JPH08505869A - 抗うつ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式

Description

【発明の詳細な説明】 抗うつ治療発明の分野 本発明は、一般式： で表わされる治療医薬を含有する、新規で、有用な剤形に関するものである。本 発明はまた、上記一般式で表わされる医薬を、抗うつ治療を必要とする患者に供 給するために、当該剤形を投与することによる、うつ状態障害の処置方法に関す る。本発明はまた、上記一般式で表わされる化合物を含有する新規組成物に関し 、この組成物は当該剤形の製造に有用である。発明の背景 エキソ形またはエンド形のどちらかであり、塩基およびその医薬として許容さ れる塩の形態の一般式（１）で表わされる治療的に活性な医薬を含有する剤形に 係わり、特に長期間にわたる医薬の実質的に０次放出速度（zero order release rate）を示す剤形に係わる健康上の必要性が存在している： 上記式（１）において、Ａは、酸素原子、メチレン基およびエチレン基からな 結合のどちらかを表わし、Ｒは置換基として、１−４個の炭素を有するアルキル 基、１−４個の炭素を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２−ピリジ ル基および２−ピリミジニル基からなる群から選択される一員を有していてもよ い、フェニル基であり、そしてｎは３または４の整数である。 式（１）に包含される、現在好適な医薬は、下記式（２）で表わされる： 式（２）で表わされる医薬はまた、タンドスピロン（tandospirone）として、 あるいは４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、ヘ キサヒドロ−２〔４−〔−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕 −（３ａα，４β，７β，７ａα）−２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント リカルボキシレート（１：１）またはＮ−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）− １−ピペラジニル〕ブチル−２，３−ノルボルナンジカルボキシイミド、および その塩基および医薬として許容される塩の名前で知られている。上記式の両方で 表わされる医薬は、従来技術において、Ｕ．Ｓ．No．４，５０７，３０３；４， ５４３，３５５；４，５９８，０７８および５，０１１，８４１に教示されてい る。上記式で表わされる有用な医薬は、従来では、錠剤、カプセル剤、シロップ 剤および懸濁液などの迅速放出性剤形により投与されている。このような迅速放 出性剤形の場合には、この医薬は治療レベルを得るためには、反復投与により投 与される。 一般に、従来技術では即席放出性剤形としても知られている迅速放出性剤形の 場合には、その放出速度様相が、立方根の法則に従う。すなわち、その放出速度 は時間の経過にしたがい減少する（Inter．J．Pharm.，Vol.６２，１４３−１５ １頁、１９９０）。この放出速度パターンは、予想できない治療をもたらし、患 者が薬を受容していない期間をしばしば伴う。この従来技術の公知欠点を克服す る０次剤形に対する臨床治療上の要求が存在する。０次剤形は、健康を良好に保 ちつつ一定の治療を施すために、患者に連続して医薬を供給することができる。 ０次医薬送達特性を有して調製された剤形は、医薬対経過時間の放出速度に係わ る０次のグラフが実質的に直線を示す、すなわち放出速度が経過時間に依存しな いので、制御された速度で医薬を提供する。既知で、均一の用量の医薬が制御さ れ、かつまた持続して０次放出されると、良好な治療が強めるられることから、 式（１）または（２）で表わされる医薬を０次で放出する、本発明に係わる剤形 は医薬供給技術における主要利点を具備している。 上記観点から、式（１）および（２）で表わされる有用な医薬を、その治療に 供給することができる０次放出速度を有する剤形に対する緊急の要求があること は、調剤技術に精通している者にとって明白である。この０次が浸透圧活性によ ってもたらされる、０次放出速度を有すると同時に、当該浸透圧利用剤形の物理 的および化学的一体性が医薬供給期間にわたり維持される、剤形に対する緊急の 要求が存在している。発明の目的および態様 従って、上記観点から、本発明の直接的目的は、実質的に０次放出速度をもっ て、式（１）および（２）で表わされる医薬を、式（１）および（２）で表わさ れる医薬による治療を必要としている患者に供給するための剤形を提供すること にある。 本発明のもう一つの目的は、従来技術が付随した欠点を実質的に克服した０次 剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、うつ障害の処置に、式（１）および（２）で表わ される医薬を長期間にわたり０次放出速度で投与することができる剤形を提供す ることにある。 本発明のもう一つの目的は、不安解消の治療に、０次の持続した、かつまた制 御された様相でタンドスピロン治療活性を利用できるようにする新規剤形を提供 することにある。 本発明のもう一つの目的は、生物学的受容部位に対して式（１）で表わされる 医薬を０次速度で投与して、所望の薬理学的効果を得ることができる浸透圧利用 剤形として製造されている新規剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、生物学的受容部位に対してタンドスピロンを０次 速度で投与して、所望の薬理学的効果を得ることができる浸透圧利用剤形として 製造されている新規剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、使用者の胃腸に対する望ましくない影響を減少お よび（または）実質的に排除する浸透圧利用剤形として製造されており、かつま た経過時間にわたり、式（１）および（２）で表わされる医薬の制御投与を提供 する新規剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、その物理的および化学的一体性を維持しながら、 タンドスピロンの放出期間にわたり、高い内部浸透圧を発生する、浸透圧動作性 剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、タンドスピロンの経口投与に適する剤形であって 、第一のタンドスピロン組成物および第二の押し出し組成物からなり、この押し 出し組成物が、経過時間にわたり患者にタンドスピロンを速度制御投与すること ができるように共同して作用するものである剤形を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、タンドスピロンを含有する組成物であって、剤形 の製造に有用である組成物を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、タンドスピロンを浸透圧利用放出デバイスから供 給することができ、その使用が処置計画の開始時点でのみに、および場合により 、当該処置計画の終了時点で干渉が必要である、タンドスピロン含有組成物によ る完全医薬処置計画を提供することにある。 本発明のもう一つの目的は、抗うつ有効用量のタンドスピロンを、０次剤形か ら、温血動物に投与することからなる、うつ障害の処置方法を提供することにあ る。 本発明のもう一つの目的は、経過時間にわたり、浸透圧により押し出される速 度をもって、当該剤形からタンドスピロンを投与するための剤形の使用を提供し 、この場合のタンドスピロンは、塩基、塩、エンド形およびエキソ形からなる群 から選択される。 本発明のもう一つの目的は、医薬放出デバイスに使用するための、ポリ（エチ レンオキサイド）含有組成物の新規製造方法を提供することにある。 本発明の一態様において、下記式： （式中、Ａは酸素、メチレン基またはエチレン基であり、点線を伴う実線は単結 合または二重結合であり、Ｒはフェニル、置換基としてハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アル コキシ、トリフルオロメチル、２−ピリジル、および２−ピリミジニル基から選 択される一員を有するフェニルであり、そしてｎは３−４である） で表わされる医薬および反復分子単位−（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）ｎ−（ここで、ｎは ４５００−７５００である）を有するポリマー組成物をある割合で含有する治療 組成物が提供される。 本発明のもう一つの態様において、上記ポリマー組成物は請求の範囲１に記載 の組成物からなることができ、この組成物は、−（Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）ｎ−（こ こで、ｎは４５００−５０００である）の反復分子単位を有する第一ポリマーお よび−（Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）ｎ−（ここで、ｎは６５００−７５００である）の 反復分子単位を有する第二ポリマーにより医薬が調剤されていることを特徴とす るものであり、この第一および第二のポリマーが当該剤形に医薬を担持しており 、かつまた医薬はこのポリマーによる保持から実質的に自由にされて、放出され るようにされている。 本発明の特定の態様において、医薬は組成物の５０％より少ない割合を構成し ており、本発明の特定の態様において、ポリマー組成物は下記の成分からなる： ａ．−（Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）ｎ−（ここで、ｎは４５００−５５００の範囲で ある）の反復分子単位を有するポリマーおよび同一反復分子単位（ただし、ｎは ６５００−７５００の範囲である）を有するポリマーとのその混合物から選択さ れるポリマー； ｂ．滑剤０−３重量％； ｃ．浸透圧発生剤０−２０重量％； ｄ．酸化防止剤０−４重量％；および ｅ．ポリビニル結合剤０−１０重量％。 本発明の追加の態様として、本出願人は当該医薬組成物が、当該医薬供給のた めの全組成物の４５％以下を構成している場合に、いっそうの改善がもたらされ ことを見出だした。 本発明のもう一つの態様に従い、請求の範囲のいづれか一項に記載の組成物を 放出させるための浸透圧利用デリバリーデバイスが提供され、このデバイスは、 ａ．セルロースアシレート、セルロースジアシレートおよびセルローストリア シレートから選択される一つを含有する壁部、この壁部が取り囲んでいる： ｂ．医薬組成物を含有する内部隔室； ｃ．当該デバイスの外部と上記隔室とを連絡している、壁部に存在する少なく とも１個の通路； ｄ．上記隔室に侵入する液体の存在の下に、その大きさを増加し、これにより 隔室内の空間を占拠するオスモポリマー（osmopolymer）を含有する、隔室内に 存 在する押し出し組成物； からなり、当該浸透圧利用デバイスは、 ｅ．本発明に係わる医薬組成物であって、当該デバイスから当該医薬を実質的 に０次放出速度をもって、２４時間の期間にわたり、患者に供給する医薬組成物 ； からなるものである。図面の簡単な説明 これらの添付図面は、大きさを示すものではなく、本発明の各種態様を例示す るものである。これらの図面は下記のとおりである： 図１は、タンドスピロンを包含する式（１）および（２）で表わされる医薬の 生物学的胃腸内受容者に対して、本発明において好適なタンドスピロンを包含す る式（１）および（２）で表わされる医薬を経口投与するために、デザインされ 、成型されている剤形を示すものである。 図２は、図１に示されている剤形の展開図であり、当該剤形の総合的構造が示 されている。 図３Ａおよび３Ｂは、２４時間の延長された期間にわたる、タンドスピロンク エン酸塩放出量／時間および当該剤形から放出された累積量を示すグラフである 。 図４は、本発明によって提供される、別の剤形から制御速度で放出されるタン ドスピロンクエン酸塩の累積量を示すグラフである。 図５は、当該剤形とは相違する医薬層を有する２種の異なる剤形からの放出を 示すグラフである。 図６Ａおよび６Ｂは、本発明の好適態様からのタンドスピロンクエン酸塩放出 パターンを示すグラフである。 およびまた、図７Ａおよび７Ｂは、タンドスピロンクエン酸塩を含有する、２ 種の相違する連続放出剤形の性能を示すグラフである。 これらの添付図面および明細書の記載において、図面に関連する部分は同一数 字で示されている。明細書中および図面の説明中に先に記述された用語ならびに その態様に関しては、以下の記載のどこかで説明する。図面の詳細な説明 ここで図面に戻り詳細に説明する。これらの図面は本発明により提供される剤 形の例を示すものであり、本発明を制限しようとするものではない。図１には、 本発明に係わる剤形の一例が示されており、１０の数字で指定されている。図１ において、剤形１０は、本体１１からなり、この本体１１は内部隔室（図１では 示されていない）の周囲に存在し、この隔室を収納している壁部１２からなる。 壁部１２は当該剤形１０の動作期間中、剤形１０内で生じる浸透圧および流体力 学的圧力の存在の下に、その物理的一体性および構造を保有する。剤形１０は、 使用外部環境と剤形１０内部とを連絡する、少なくとも１個の出口手段１３を有 する。 図２は、浸透圧利用剤形として製造されている剤形１０の内部開放図である。 図２において、剤形１０は、本体１１からなり、１４の部分の壁部１２は内部隔 室１５を取り囲み、その輪郭を定めている壁部１２が示されている。壁部１２は 、少なくとも１個の出口手段１３を有し、この出口手段１３は隔室１５と剤形１ ０の外部とを連絡している。剤形１０は、１個以上の出口手段１３を有すること もできる。 剤形１０の壁部１２は液体使用環境に存在する外部液体の通過に対して透過性 である組成物からなり、この壁部形成組成物は、隔室１５内に存在する式（１） および（２）で表わされる医薬に対しておよびその他の成分に対して実質的に不 透過性である。この組成物は半透過性であり、無毒性であり、かつまた実質的に 不活性である。この組成物は、壁部１２の構造とは独立して、その物理的および 化学的一体性を維持する、すなわちその化学的性質を変えない。壁部１２は、セ ルロース壁部形成ポリマー７０重量％（ｗｔ％）ないし１００ｗｔ％からなる。 このポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルロース トリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテートおよびセルロ ーストリアセテートからなる群から選択される一員からなる。もう一つの動作可 能な製造例において、壁部１２はさらに、ヒドロキシプロピルセルロースおよび ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエー テル０ｗｔ％−２５ｗｔ％、およびポリエチレングリコール０ｗｔ％−１５ｗｔ ％を含有する。壁部１２を構成する全成分の総重量パーセントは、１００ｗｔ％ に等しい。 図２に見られるように、剤形１０において、隔室１５は医薬層１６および押し 出し層１７からなる。医薬層１６および押し出し層１７は一緒になって、当該剤 形の動作期間中、式（１）および（２）で表わされる医薬を、式（１）および（ ２）で表わされる医薬による治療を必要とする患者に供給する働きをする。医薬 層１６および押し出し層１７はまた、壁部１２と一緒になって、経過時間にわた る医薬の制御放出速度に作用する。 医薬層１６は、黒点１８で示されているタンドスピロンおよびその治療的に許 容される塩を包含する、式（２）で代表される式（１）から選択される医薬１５ ｗｔ％−６０ｗｔ％を含有する。１個の剤形１０に存在するタンドスピロン１８ により代表される式（１）で表わされる医薬の治療用量は、ミリグラム（mg）で 表わして、１mg−７５０mgである。単次用量で、または多回用量で投与するため の剤形１０はそれぞれ、医薬を２、５、１０、４０、５０、８０、１２０、１６ ０、２５０、３００、５００および７５０mgの量で含有する。本発明の目的に有 用な、式（１）および（２）で表わされる医薬の医薬として許容される無毒性の 塩類には、無機塩、有機塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩 、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸 塩、リジン、コハク酸塩、パルミチン酸塩およびグリシン塩が包含される。 医薬層１６は、波線により示されているポリマー１９をさらに含有しており、 このポリマーは、剤形１０から医薬１８を移動させる。一態様において、ポリマ ー１９は構造−（Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは４０００−５５００の正 の整数である）からなる。このポリマー１９の代表例には、２×１０⁵の見掛け 上の平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）がある。別の態様において、こ のポリマー１９は構造（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは５７００−７５ ００の正の整数である）からなる。このポリマー１９の代表例には、３×１０⁵ の見掛け上の平均分子量を有するポリ（オキシエチレン）がある。もう一つの態 様においては、医薬１８を含有する単位ポリマー１９として機能するために、医 薬層１６は第一ポリマーおよび第二ポリマーが一緒に配合されているポリマー組 成物からなる。この第一ポリマーは、直前に記載したポリマーからなり、 そして第二ポリマーは、直前に記載したポリマーからなる。医薬層１６内のポリ マー１９の濃度は、２０−６０ｗｔ％であるが、ただし医薬含有量が４５％以上 である場合には、ポリマー１９は好ましくは、第一ポリマーと第二ポリマーとの 組み合わせであるべきである。医薬層１６内のポリマー１９の濃度は、３０−６ ０ｗｔ％であり、医薬含有量が４５％より少ない好適態様においては、ポリマー １９は第一ポリマーから選択される１種のみのポリマーである。１種のみのポリ （エチレンオキサイド）は予想外の利益をもたらす。例えば、１種のみのポリ（ エチレンオキサイド）を医薬層に使用して、少ない時間で多くの量の医薬を供給 することができ、かつまた医薬放出期間の開始時点を迅速にすることができる。 １種のみのポリ（エチレンオキサイド）、例えば２００，０００の分子量を有す るポリ（エチレンオキサイド）を使用すると、より早い速度で水和されて、開始 時点を迅速にすることができ、かつまた医薬組成物が、より短い時間でより多く の累積量で医薬組成物を当該剤形から放出することができるようにする低い粘度 を有する。さらにまた、製造の目的に関しては、医薬放出用ポリマーが１種であ ることができることは好ましく、医薬濃度を４５％を越えないないようにするこ とによって、これが可能になる。例えば、一つの製造例において、本発明により 提供される剤形は、タンドスピロンクエン酸塩２５ｗｔ％−４５ｗｔ％および２ ００，０００の分子量を有する１種のポリ（エチレンオキサイド）からなる。１ 種のみのポリマーとして、または第一および第二ポリマー組み合わせとして、存 在するポリマー１９は、医薬１８を剤形１０から効果的に移動させ、式（１）ま たは（２）で表わされる医薬１８を医薬受容者に対して放出させ、その治療効果 を生じさせる。両態様において、ポリマー１９が、医薬１８をポリマー１９にい かなる結合も実質的に伴うことなく、式（１）または（２）で表わされる医薬を 含有する複合医薬組成物として、医薬の収容−移動−放出の複雑な機能を果たす ことができることは予想外のことである。 医薬層１６は場合により、０ｗｔ％−５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムま たはステアリン酸カルシウムなどの滑剤２０；０−２０ｗｔ％の無機塩、有機塩 、アミノ基含有化合物、炭水化物、酸およびエステルからなる群から選択される 一つなどの浸透圧的に活性な化合物２１；医薬組成物に安定性を付与する、０− ４ ｗｔ％の酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、２，３−ブチルヒドロキシアニソ ール、モノ−tert−ブチルヒドロキノン、およびブチル化ヒドロキシトルエンか らなる群から選択される一つ；および０−２０ｗｔ％の結合剤、例えば３，００ ０−１，２５０，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの セルロースエーテルあるいはソルビトールなどの糖を含有する。医薬層１６中の 全成分の総重量パーセントは１００ｗｔ％に等しい。 第二の層１７は、反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは９ ０，０００−２３０，０００の正の整数である）を有するポリマー２２の５０− ７５ｗｔ％を含有する。上記反復分子単位により示されるポリマー２２の代表例 には、４×１０⁶−１０×１０⁶の見掛け上の平均分子量を有するポリ（エチレン オキサイド）を包含する、ポリ（アルカリンオキサイド）がある。ポリマー２２ は、生物学的液体を包含する外部水性液体を吸収し、同時に医薬層１６といかな る実質的混合も実質的に伴うことなく、医薬層１６を剤形１０から押し出すもの であって、かつまたその動作中にその化学組成を維持するという予想外の動作利 点を有する。この第二層１７は、押し出し層（push layer）と称することもでき 、医薬は含有していない。第二層１７はまた、小型四角形で示されている、１５ ｗｔ％−３５ｗｔ％の浸透圧的に活性な化合物２３を含有し、この浸透圧的に活 性な化合物の代表例には、塩類、エステル類、炭水化物および酸類が包含され、 例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、 硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、塩化アンモニウ ム、乳酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム 、酒石酸、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、フラクトース、グリコースな どが包含される。第二層１７はまた、０．１ｗｔ％−２０ｗｔ％のセルロースエ ーテル２４（小型円形で示されている）を含有する。セルロースエーテルの代表 例には、９，０００−２２，５００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチル セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される一つ が包含される。押し出し層１７を構成する組成物はまた、０ｗｔ％−５ｗｔ％の 滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル シウム、オレイン酸カルシウム、オレイン酸およびカプリル酸、およびまた０− ４ｗｔ％の酸化防止剤、例えば医薬層１６に係わり上記で挙げたものから選択さ れる酸化防止剤を含有する。上記した物質の若干、例えばセルロースエーテル類 およびソルビトールはまた、結合剤として作用することもできる。多くの場合に 、ＰＶＰ、セルロースエーテル類またはソルビトールなどの結合剤を０−７０ｗ ｔ％の量で押し出し層１７に含有させると好ましい。製造の目的に対してはまた 、層１７は場合により、１０ｗｔ％までの不活性顔料付与剤、例えば酸化鉄（II I）を含有することができ、これによって医薬層１６と相違する色を層１７に付 与することができる。本明細書に記載のポリオキシエチレンポリマーは、Union Carbide Corporation（South Charleston，W．Va．）から市販されている。 本明細書で使用されているものとして、「出口手段１３」の用語は、剤形１０ の隔室１５からの治療薬１８の計量放出に適する手段および方法を包含する。こ の出口手段１３は、少なくとも１個の通路、オリフィス、穴、開口、孔、有孔要 素、中空ファイバー、毛細管、有孔オーバーレイおよびまた医薬１７の浸透圧利 用制御放出を生じさせる有孔要素からなる。出口手段１３の用語には、使用液体 環境中で壁部１２を腐食する物質、または壁部１２から漏出する物質が包含され 、これにより少なくとも１個の浸透圧ディメンション（osmotic dimensioned） の通路１３が剤形１０に付与される。１個の通路または複数の通路の形成に適す る代表的物質には、壁部１２に存在する漏出性ポリ（グリコール）酸またはポリ （乳）酸ポリマー、ゼラチン質フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、漏出 性ポリサッカライド、塩類および酸化物が包含される。孔形態の通路、または１ 個以上の孔形態の通路は、ソルビトールなどの漏出性化合物を壁部１２から漏出 させることによって形成することができる。この制御放出性を有する通路は、剤 形１０から医薬１７を計量放出するのに適した、円形、三角形、四角形、楕円形 などの形態である。剤形１０には、当該剤形の一面にまたは一面以上に、１個の 、または間隔をあけた関係で存在する２個以上の通路を作ることができる。通路 および通路形成用の装置は、米国特許No．３，８４５，７７０；同３，９１６， ８９９；同４，０６３，０６４；同４，０８８，８６４および同４，８１６，２ ６３に開示されている。漏出により形成される通路は、米国特許NO．４，２００ ， ０９８および同４，２８５，９８７に開示されている。本発明の剤形の製造方法の説明 浸透圧利用剤形１０の壁部１２は、空気懸濁法（air suspension procedure） を用いる一種の技術により形成することができる。この方法は、空気および壁部 形成組成物流中に圧縮層を懸濁し、振り回し、壁部を医薬形成隔室に適用するこ とからなる。この空気懸濁法は壁部を独立して形成する場合に良好に適している 。この空気懸濁法は、米国特許No．２，７９９，２４１；J．Am．Pharm．Assoc. ，Vol.４８，４５１−４５９頁，１９５９；および同書、Vol.４９，８２−８４ 頁，１９６０に記載されている。浸透圧利用剤形にはまた、Wurster（登録商品 名）空気懸濁コーターで、ポリマー固形物２．５−７ｗｔ％およびアセトン−水 補助溶剤（９０：１０、重量：重量）を使用して、壁部形成組成物を塗布するこ ともできる。メチレンジクロライド：メタノール補助溶剤（８７：１３、容量： 容量）を使用するアエロマティック（Aeromatic；登録商品名）空気懸濁コータ ーも、壁部適用に使用することができる。その他の壁部適用技術、例えばパンコ ーティングも、本発明に係わる剤形の形成に使用することができる。パンコーテ ィング法の場合には、壁部形成組成物を、回転しているパン内で振り混ぜること によって、二層状隔室上に連続して噴霧して沈着させる。大量の補助溶剤を使用 して、ポリマー固形物濃度を減少させ、薄い壁部を形成させることもできる。次 いで、壁部被覆された隔室をレーザーにあてて穴を開けるか、または機械的に穴 を開け、次いで強制通風により、または含水オーブン中で１週間乾燥させ、剤形 から溶剤を除去する。一般に、これらの技術により形成される壁部は、２−２０ ミル（０．０５１−０．５１mm）の厚み、好ましくは２−６ミル（０．０５１− ０．１５mm）の厚みを有する。 本発明の剤形１０は、標準製造技術により製造される。例えば、一態様では、 出口手段に対面している第一層を構成する医薬およびその他の成分を配合し、圧 縮して固形層を生成させる。医薬とその他の成分とはまた、溶剤を用いて配合し 、次いでボールミリング、カレンダーリング、撹拌またはロールミリングなどの 慣用の方法により生成された固形物または半固形物中に混入し、次いで予め選択 された形状に圧縮することもできる。この層は、この層が剤形で占める、その初 期 寸法の面積に相当する大きさを有し、かつまたこの層は、そこに接触配置して形 成される第二の層に相当する大きさを有する。次いで、オスモポリマー層を、医 薬層と接触して配置する。この医薬層とオスモポリマー層との積層は、慣用の積 層技術により行うことができる。最後に、二層状隔室形成部分を外側壁部で取り 囲み、被覆する。医薬と接触している方の壁部を貫通する通路をレーザーにより 開ける。この場合に、当該剤形は、予め選択された表面上に通路を形成するため のレーザー装置により自動的に光学的に配向される。 別の製造方法では、剤形１０を湿式顆粒形成技術により製造する。この湿式顆 粒形成技術では、第一層を構成する成分および医薬を、顆粒形成液として、有機 または無機の補助溶剤、例えばイソプロピルアルコール−メチレンジクロライド ８０／２０容量／容量を用いて配合する。この目的には、別種の顆粒形成液、例 えば水または１００％変性アルコールを使用することもできる。第一層形成成分 をそれぞれ、４０メッシュの篩に通し、次いでミキサーで充分に混合する。次い で、第一層を構成するその他の成分を、上記補助溶剤などのような顆粒形成液の 一部に溶解する。次いでこの調製された湿った配合物を、ブレンダーにおいて連 続混合しながら、医薬混合物にゆっくり加える。湿った配合物が生成されるまで 、顆粒形成液を添加し、この湿った塊を次いで、オーブントレー上に２０メッシ ュの篩に押し通す。この配合物を２５℃−４０℃で１８−２４時間乾燥させる。 この乾燥した顆粒を次いで、１６メッシュの篩により分別する。次いで、滑剤を ６０メッシュの篩に通し、乾燥させ、篩分けした顆粒配合物に添加する。この顆 粒形成物をミリングジャーに入れ、ジャーミル上で２−１０分間混合する。第一 層組成物および第二層組成物を、例えばマネスティ（Manesty）層プレスにおい て、積層錠剤に圧縮する。 医薬組成物および押し出し組成物を提供するために使用することができる、も う一つの製造方法は、粉末状成分を流動床顆粒形成機で配合することからなる。 粉末状成分を流動床顆粒形成機で乾式配合した後に、この粉末上に顆粒形成液、 例えばポリ（ビニルピロリドン）を噴霧する。この被覆された粉末を次いで、顆 粒形成機中で乾燥させる。この方法は、顆粒形成液を噴霧しながら、そこに存在 する成分の全部を被覆−凝集させる。この顆粒を乾燥させた後に、上記のとおり にして、この混合物に滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウ ムを配合する。この顆粒を次いで、上記方法により圧縮する。 押し出し層１７の製造に流動床顆粒形成方法を使用した場合に、製造者が初期 にポリオキシエチレン中に配合した酸化防止剤（ＢＨＴ）が、操作中に分離する ことが見出だされた。従って、追加の酸化防止剤を組成物に添加することが必要 になった。この添加は、例９に詳細に説明されているように、流動床顆粒形成期 間中に行うことができる。 本発明の浸透圧利用デバイスは、医薬を組成物形成成分と混合し、次いでこの 組成物を通路に近い方の隔室空間の内部寸法に相当する寸法を有する固体層に圧 縮することによる、もう一つの態様で製造することができる。別の態様では、医 薬とその他の第一組成物形成成分と溶剤を、ボールミリング、カレンダーリング 、撹拌またはロールミリングなどの慣用の方法により固体または半固体に混合し 、次いで予め選択された層形成形状に圧縮する。 上記製造方法は、オスモポリマーおよび場合により浸透圧発生剤（osmagent） を含有する組成物の層を医薬含有層と接触して配置し、次いでこれらの層からな る二層積層体の周囲を半透過性壁部により取り囲むことからなる。第一医薬組成 物と第二のオスモポリマーおよび場合により浸透圧発生剤からなる組成物との層 形成は、慣用の二層状錠剤圧縮技術を使用することによって行うことができる。 壁部は成型によるか、噴霧によるか、または上記圧縮成形物を壁部形成材料中に 浸すかによって、適用することができる。壁部適用に使用することができる別の 、本発明で好適な技術は、空気懸濁コーティング法である。この方法は、上記２ つの層を空気流中に懸濁し、振り混ぜて、これらの層の周囲が壁部形成組成物に より取り囲まれるようにすることからなる。この空気懸濁法は、米国特許No．２ ，７９９，２４１；J．Am．Pharm．Assoc.，Vol．４８，４５１−４５９頁（１ ９７９）；同書、Vol．４９，８２−８４頁（１９６０）に記載されている。そ の他の標準的製造方法は、Modern Plastics Encyclopedia，Vol．４６，６２− ７０頁（１９６９）；およびRemingtonによるPharmaceutical Science，１４版 、１６２６−１９７９頁（１９７０）（Mack Publishing Co.，Easton，PA．出 版）に記載されている。本発明に係わる剤形は、米国特許No．４，３２７，７２ ５；同 ４，６１２，００８；同４，７８３，３３７；同４，８６３，４５６；および同 ４，９０２，５１４の教示に従い製造することができる。 壁部、ラミネートおよびラメラの製造に適する溶剤の例には、材料および最終 積層壁部からなる最終壁部に対して有害に作用しない、不活性の無機および有機 溶剤が包含される。これらの溶剤には広く、水性溶剤、アルコール類、ケトン類 、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化溶剤、環状脂肪族類 、芳香族類、ヘテロ環状溶剤およびその混合物が包含される。代表的な溶剤には 、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルア ルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロ ピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロ ピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエー テル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロライド、エチ レンジクロライド、プロピレンジクロライド、カーボンクロロホルム、ニトロエ タン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキ サン、テトラヒドロフラン、ジグリム、およびその水性および非水性混合物、例 えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチ レンジクロライドとメタノール、およびエチレンジクロライドとメタノールが包 含される。本発明により提供される例の詳細な説明 下記の例は、本発明を単に説明するものであり、いかなる点に関しても本発明 の範囲を制限しようとするものではない。これらの例および他の同等な例は、本 明細書の記載、添付図面および請求の範囲の記載から、当業者に明白になるであ ろう。 例１ 浸透圧利用デリバリーデバイスとして適し、デザインされ、そして成形されて いる剤形を下記のとおりにして製造する： 最初に、微粉砕したタンドスピロンクエン酸塩１２．５kg、２００，０００の 分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）５．６２kgおよび３００，０００の 分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）５．６２kgを、フロンド フロ−コ ーター（Freund Flo-Coater；登録商品名）のボール、流動床顆粒形成機に入れ る。このボールをコーターに接合し、顆粒形成操作を開始し、顆粒を形成した。 次いで、この乾燥した粉末を空気懸濁し、７分間混合した。次いで、４０，００ ０の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２として同定されているポリ（ビニルピロ リドン）１０００ｇを水１５，６６７ｇ中に溶解することにより調製された溶液 を、この粉末上に、３個のノズルから噴霧した。この被覆条件は、ポリ（ビニル ピロリドン）水溶液による処理期間中、下記のとおりであることを監視した：３ ７５ｇ／分の総合噴霧速度で、各ノズルから１２５ｇ／分の溶液噴霧速度；入口 温度４５℃；および１０００cfmの処理空気流。 コーティング操作は、サイクルとしてコンピューター制御し、自動式で行った 。各サイクルは、３０秒間の溶液噴霧、引き続く２秒間の乾燥および分離および 起こりうる粉末沈着のための、１０秒間のフィルターバックの振りまぜを含んで いた。この溶液噴霧の終了時点で、被覆された顆粒粒子１６，６６７ｇに対して 、２５分間の乾燥操作を連続して行った。機械を止め、被覆された顆粒をフロ− コーターから取り出した。この被覆された顆粒を、フロイド エアー ミル（Fl uid Air Mill）を用いてサイジングした。この顆粒を、ロトコン（Rotocone；登 録商品名）に移し、ステアリン酸マグネシウム２５０ｇと混合し、これにより潤 滑させ、次いでブチル化ヒドロキシトルエン１２．５ｇと混合した。 次いで、押し出し組成物を下記のとおりにして調製する： 最初に、７，５００，０００の分子量を有する医薬上で許容されるポリ（エチ レンオキサイド）４１５．５ｇ、塩化ナトリウム１５０ｇおよび酸化鉄（III） ６ｇを別々に、４０メッシュの篩に通して篩分する。次いでこれらの篩分した全 成分を、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース３ ０ｇと混合して、均一な配合物を生成する。次いで、この配合物に、５分間連続 混合しながら、変性無水アルコール３００mgをゆっくり添加する。この新しく調 製された湿った顆粒を、２０メッシュの篩に通し、室温で１６時間乾燥させ、次 いで再度、２０メッシュの篩に通す。この篩分した顆粒をローラーミル中で５分 間、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇと混合する。 次いで、このタンドスピロン医薬組成物と押し出し組成物とを、二層状錠剤に 圧縮する。先ず、タンドスピロン組成物３５２ｇをパンチに入れ、詰め込み、次 いで押し出し組成物１７５mgを加え、これらの層を２トンのプレッシャーヘッド の下に、７／１６インチ（１．１１cm）直径の接触積層集成体に圧縮する。 この二層状集成体を、半透過性壁部により被覆する。この壁部形成組成物は、 ３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５％および３３５ ０の分子量を有するポリエチレングリコール５％からなる。この壁部形成組成物 を、アセトン：水（９０：１０、重量：重量）補助溶剤中に溶解して、４％固体 含有溶液を生成する。２４インチのベクター ハイ−コーター（Vector Hi-Coat er）内で、この壁部形成組成物を、上記二層状集成体の上および周囲に噴霧する 。 次いで、２個の２５ミル（０．６３５mm）の出口通路の穴を、半透過性壁部を 貫通して機械的に開け、医薬層と剤形外部とを連絡させる。５０℃および５０％ 湿度で４８時間乾燥させることにより、残留溶剤を除去する。次いで、この浸透 圧利用系を５０℃で１時間乾燥させて、過剰の水分を除去する。この製造方法に より製造された剤形は、タンドスピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００ の分子量および３００，０００の分子量を混合して有するポリ（エチレンオキサ イド）４５ｗｔ％、４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）４ ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．９５ｗｔ％およびブチルヒドロキシトル エン０．０５ｗｔ％を含有する。この押し出し組成物は、７，５００，０００の 分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）６８．８ｗｔ％、塩化ナトリウム２ ５ｗｔ％、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース ５ｗｔ％、酸化鉄（III）１．０ｗｔ％およびステアリン酸マグネシウム０．２ ｗｔ％からなる。上記半透過性壁部は、３９．８％のアセチル含有量を有するセ ルロースアセテート９５ｗｔ％および３３５０の分子量を有するポリエチレング リコール５．０ｗｔ％からなる。この剤形は、２５ミル（０．６３５mm）の２個 の通路を有し、１１．６７mg／時間のタンドスピロンクエン酸塩平均放出速度を 有していた。添付図面３ａおよび３ｂは、この例によって提供された剤形に係わ る放出パターンを示すグラフである。 例２ 例１の方法に従い、医薬８０mgの医薬含有量を有する浸透圧利用剤形を製造し 、下記の剤形を得た： この医薬層は、タンドスピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００の分子 量を有するポリ（エチレンオキサイド）２５ｗｔ％、３００，０００の分子量を 有するポリ（エチレンオキサイド）１９．９５ｗｔ％、ポリ（ビニルピロリドン ）４．０ｗｔ％、ブチルヒドロキシトルエン０．０５ｗｔ％およびステアリン酸 マグネシウム１．０ｗｔ％からなる。この押し出し組成物は、７，５００，００ ０の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）６８．７５ｗｔ％、塩化ナトリ ウム２５．０ｗｔ％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５．０ｗｔ％、酸化 鉄（III）１ｗｔ％およびステアリン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％からなる。 この壁部は、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５ｗ ｔ％および３３５０の分子量を有するポリ（エチレングリコール）５ｗｔ％から なる。この剤形は、３０ミル（０．７６２mm）の２個のオリフィスを有し、その 累積放出速度は図４に示されている。この例では、医薬層が１７６mgの重量を有 し、これは８０mgの薬用量のタンドスピロンクエン酸塩と８mgの過剰タンドスピ ロンクエン酸塩を含有する。 例３ この例では、例１および２の方法に従い、１２０mgの薬用量のタンドスピロン クエン酸塩および１２mgの過剰タンドスピロンクエン酸塩からなる１３２mgのタ ンドスピロンクエン酸塩総医薬含有量を有する剤形を製造した。この剤形は１５ ．６時間の経過時間にわたり、９．１７mg／時間のタンドスピロンクエン酸塩平 均放出速度を示した。この例では、医薬層の総重量は２６４mgであり、押し出し 組成物の総重量は１３０mgであった。この剤形は、１３／３２インチ（１０．３ ２mm）直径を有し、３０ミル（０．７６２mm）の２個のオリフィスを有した。 例４ 下記のとおりの、８０mgの薬用量のタンドスピロンクエン酸塩および８mgの過 剰タンドスピロンクエン酸塩からなる８８mgのタンドスピロンクエン酸塩総含有 する剤形を得た： この医薬層は、タンドスピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００の平均 分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）と３００，０００の平均分子量を有 するポリ（エチレンオキサイド）との配合物７０ｗｔ％、４０，０００の平均分 子量を有するポリ（ビニルピロリドン）４ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０ ．９５ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン０．０５ｗｔ％からなる。この押 し出し層は、１７４mgを重量を有し、７，５００，０００の分子量を有するポリ （エチレンオキサイド）６８．７５ｗｔ％、塩化ナトリウム２５ｗｔ％、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース６ｗｔ％、酸化鉄（III）１ｗｔ％およびステア リン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％からなる。この壁部は、３９．８％のアセチ ル含有量を有するセルロースアセテート９５ｗｔ％およびポリエチレングリコー ル５ｗｔ％からなる。この剤形は、２５ミル（０．６３５mm）の２個の通路を有 し、１４時間にわたる僅かなＴ₉₀は、６．１mg／時間のタンドスピロンクエン酸 塩放出速度を意味する。 例５および６ １７６mgのタンドスピロンクエン酸塩総薬用量を有する２種の剤形を製造した 。これらの剤形は両方ともに、３５２mgの医薬層を有し、この医薬層はタンドス ピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００の分子量を有するポリ（エチレン オキサイド）３３．７５ｗｔ％、３００，０００の分子量を有するポリ（エチレ ンオキサイド）１１．２５ｗｔ％、４０，０００の分子量を有するポリ（ビニル ピロリドン）４ｗｔ％およびステアリン酸マグネシウム１ｗｔ％からなるもので あった。この押し出し組成物は、例４に記載のとおりであった。この例で得られ た剤形のうちの１種は、２５ミル（０．６３５mm）径の１個の通路を有し、そし て１５．７時間にわたる、僅かなＴ₉₀は１０．８２０mg／時間の放出速度を意味 し；そして他の１種の剤形は、２５ミル（０．６３５mm）の２個の通路を有し、 そして１５時間にわたる、僅かなＴ₉₀は、１１．１２８mg／時間の放出速度を意 味した。 例７および８ ３５２mgの医薬層重量および１７４mgの押し出し層重量を有する２種の剤形を 製造した。これらの製造例のうちの１種の医薬層は、タンドスピロンクエン酸塩 ５０ｗｔ％、２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）２５ ｗｔ％、３００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）１９．９ ５ｗｔ％、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム１ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｗｔ％からなる。他の１種の製造例の医薬層は、タンドスピロンクエン 酸塩５０ｗｔ％、２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド） ２５ｗｔ％、３００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）１９ ．９５ｗｔ％、４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）４ｗｔ ％、ステアリン酸マグネシウム１ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン０．０ ５ｗｔ％、からなる。これらの製造例の押し出し層は両方ともに、７，３００， ０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）６８．７５ｗｔ％、塩化ナ トリウムまたはカリウム２５．００ｗｔ％、１７，８７５の分子量を有するヒド ロキシプロピルメチルセルロース５ｗｔ％、酸化鉄（III）１．００ｗｔ％およ びステアリン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％からなる。これらの製造例の半透過 性壁部は両方ともに、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテー ト９５ｗｔ％および３３５０の分子量を有するポリ（エチレングリコール）５ｗ ｔ％からなる。この剤形は、当該剤形の外部と医薬層とを連絡する２個の２５ミ ル（０．６３５mm）の通路を有する。添付図面５は、その経過時間にわたる医薬 放出速度を示すグラフである。中黒四角形は、医薬層がポリ（ビニルピロリドン ）を含有する剤形の場合を示し、そして中白四角形は、医薬層がヒドロキシプロ ピルメチルセルロースを含有する剤形の場合を示している。 例９ 浸透圧利用医薬デリバリーデバイスとして適し、デザインされ、成形されてい る剤形を下記のとおりに製造する： 最初に、微粉砕したタンドスピロンクエン酸塩９．６７５kg、１９０，０００ −２１０，０００の分子量（平均分子量２００，０００）を有するポリ（エチレ ンオキサイド）１４．５７５kgを、フロンド フロ−コーター（登録商品名）の ボール、流動床顆粒形成機に入れる。顆粒形成操作を開始し、顆粒を形成した。 次いで、この乾燥した粉末を空気懸濁し、４分間混合した。次いで、４０，００ ０の平均分子量を有する、Ｋ２９−３２として同定されているポリ（ビニルピロ リドン）５００ｇを水７，８５０ｇ中に溶解することにより調製された溶液を、 この粉末上に、３個のノズルから噴霧した。この被覆条件は、ポリ（ビニルピロ リドン）水溶液による処理期間中、下記のとおりであることを監視した：３３０ ｇ／分の総合噴霧速度で、各ノズルから１１０ｇ／分の溶液噴霧速度；入口温度 ４５℃；および１０００cfmの処理空気流。 コーティング操作は、サイクルとしてコンピューター制御し、自動式で行った 。各サイクルは、３０秒間の溶液噴霧、引き続く２秒間の乾燥および分離および 起こりうる粉末沈着のための、１０秒間のフィルターバックの振りまぜを含んで いた。この溶液噴霧の終了時点で、被覆された粒子を、２５分間の乾燥操作によ りさらに乾燥させた。機械を止め、被覆された顆粒を、フロ−コーターから取り 出した。この被覆されたタンドスピロンを、フロイド エアー ミルを用いてサ イジングした。この顆粒を、ロトコン（登録商品名）に移し、ステアリン酸マグ ネシウム２３７．５ｇと混合し、これにより潤滑させ、次いでブチル化ヒドロキ シトルエン１２．５ｇと混合した。 次いで、押し出し組成物を下記のとおりにして調製する： 最初に、塩化ナトリウム３６，０００．０ｇおよび赤色酸化鉄（III）１，２ ００．０ｇを別々に、クアドロ−コウ ミル（Quadro-Co Mill）を用いて８メッ シュの篩に通して篩分する。次いで、この篩分した成分および７，５００，００ ０の分子量を有する医薬上で許容されるポリ（エチレンオキサイド）７６，４１ ０ｇおよび１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース ２，０９０ｇを、１２０kgグラット（Glatt）流動床機のボールに移す。次いで 、この乾燥粉末を、空気中に懸濁し、３分間混合する。次いで、結合剤溶液を調 製する；先ず１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー ス３，９１０．０ｇを水４５，３３９ｇに溶解し、次いでブチル化ヒドロキシト ルエン９０．０ｇを変性エタノール６５０mgに溶解する。これら２種の溶液を一 緒に合わせて、最終結合剤溶液を調製する。この条件は、当該処理期間中、下記 のとおりであることを監視した：８００ｇ／分の総合噴霧速度（３個のノズルを 使用）；入口温度４５℃；出口温度２４℃；および３，０００ｆｔ³／分の処理 空気流流 速。各サイクルは、１．５秒間の溶液噴霧、引き続く起こりうる粉末沈着を取り 除くための１０秒間のバック振りまぜを包含する。総量４４，０００ｇの溶液を 噴霧する。溶液噴霧の後に、これらの粒子を、２１℃で５０分間通気乾燥させて 、０．２９％の水分含有量にする。この医薬粒子を取り出し、クアドロ−コウ ミルを用いて、８メッシュの篩に通してサイジングする。次いでこの顆粒を、８ rpmで３分間の総振りまぜ処理を用いて、１６メッシュの篩に通したステアリン 酸マグネシウム３００．０ｇと混合する。 次いで、このタンドスピロンクエン酸塩医薬組成物と押し出し組成物とを、二 層状錠剤に圧縮する。先ず、タンドスピロン含有組成物４３４mgをパンチに入れ 、詰め込み、次いで押し出し組成物２６０mgを加え、これらの層を２トンのプレ ッシャーヘッドの下に、０．７００×０．３７５インチ（１．７７８×０．９５ ３cm）の変形卵型接触積層集成体に圧縮する。 この二層状集成体を、半透過性壁部により被覆する。この壁部形成組成物は、 ３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５％および３３５ ０の分子量を有するポリエチレングリコール５％からなる。この壁部形成組成物 を、アセトン：水（９５：５、重量：重量）補助溶剤中に溶解して、４％固体含 有溶液を生成する。この壁部形成組成物を、上記二層状集成体の上および周囲に 、２４インチ（６０cm）ベクター ハイ−コーターにより噴霧する。 次いで、１個の２５ミル（０．６３５mm）の出口通路の穴を、半透過性壁部を 貫通して機械的に開け、医薬層と剤形外部とを連絡させる。５０℃および５０％ 湿度で４８時間乾燥させることにより、残留溶剤を除去する。次いで、この浸透 圧利用系を５０℃で１時間乾燥させて、過剰の水分を除去する。この製造方法に より製造された剤形は、医薬組成物中にタンドスピロンクエン酸塩３８．７０ｗ ｔ％、２００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）５８．３０ ｗｔ％、４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）２．００ｗｔ ％、ステアリン酸マグネシウム０．９５ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン ０．０５ｗｔ％を含有する。この押し出し組成物は、７，５００，０００の分子 量を有するポリ（エチレンオキサイド）６３．６７５ｗｔ％、塩化ナトリウム３ ０．００ｗｔ％、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチル セルロース５ｗｔ％、酸化鉄（III）１．０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム ０．２５ｗｔ％およびＢＨＴ０．０７５ｗｔ％からなる。上記半透過性壁部は、 ３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５ｗｔ％および３ ３５０の分子量を有するポリエチレングリコール５．０ｗｔ％からなる。この剤 形は、２５ミル（０．６３５mm）の１個の通路を有し、１０．５mg／時間のタン ドスピロンクエン酸塩平均放出速度を有していた。その放出パターンは図６Ａお よび６Ｂに示されており、約４時間から２０時間までの間で実質的に一定の放出 速度、引き続く放出の急速な停止を特徴としている。 例９Ａ 例９に記載の条件をいずれも使用して、例９の方法に従うが、医薬層中のポリ （エチレンオキサイド）は、２９０，０００−３１０，０００の分子量（平均分 子量３００，０００）を有し、かつまた２個の出口を有した。 例１０ タンドスピロンクエン酸塩医薬を口腔内に放出させるための剤形を製造する。 この剤形は口腔内投与に適した、すなわち舌下医薬受容者に医薬を投与するため に舌の下または舌の近くに投与するのに適した、大きさ、形状を有する。タンド スピロン治療を必要とする患者の舌下タンドスピロンクエン酸塩受容領域にタン ドスピロンクエン酸塩を投与するための、この舌下剤形は：（ａ）セルロースア シレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースア セテート、セルロースジアセテートおよびセルローストリアセテートからなる群 から選択される一員からなる壁部；この半透過性壁部により取り囲まれている： （ｂ）内腔；（ｃ）当該内腔と当該舌下剤形の外部とを連絡している、壁部に存 在する少なくとも１個の出口通路；（ｄ）当該内腔内に存在し、浸透圧発生剤、 すなわち当該内腔に侵入する液体の存在の下に、その容積を膨脹し、これにより 内腔空間を占拠する成分を含有する押し出し層；および（ｅ）当該内腔内に存在 し、初めは押し出し層と分離しているが、初期に押し出し層と接触するタンドス ピロン層からなり；このタンドスピロン層は、１．７５×１０⁵−２．２５×１ ０⁵の分子量（それぞれｎ＝４，０００および５５００）を有するポリ（オキシ エチレン）および２．５０×１０⁵−３．２５×１０⁵の分子量（それぞれｎ ＝５７００および７５００）の分子量を有するポリ（オキシエチレン）を含有す る。この剤形は、その出口を通して、２４時間までの期間にわたり実質的に０次 放出速度で患者に当該タンドスピロン組成物を放出し、うつ障害処置レベルのタ ンドスピロン血漿レベルをもたらす。この種のうつ障害には、単発性または反復 性のメジャーうつ障害（major depression）、二極性障害（dipolar disorder） 、例えばうつ症、気分変調、メランコリーを伴うかまたは伴わないメジャーうつ 症、あるいは昂揚と沈滞とが交互に現れることを特徴とする循環気質が包含され る。 例１１ 頬に、または頬の方向に隣接した領域を含む口腔内にタンドスピロンクエン酸 塩を放出させるための剤形を製造する。この剤形は、口腔内タンドスピロン医薬 受容領域にタンドスピロンを投与するために、口の腔内領域に位置するのに適し た大きさおよび形状を有する。このタンドスピロンロ腔投与剤形は、（ａ）セル ロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セル ロースアセテート、セルロースジアセテートおよびセルローストリアセテートか らなる群から選択される一員からなる壁部；この口腔受容性半透過性壁部により 取り囲まれている：（ｂ）内腔；（ｃ）当該口腔投与剤形の内腔と口腔外部とを 連絡している、壁部に存在する少なくとも１個の出口通路；（ｄ）当該内腔内に 存在し、浸透圧発生剤、すなわち当該内腔に侵入する液体の存在の下に、その容 積を膨脹し、これにより内腔空間を占拠する成分を含有する押し出し層；および （ｅ）当該内腔内に存在し、初めは押し出し層と分離しているが、初期に押し出 し層と接触するタンドスピロン層からなる。このタンドスピロン層は、ポリ（Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ₂）ｎ（式中、ｎは４，０００−５５００である）および第二の相 違するポリ（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）ｎ（式中、ｎは５，７００−７５００である） を含有する。この口腔投与剤形は、その出口を通して、２４時間までの期間にわ たり実質的に０次放出速度で患者に当該タンドスピロン組成物を放出し、うつ障 害処置レベルのタンドスピロン血漿レベルをもたらす。この種のうつ障害には、 単発性または反復性のメジャーうつ障害、二極性障害、例えばうつ症、気分変調 、メランコリーを伴うかまたは伴わないメジャーうつ症、あるいは昂揚と沈滞と が交互に現れることを特徴とする循環気質が包含される。 例１２ タンドスピロンクエン酸塩１６０mgを含有する剤形を下記のとおりに製造する ： 最初に、タンドスピロンクエン酸塩１２．５kgを、２００，０００の分子量を 有するポリ（エチレンオキサイド）２．８１３kgおよび３００，０００の分子量 を有するポリ（エチレンオキサイド）８．４３８kgと混合し、流動床顆粒形成ボ ールに入れる。顆粒形成操作を開始し、タンドスピロンクエン酸塩／ポリ（エチ レンオキサイド）の顆粒を形成した。次いで、この顆粒を空気懸濁により３分間 乾燥させた。次いで、４０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン） ５００ｇを蒸留水７，８５０ｇ中に溶解することにより調製された溶液を、この 粉末上に、３個のノズルから噴霧した。この被覆条件は、ポリ（ビニルピロリド ン）水溶液による処理期間中、下記のとおりであることを監視した：３７５ｇ／ 分の総噴霧速度で、各ノズルから１２５ｇ／分の溶液噴霧速度；入口温度４５℃ ；および１０００cfmの空気流流速。 コーティング操作は、サイクルとしてコンピューター制御し、自動式で行った 。各サイクルは、３０秒間の溶液噴霧、引き続く２秒間の乾燥および分離および 起こりうる粉末沈着のための、１０秒間のフィルターバックの振りまぜを含んで いた。この溶液噴霧の終了時点で、被覆された顆粒に対して、２５分間の乾燥操 作を継続した。機械を止め、被覆された顆粒をフロ−コーターから取り出した。 この被覆された顆粒を、フロイド エアー ミルを用いてサイジングした。この 顆粒を、ロトコン（登録商品名）に移し、ステアリン酸マグネシウム２４５ｇと 混合し、これにより潤滑させ、次いでブチル化ヒドロキシトルエン１２．５ｇと 混合した。 次いで、押し出し組成物を下記のとおりにして調製する： 最初に、７，５００，０００の分子量を有する医薬上で許容されるポリ（エチ レンオキサイド）４１５．５ｇ、塩化ナトリウム１５０ｇおよび酸化鉄（III） ６ｇを別々に、４０メッシュの篩に通して篩分する。次いで、この篩分した全成 分を、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ ｇと混合して、均一な混合物を生成する。次いで、この混合物に、５分間連続撹 拌しながら、変性無水アルコール３００mgをゆっくり添加する。この新しく調製 された湿った顆粒を２０メッシュの篩に通し、室温で１６時間乾燥させ、次いで 再度、２０メッシュの篩に通した。この篩分された顆粒を、ローラーミルにおい て５分間、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇと混合する。 次いで、このタンドスピロンクエン酸塩組成物と押し出し組成物とを、二層状 錠剤に圧縮する。先ず、タンドスピロン組成物３５２mgをパンチに入れ、詰め込 み、次いで押し出し組成物１７５mgを加え、これらの層を２トンのプレッシャー ヘッドの下に、７／１６インチ（１．１１cm）直径の接触積層集成体に圧縮する 。 この二層状集成体を、半透過性壁部により被覆する。この壁部形成組成物は、 ３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５％および３３５ ０の分子量を有するポリエチレングリコール５％からなる。この壁部形成組成物 を、アセトン：水（９５：５、重量：重量）補助溶剤中に溶解して、４％固体含 有溶液を生成する。この壁部形成組成物を、上記二層状集成体の上および周囲に 、２４インチ（６０cm）ベクター ハイ−コーターで噴霧する。 次いで、２個の２５ミル（０．６３５mm）の出口通路の穴を、半透過性壁部を 貫通して機械的に開け、医薬層と剤形外部とを連絡させる。５０℃および５０％ 湿度で４８時間乾燥させることにより、残留溶剤を除去する。次いで、この浸透 圧利用系を５０℃で１時間乾燥させて、過剰の水分を除去する。この製造方法に より製造された剤形は、タンドスピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００ の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）１１．２５ｗｔ％、３００，００ ０の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）３３．７５ｗｔ％、４０，００ ０の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）４ｗｔ％、ステアリン酸マグネシ ウム１．０ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン０．０５ｗｔ％を含有する。 この押し出し組成物は、７，５００，０００の分子量を有するポリ（エチレンオ キサイド）６８．８ｗｔ％、塩化ナトリウム２５ｗｔ％、１１，２００の分子量 を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｗｔ％、酸化鉄（III）１．０ ｗｔ％およびステアリン酸マグネシウム０．２ｗｔ％からなる。上記半透過性壁 部は、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５ｗｔ％お よび３３５０の分子量を有するポリエチレングリコール５．０ｗｔ％からなる。 この剤形は、２５ミル（０．６３５mm）の２個の通路を有し、１４．５３mg／時 間のタンドスピロンクエン酸塩平均放出速度を有していた。この剤形から放出さ れるタンドスピロンクエン酸塩の累積量が、図７Ａに示されている。 例１３ タンドスピロンクエン酸塩１７６mgを含有する剤形を下記のとおりにして製造 する： 最初に、微粉砕したタンドスピロンクエン酸塩１２．５０kgを、２００，００ ０分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）８．４３８kgおよび３００，００ ０の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）２．８１３kgと混合し、フロイ ド フロ−コーター（登録商品名）のボール、流動床顆粒形成機に入れる。この ボールを連結し、顆粒形成操作を開始し、顆粒を形成した。次いで、この乾燥し た粉末を空気懸濁し、６分間混合した。次いで、４０，０００の平均分子量を有 し、Ｋ２９−３２として同定されているポリ（ビニルピロリドン）５００ｇを水 ８，０００ｇ中に溶解することにより調製された溶液を、この粉末上に、３個の ノズルから噴霧した。この被覆条件は、ポリ（ビニルピロリドン）水溶液による 処理期間中、下記のとおりであることを監視した：３７５ｇ／分の総噴霧速度で 、各ノズルから１２５ｇ／分の溶液噴霧速度；入口温度４５℃；および１０００ cfmの空気流流速。 コーティング操作は、サイクルとしてコンピューター制御し、自動式で行った 。各サイクルは３０秒間の溶液噴霧、引き続く２秒間の乾燥および分離および起 こりうる粉末沈着のための１０秒間のフィルターバックの振りまぜを含んでいた 。この溶液噴霧の終了時点で、被覆された顆粒に対して、２５分間の乾燥操作を 継続した。機械を止め、被覆された顆粒をフロ−コーターから取り出した。この 被覆された顆粒を、フロイド エアー ミルを用いてサイジングした。この顆粒 を、ロトコン（登録商品名）に移し、ステアリン酸マグネシウム２５０ｇと混合 し、これにより潤滑させ、次いでブチル化ヒドロキシトルエン１２．５ｇと混合 した。 次いで、押し出し組成物を下記のとおりにして調製する： 最初に、７，５００，０００の分子量を有する医薬上で許容されるポリ（エチ レンオキサイド）４１５．５ｇ、塩化ナトリウム１５０ｇおよび酸化鉄（III） ６ｇを別々に、４０メッシュの篩に通して篩分する。次いで、この篩分した全成 分を、１１，２００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース３０ ｇと混合して、均一な混合物を生成する。次いで、この混合物に、５分間連続撹 拌しながら、変性無水アルコール３００mgをゆっくり添加する。この新しく調製 された湿った顆粒を２０メッシュの篩に通し、室温で１６時間乾燥させ、次いで 再度、２０メッシュの篩に通した。この篩分された顆粒を、ローラーミルにおい て５分間、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇと混合する。 次いで、このタンドスピロンクエン酸塩医薬組成物と押し出し組成物とを、二 層状錠剤に圧縮する。先ず、タンドスピロン組成物３５２mgをパンチに入れ、詰 め込み、次いで押し出し組成物１７５mgを加え、これらの層を２トンのプレッシ ャーヘッドの下に、７／１６インチ（１．１１cm）直径の接触積層集成体に圧縮 する。 この二層状集成体を、半透過性壁部により被覆する。この壁部形成組成物は、 ３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５％および３３５ ０の分子量を有するポリエチレングリコール５％からなる。この壁部形成組成物 を、アセトン：水（９５：５、重量：重量）補助溶剤中に溶解して、４％固体含 有溶液を生成する。この壁部形成組成物を、上記二層状集成体の上および周囲に 、２４インチ（６０cm）ベクター ハイ−コーターにより噴霧する。 次いで、２個の２５ミル（０．６３５mm）の出口通路の穴を、半透過性壁部を 貫通して機械的に開け、医薬層と剤形外部とを連絡させる。５０℃および５０％ 湿度で４８時間乾燥させることにより、残留溶剤を除去する。次いで、この浸透 圧利用系を５０℃で１時間乾燥させて、過剰の水分を除去する。この製造方法に より製造された剤形は、タンドスピロンクエン酸塩５０ｗｔ％、２００，０００ の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）３３．７５ｗｔ％、３００，００ ０の分子量を有するポリ（エチレンオキサイド）１１．２５ｗｔ％、４０，００ ０の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）４ｗｔ％、ステアリン酸マグネシ ウム０．９５ｗｔ％およびブチルヒドロキシトルエン０．０５ｗｔ％を含有する 。この押し出し組成物は、７，５００，０００の分子量を有するポリ（エチレン オキサイド）６８．８ｗｔ％、塩化ナトリウム２５ｗｔ％、１１，２００の分子 量 を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｗｔ％、酸化鉄（III）１．０ ｗｔ％およびステアリン酸マグネシウム０．２ｗｔ％からなる。上記半透過性壁 部は、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９５ｗｔ％お よび３３５０の分子量を有するポリエチレングリコール５．０ｗｔ％からなる。 この剤形は、２５ミル（０．６３５mm）の２個の通路を有し、１７．２４mg／時 間のタンドスピロンクエン酸塩平均放出速度を有していた。図７Ｂは、２４時間 にわたり放出された累積量を示すものである。上記例は、タンドスピロン治療を 必要とする患者におけるうつ障害を処置するために、タンドスピロンの医薬とし て許容される塩を２４時間にわたり、１mg／時間−２０mg／時間の延長放出する のに適した連続放出剤形を提供する。新例１３は、医薬層１６の医薬含有量が４ ５ｗｔ％以上である場合の、ポリマー配合物の利点を例示している。例１２と例 １３とを比較することによって、例えば２００，０００の小さい分子量を有する ポリ（エチレンオキサイド）が、迅速な開始時間を示し、かつまた匹敵する期間 にわたり、より大きい濃度の医薬を放出することが判る。本発明の実施方法を行うための剤形の使用の開示 本発明の実施態様は、式１で表わされる医薬による治療を必要とする温血動物 に、式１で表わされる医薬を制御された速度で供給する方法において、本発明に よって提供される剤形を使用することを包含する： この使用は、（Ａ）（１）隔室を取り囲んでおり、液体の通過に対しては透過 性であって、かつまた医薬の通過に対しては実質的に不透過性である半透過性ポ リマー組成物からなる壁部；（２）隔室内に存在し、治療計画を実施するために 、 投薬単位量の下記式１で表わされる医薬を含有する組成物からなる医薬層；（３ ）隔室内に存在し、液体を吸入し、吸収して、その大きさを膨脹し、これにより 式１で表わされる医薬を当該剤形から押し出す浸透圧発生組成物からなる押し出 し層；（４）壁部に存在し、医薬を放出するための、浸透圧ディメンションの、 少なくとも１個の通路；からなる剤形を温血動物に投与する段階；（Ｂ）当該半 透過性壁部の透過性および当該押し出し層を膨脹させる、半透過性壁部を横切る 浸透圧によって定められる流速で当該半透過性壁部を通る液体が吸入される段階 ；および（Ｃ）２４時間までの延長された時間にわたり、出口通路を通して当該 剤形から治療活性医薬が温血動物中に放出される段階；からなる。この式で表わ される医薬は、本発明に係わるうつ障害処置方法に従い投与される。この種のう つ障害には、単発性または反復性のメジャーうつ症、二極性障害、例えば抑圧さ れたうつ症、気分変調、メランコリーを伴うかまたは伴わないメジャーうつ症、 あるいは昂揚と沈滞とが交互に現れることを特徴とする循環気質が包含される。 本発明に係わる医薬は下記のエキソ形であることができ： あるいはこの医薬は下記のエンド形であることができ： あるいはまたエキソ形とエンド形との混合物であることもできる。 上記説明および上記添付図面から判るように、本発明の剤形１０は医薬を経口 投与する方法で使用することができる。もう一つの方法では、この剤形は医薬を 舌下および頬経路で投与するのに適した大きさおよび形状を有することができる 。この舌下および頬経路は、迅速な治療に使用することができ、また少量の医薬 が治療に必要である場合に、使用することができる。頬経路はまた、医薬の肝臓 代謝の一次経路のバイパスとして使用することができる。式（１）および（２） で表わされる医薬は、舌下および頬経路により投与することができ、不安症の患 者の管理用の医薬として投与することができる。 要約して、本発明が実用的有用性を有する自明ではない剤形であり、単位時間 あたりで用量計量放出速度で医薬を投与することができることから、当技術に寄 与するものであることは明白である。本発明を、その実施態様に関して詳細に説 明し、指摘したが、種々の変更、修飾、置き換えおよび省略を、本発明の精神を 逸脱することなく行うことができることは、当業者にとって理解できることであ る。従って、本発明は請求の範囲内にある均等な場合を包含するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）４５重量％より少ない量の、エキソ形またはエンド形のいずれか、 およびその塩基および医薬として許容される塩の形態の下記式： （式中、Ａは酸素原子、メチレン基およびエチレン基からなる群から選択され、 換基として、ハロゲン、炭素原子１−４個を有するアルキル基、炭素原子１−４ 個を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基、２−ピリジル基および２−ピ リミジニル基からなる群から選択される一つを有していてもよいフェニル基であ る）で表わされる医薬； （ｂ）３０重量％−６０重量％の （ｉ）反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）ｎ−（式中、ｎは４００ ０−５５００の範囲である）からなる群から選択される第一ポリマー、または同 一反復分子単位（ただし、ｎは５７００−７５００の範囲である）を有する第二 ポリマーからなるポリマー組成物；および （ｃ）（ii） ０−３重量％の滑剤； （iii）０−２０重量％の浸透圧発生剤； （iv） ０−４重量％の酸化防止剤および （ｖ） ０−１０重量％の結合剤 からなる治療組成物。 ２．上記ポリマー（ｉ）が４５重量％以上で存在していなければならない、請 求項１に記載の組成物。 ３．上記医薬が、タンドスピロン、その塩基およびその医薬として許容される 塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。 ４．上記医薬が、タンドスピロンクエン酸塩である、請求項３に記載の組成物 。 ５．タンドスピロンクエン酸塩３８．７重量％、ポリマー（ｉ）（ただし、ｎ は４５００−５５００の範囲である）５８．３重量％、ポリビニルピロリドン２ 重量％、ブチルヒドロキシトルエン０．０５重量％およびステアリン酸マグネシ ウム０．９５重量％からなる、請求項３に記載の組成物。 ６．タンドスピロンクエン酸塩３８．７重量％、ポリマー（ｉ）（ただし、ｎ は５７００−７５００の範囲である）５８．３重量％、ポリビニルピロリドン２ 重量％、ブチルヒドロキシトルエン０．０５重量％およびステアリン酸マグネシ ウム０．９５重量％からなる、請求項３に記載の組成物。 ７．上記組成物が、１−７５０mgの医薬を含有する、前記請求項のいずれか一 項に記載の組成物。 ８．（ａ）少なくとも部分的に半透過性材料により形成されている隔室内に含 有されている、前記請求項のいずれか一項に記載の治療組成物； （ｂ）この組成物と上記隔室の外部との間を連絡している通路； （ｃ）上記隔室内に存在し、上記半透過性材料が水と接触すると膨潤して、実 質的に一定の速度で３０時間までの期間にわたり、上記治療組成物を上記通路を 通して押し出す、押し出し組成物； からなる浸透圧利用剤形。 ９．上記押し出し組成物が、 （ａ）反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは９０，０００ −２３０，０００の範囲である）からなるポリマー５０重量％−７５重量％； （ｉ） 浸透圧発生剤１５重量％−３５重量％； （ii） セルロースエーテル０．１重量％−２０重量％； （iii）滑剤０重量％−５重量％； （iv） 酸化防止剤０重量％−４重量％；および （ｖ） 不活性顔料０重量％−１０重量％； からなる、請求項８に記載の剤形。 10．上記酸化防止剤が、少なくとも０．０３重量％の量で、上記押し出し層中 に存在する、請求項９に記載の剤形。 11．上記半透過性材料が、セルロースアシレート、セルロースジアシレートお よびセルローストリアシレートからなる群から選択される材料７０重量％−１０ ０重量％；セルロースエーテル０重量％−２５重量％およびポリエチレングリコ ール０重量％−１５重量％からなる組成物である、請求項９または１０に記載の 剤形。 12．（ａ）タンドスピロンクエン酸塩； （ｂ）（ｉ） 反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは４０ ００−５５００の範囲である）からなる群より選ばれたポリマーおよび同一反復 分子単位を有するが、ｎは５７００−７５００の範囲であるポリマーからなるポ リマー組成物；および （ｃ）（ii） 滑剤０−３重量％； （iii）浸透圧発生剤０−２０重量％； （iv） 酸化防止剤０−４重量％；および （ｖ） ポリビニル結合剤０−１０重量％； からなる治療組成物。 13．４５重量％以上のタンドスピロンクエン酸塩濃度において、成分（ｉ）が 、ポリマー混合物でなくてはならない、請求項１２に記載の組成物。 14．１−７５０mgタンドスピロンクエン酸塩を含有する、請求項１２に記載の 組成物。 15．（ａ）少なくとも部分的に半透過性材料により形成されている隔室内に含 有されている、請求項１２に記載の治療組成物； （ｂ）この組成物と上記隔室の外部との間を連絡している通路； （ｃ）上記隔室内に存在し、上記半透過性材料が水と接触すると膨潤して、実 質的に一定の速度で３０時間までの期間にわたり、上記治療組成物を上記通路を 通して押し出す、押し出し組成物； からなる浸透圧利用剤形。 16．上記押し出し組成物が、 （ａ）反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは９０，０００ −２３０，０００の範囲である）からなるポリマー５０重量％−７５重量％； （ｉ） 浸透圧発生剤１５重量％−３５重量％； （ii） セルロースエーテル０．１重量％−２０重量％； （iii）滑剤０重量％−５重量％； （iv） 酸化防止剤０重量％−４重量％；および （ｖ） 不活性顔料０重量％−１０重量％； からなる、請求項１５に記載の剤形。 17．上記酸化防止剤が、少なくとも０．０３重量％の量で、上記押し出し層中 に存在する、請求項１６に記載の剤形。 18．上記半透過性材料が、セルロースアシレート、セルロースジアシレートお よびセルローストリアシレートからなる群から選択される材料７０重量％−１０ ０重量％；セルロースエーテル０重量％−２５重量％およびポリエチレングリコ ール０重量％−１５重量％からなる組成物である、請求項１６または１７に記載 の剤形。 19．上記酸化防止剤が、ブチルヒドロキシトルエンである、請求項１２に記載 の剤形。 20．上記第一ポリマーの平均分子量が２００，０００であり、そして上記第二 ポリマーの平均分子量が３００，０００である、請求項１または１２のいずれか 一項に記載の組成物。 21．上記第一ポリマーの平均分子量が２００，０００であり、そして上記第二 ポリマーの平均分子量が３００，０００である、請求項１−７または１２−１４ のいずれか一項に記載の剤形。 22．当該剤形により、１mg／時間−２０mg／時間の連続速度で放出される、１ mg−７５０mgのタンドスピロン塩を含有する剤形。 23．上記タンドスピロン塩が、タンドスピロンクエン酸塩であり、そして２４ 時間まで連続的に放出される、請求項２３に記載の剤形。 24．上記タンドスピロンが、２００，０００の平均分子量を有するポリ（エチ レンオキサイド）と混合されている、請求項２３に記載の剤形。 25．上記タンドスピロンが、３００，０００の平均分子量を有するポリ（エチ レンオキサイド）と混合されている、請求項２３に記載の剤形。 26．浸透圧利用剤形に使用するための、医薬を含有していない押し出し組成物 の製造方法であって、この組成物は、 （ａ）反復分子単位−（−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）−ｎ（式中、ｎは９０，０００ −２３０，０００の範囲である）からなるポリマー５０重量％−７５重量％； （ｂ）浸透圧発生剤１５重量％−３５重量％； （ｃ）セルロースエーテル０．１重量％−２０重量％； （ｄ）滑剤０％−５％； （ｅ）不活性顔料０重量％−１０重量％；および （ｆ）ブチルヒドロキシトルエン０．０３重量％−４重量％； からなり；この方法は、 （１）空気懸濁した流動床において、成分（ａ）、（ｂ）、（ｅ）および（ｃ ）の一部分を充分に混合し； （２）成分（ｃ）の残りの部分の水性溶液を調製し； （３）成分（ｅ）のエタノール性溶液を調製し； （４）上記水性溶液とエタノール性溶液とを充分に混合して、コーティング溶 液を調製し； （５）上記流動床中に、このコーティング溶液を噴霧して、懸濁されている固 形物を被覆し； （６）このようにして生成された被覆粒子生成物を、０．２９％より多くない 水分含有量にまで乾燥させ；そして （７）この被覆粒子生成物中に、成分（ｄ）を混合する； 工程からなる、上記製造方法。 27．工程（７）の生成物を錠剤プレスで圧縮する工程をさらに包含する、請求 項２６に記載の方法。 28．請求項２６によって製造される生成物。 29．上記押し出し組成物が、少なくとも０．０３重量％のブチルヒドロキシト ルエンを含有する、請求項２６に記載の生成物。 30．上記押し出し組成物が、請求項２６の生成物からなる、請求項１または１ ２に記載の剤形。