-11 CN CN201810320990.5A patent/CN108434113A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013162114A1 (ko) * | 2012-04-27 | 2013-10-31 | 씨제이제일제당 주식회사 | 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제 |
CN104042587A (zh) * | 2014-06-06 | 2014-09-17 | 汪电雷 | 新藤黄酸渗透泵型控释制剂及其制备方法 |
CN105596316A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-05-25 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种阿奇沙坦缓释微丸及其制备方法 |
CN104644588A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-27 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种阿齐沙坦胃漂浮缓释片及其制备方法 |
CN105456204A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 汪电雷 | 阿齐沙坦膜控型缓释微丸制剂及其制备方法 |
CN106176663A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-12-07 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐胶囊及其制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112220771A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-01-15 | 成都大学 | 扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法 |
CN112220771B (zh) * | 2020-11-10 | 2023-03-31 | 成都大学 | 扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法 |
CN113616610A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-09 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种帕利哌酮缓释片及其制备方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180824 |
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