CN101222912B - 包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物新剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开和描述了一种药物剂型，其包含控释释放组分和第二组分，所述控释释放组分包含抗高血糖药物，所述第二组分包含噻唑烷二酮衍生物。

Description

包含双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物新剂型
本申请为2004年2月12日申请的系列号为No.10/777,542的美国专利申请的部分申请申请，No.10/777,542为2003年9月19日申请的系列号为No.10/664,804的美国专利申请的部分申请，并且其要求2002年9月20日申请的系列号为Nos.60/412,180和60/412,181的美国临时专利申请的利益。
技术领域
本发明涉及一种含有抗高血压药物与噻唑烷二酮衍生物组合的药物剂型。更特别地，本发明涉及包含双胍例如二甲双胍或丁基双胍或其药学可接受的盐例如引入本文作为参考的美国专利Nos.3,957,853和4,080,472中所述的盐酸二甲双胍或二甲双胍盐的口服剂型，及包含引入本文作为参考的美国专利No.4,687,777中所述的噻唑烷二酮的衍生物。
背景技术
目前人们已经使用许多技术来提供控制释放的和缓释的药物剂型以维持药物治疗血清浓度和减少由于患者缺乏顺从性所引起的药物剂量不足带来的影响。
例如，现有技术已经公开了缓释片剂，其具有被半透膜包裹的渗透活性的药物芯。这些片剂的功能是通过使体液中的水溶性成分例如胃肠液渗透过包衣膜并溶解活性成分，从而所产生的药物溶液可通过包衣膜中的通道释放出来。或者，如果活性成分在渗透液中不溶解，它可以通过膨胀剂如水凝胶通过通道。在美国专利Nos.3,845,770；3,916,g99；4,034,758；4,077,407和4,783,337中公开了这些渗透性片剂系统的某些代表性的实例。美国专利No.3,952,741公开了一种渗透性装置，其中只有在膜内已经具有足够的压力而能在膜的薄弱部分上使膜裂解或破裂后，活性剂才从被半透膜包裹的芯释放。
目前，人们已经努力对在上述引用的专利中所描述的基本渗透装置进行了改进以提供对活性成分更好的控制释放。例如，美国专利Nos.4,777,049和4,851,229描述了包括包裹芯的半透膜的渗透剂型。该芯包含一种活性成分和一种调节剂，其中所述调节剂使活性成分通过半透膜上的通道以脉冲方式释放。更进一步的改进包括改进包裹活性芯的半透膜，例如美国专利Nos.5,178,867、4,587,117和4,522,625中所述那样改变成膜成分的比例，或者例如美国专利Nos.5,650,170和4,892,739中所述那样增加包裹活性芯的包衣的数目。
某些使用抗高血糖药物例如盐酸二甲双胍的控制释放或缓释制剂已被限制于使用膨胀或胶凝剂来控制药物从剂型中释放。该受限制的研究由WO96/08243公开的内容和购自Bristol-Myers Squibb Co.的盐酸二甲双胍控制释放产品GLUCOPHAGETMXR所例证。
在美国专利No.4,687,777中已描述了噻唑烷二酮衍生物。这些化合物在联合治疗中的治疗作用已被进一步地描述于在美国专利Nos.5,859,037；5,952,356；5,965，584；6,150,384和6,172,090中。然而，这些专利中没有一个描述具有本发明优点的剂型。
在本领域中已经公开使用包含抗高血压药物和噻唑烷二酮衍生物的组合的药物剂型。例如，EPO0749751(将其引入本文作为参考)公开了包含胰岛素增敏剂(其可以为噻唑烷二酮化合物)的药物组合物，并包含其它抗糖尿病药。更特别地，EPO0749751公开了优选的胰岛素增敏剂是吡格列酮，其可以与其它抗糖尿病药例如二甲双胍、苯乙双胍或丁基双胍组合，并且进一步地这些药物可以与常规赋形剂组合(混合和/或包衣)来提供掩盖气味或缓释。抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物组合的另一个实例是美国专利No.6,011,049，(将其引入本文作为参考)。该专利公开了以缓释形式比如渗透泵或皮肤贴片包含吡格列酮或曲格列酮和二甲双胍的单一药物组合物。其它将抗高血糖药物和噻唑烷二酮衍生物的组合可发现于美国专利Nos.6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT专利申请WO01/3594和WO01/3594中，将其引入本文作为参考。
在本领域中也已知WO99/47125和美国专利No.6,099,862中公开了用立即释放包衣来包衣的二甲双胍渗透片剂，所述包衣包含抗高血糖或降血糖药物。
尽管现有技术公开了含有抗高血糖的化合物和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型，本发明具有很多优于现有技术公开的益处，如下所述。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含第一活性药物的剂型，其被配制成能提供控制释放或缓释形式的递送。优选地，第一活性药物是一种抗高血糖化合物。本发明进一步提供一种第二活性药物，其优选地为噻唑烷二酮衍生物。在本文描述的新剂型用于递送第一和第二活性药物，从而使任一药物的生物利用度不会因食物的存在而降低。
本发明的另一个目的在于提供一种如上所述的剂型，其包含递送作为抗高血糖化合物的控制释放的或缓释制剂的第一活性药物，其中所述控制的或缓释的机制不是通过膨胀聚合物来调节，还包含通过立即释放递送包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物。
本发明的更进一步的目的在于提供一种如上所述的剂型，其包含递送作为抗高血糖化合物的控制释放或缓释制剂的第一活性药物与递送立即释放的包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物的组合，其可以在八小时至二十四小时期间向需要这种治疗的动物或人类提供连续和非脉冲的所述抗高血糖药物的治疗水平。
本发明的另一个目的在于提供一种剂型，其包含递送作为抗高血糖化合物的控制释放或缓释制剂的第一活性药物与递送立即释放的包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物的组合，其在餐后在给药后大约6-12小时获得抗高血糖化合物的血浆峰浓度和在服药后大约1-4小时获得噻唑烷二酮衍生物的血浆峰浓度。
本发明的目的也提供一种剂型，其包含作为控制释放的或缓释的药物芯片剂的第一活性药物，所述片剂仅具有一种均相的渗透性芯，其中渗透性芯成分可以采用常规压片技术制备。
本发明的另一个目的在于提供一种剂型，其包含递送作为抗高血糖化合物的控制释放或缓释制剂的第一活性药物与递送立即释放的包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物的组合，当所述产品在餐后服药时，其在给药后大约6-12小时获得抗高血糖化合物的血浆峰浓度和在服药后大约1-4小时获得噻唑烷二酮衍生物的血浆峰浓度。
本发明的进一步的目的在于提供一种剂型，其包含作为控制的或缓释组分的抗高血糖药物和作为立即释放组分的噻唑烷二酮衍生物，其中噻唑烷二酮衍生物总量的不低于80％在30分钟或更少时间内从所述剂型释放。
本发明的进一步的另一个目的在于提供一种贮存稳定的剂型，其包括一种作为控制释放的或缓释组分的抗高血糖药物和作为立即释放组分的噻唑烷二酮衍生物，其中在贮存两年后噻唑烷二酮相关化合物或杂质的总量不超过0.6％，且单独的相关化合物或杂质的总量不超过0.2％。
发明概述
本发明涉及一种药物剂型，其包含第一活性药物优选抗高血糖药物与第二活性药物优选噻唑烷二酮衍生物。更特别地，本发明涉及一种口服剂型，其包含第一活性药物与第二活性药物的组合，所述第一活性药物包含双胍例如二甲双胍或丁双胍或其药学上可接受盐例如盐酸二甲双胍或二甲双胍盐，所述第二活性药物包含噻唑烷二酮衍生物。
前述发明目的通过包含第一和第二活性药物的剂型实现的，其中第一活性药物被制剂成控制释放芯，优选一种使用或不使用胶凝或膨胀聚合物的渗透片剂。第二活性成分可以是控制释放芯的一部分或者其可以优选以提供立即释放第二活性成分的方式与控制释放芯组合。例如，可将第二活性成分掺入应用于所述芯的膜中或可将第二活性成分用于包衣或非包衣的控制释放芯。
在一个实施方案中，第二活性药物(可以为噻唑烷二酮衍生物)在剂型(dosage form)中作为立即释放制剂(formulation)提供，而抗高血糖组分在剂型中作为控制释放制剂提供。当餐后服用时，所述制剂的立即释放部分可以提供噻唑烷二酮衍生物的1-12小时，优选1-4小时的血浆峰浓度(Tmax)，而所述制剂的控制释放部分可提供抗高血糖组分的6-12小时血浆峰浓度(Tmax)。
优选地，根据本发明的剂型可以每天给药一次，优选进餐时或餐后，最优选在晚餐时或晚餐后服用。本发明剂型能够全天提供药物治疗的水平，其中抗高血糖药物的血浆峰浓度(Tmax)在与进餐同时给药后6-12小时之间获得。
发明详述
本发明涉及一种药物制剂或剂型，其包含含有抗高血压药物的第一活性药物和含有噻唑烷二酮衍生物的第二活性药物的组合。优选地，所述抗高血糖药物是双胍，例如二甲双胍或丁基双胍或其药学可接受的盐。所述抗高血糖药物以控制释放方式从片芯递送，优选为具有或不具有胶凝或膨胀聚合物的渗透片芯。所述片芯应当包括抗高血糖药物和至少一种药学可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，所述片芯包含抗高血糖药物、粘合剂和吸收促进剂，并且该片芯优选用聚合物层包衣以便在片剂周围形成膜，同时在膜的每一侧钻孔以形成一个通道。所述第二活性药物包含噻唑烷二酮衍生物，并且优选将其施用于片芯的膜上并提供所述噻唑烷二酮衍生物的立即释放或控制释放。
在本说明书中使用的术语抗高血糖药物指用于控制或处理非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的药物。抗高血糖药物包括双胍如二甲双胍、苯乙双胍或丁基双胍等，及其药学可接受的盐，异构体或衍生物。
在本说明书中使用的术语噻唑烷二酮衍生物指在控制或处理NIDDM中有用的药物。这些包括，但不限于曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮等，及其药学可接受的盐、异构体或衍生物。
术语粘合剂指任何已知常规的药学可接受的粘合剂，比如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇等。也可以使用前述粘合剂的混合物。优选的粘合剂是水溶材料，比如具有重均分子量为25,000至30,000的聚乙烯吡咯烷酮。所述粘合剂可以占芯总重量的约0至约40％，并优选占芯总重量的约3％至约15％。在一个实施方案中，在芯中使用粘合剂是任选的。
在一个优选的实施方案中，所述芯可以任选地包含一种吸收促进剂。该吸收促进剂可以是本领域中常规已知的任何类型的吸收促进剂，例如脂肪酸、表面活性剂(阴离子的、阳离子的、两性的)、螯合剂、胆汁盐或其混合物。某些优选的吸收促剂的实例是卵磷脂、脂肪酸比如癸酸、油酸及其单酸甘油酯，表面活性剂比如十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠和聚山梨酯80，螯合剂比如柠檬酸、植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)。所述芯可包含大约占芯的总重量0至20％的吸收促进剂和最优选地约占芯总重量的2％到10％。
在本发明的一个实施方案中，其没有使用胶凝或膨胀聚合物，本发明的芯优选通过用粘合剂粒化抗高血糖药物并且在颗粒中加入润滑剂和吸收促进剂压制形成片剂。所述芯也可以通过滚轴压缩机干燥粒化的芯成分并加入润滑剂压制颗粒以形成片剂。也可采用直接压制形成片剂。其它常规的粒化过程在本领域是已知的。另外，其它赋形剂例如润滑剂、颜料或染料也可以用在本发明的制剂中。
术语胶凝或溶胀聚合物指在水或生物体液存在下胶凝、溶胀或膨胀的聚合物。胶凝或溶胀聚合物的代表性的实例是高分子量羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL
Figure 2006800097636_0
K 100M，其可购自Dow Chemical)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POLYOX WSR 301，WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它胶凝或溶胀聚合物描述在美国专利No.4,522,625中(将其引入本文作为参考)。
如本文描述形成的芯可以采用膜或缓释释放的包衣进行包衣。可用于形成膜或缓释释放包衣的材料为乙基纤维素、纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯醚、纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸纤维素丙酸酯和醋酸纤维素丁酸酯。其它适宜的聚合物公开于美国专利Nos.3,845；770；3,916,899；4,008,719；4,036,228和4,612,008中(将其引入本文作为参考)。最优选的膜或缓释释放包衣材料为醋酸纤维素，其包括39.3至40.3％的醋酸根浓度，且可购自EastmanFine Chemicals。
在另一个实施方案中，所述膜或缓释释放包衣可包括上述聚合物之一和助流剂。助流剂可以提高吸收进入芯的液体量以使剂型通过通道和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖药物。助流剂可以是一种水溶性或肠溶性材料。用作助流剂的优选材料的实例为氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(例如LUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108，其可购自BASF)及其混合物。优选的助流剂是PEG400。
所述助流剂也可以是水溶性药物，例如二甲双胍或其药学可接受的盐，或者助流剂可以是在肠内环境下溶解的药物。如果所述助流剂是一种药物，则本发明的剂型另外具有提供一种能立即释放的被选用作助流剂的药物的优点。
所述助流剂占包衣总重量的大约0到40％，最优选占包衣总重量的大约2到20％。所述助流剂从膜或缓释释放包衣溶解或滤过以在膜或缓释释放包衣中形成通道以使得液体进入芯并溶解活性成分。
也可以使用已知的赋形剂，如增塑剂形成膜或缓释释放包衣。某些已知的增塑剂包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯(enzoate)、柠檬酸酯、硬脂酸酯、isoebucate、癸二酸酯、三乙基柠檬酸酯、三正丁基柠檬酸酯、乙酰基三正丁基柠檬酸酯、柠檬酸酯及在John Wiley & Sons出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology，Vol.10(1969)中公开的那些。优选的增塑剂是三醋精、聚乙二醇(PEG)(即PEG 400、PEG 8000)、乙酰单酸甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰三丁基柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯等。根据特定的增塑剂，可以使用基于膜或缓释释放包衣的总重量约0至约25％，优选约2％至约15％的增塑剂。
通常，包裹芯的膜或缓释释放包衣占芯和包衣的总重量的约1％至约10％，优选约2％至约5％。
在一个优选的实施方案中，包裹芯的膜或缓释释放包衣进一步包括使控制释放的药物从芯释放的通道。如本文使用的术语通道包括缝隙、口、穿孔、洞、薄弱区域或可溶蚀的元件，比如溶蚀形成用于抗高血糖药物从剂型释放的渗透通道的明胶塞。根据本发明所使用的通道是已知的，并且公开于美国专利Nos.3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407；4,783,337和5,071,607中。
独立于抗高血糖是第二活性药物，优选噻唑烷二酮衍生物。可以制剂该第二活性药物来提供立即释放的噻唑烷二酮衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述噻唑烷二酮衍生物以施用至包含抗高血糖药物的控释或缓释释放芯上的层的形式施用。所述噻唑烷二酮衍生物层使用粘合剂及其它常规药物赋形剂，比如吸收促进剂、表面活性剂、增塑剂、消沫剂及上述的组合。所述吸收促进剂在噻唑烷二酮衍生物层中以噻唑烷二酮衍生物重量的至多约30％w/w的量存在。粘合剂可以以噻唑烷二酮衍生物的至多150％w/w的量存在。
在一个实施方案中，在噻唑烷二酮衍生物层中的粘合剂为水溶性粘合剂，优选水溶性成膜粘合剂，当在20℃作为2％水溶液测定时，其具有低粘度，典型地小于50mPa·s，优选小于25mPa·s，最优选小于10mpa·s。这样的水溶性粘合剂的一个实例为购自日本的Nippon SodaCo.，Ltd，商品名为HPC-SSL和HPC-SL的羟丙基纤维素，其具有的报告粘度分别为2-3mPa·s和3-6mPa·s。
如果在噻唑烷二酮衍生物层中使用表面活性剂，优选地表面活性剂为非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆。
第二活性药物立即释放制剂可以采用常规方法通过包衣到剂型的膜或缓释释放包衣上而加入到该单一剂型中。或者，其可以与第一活性药物通过任何药学可接受的方法加入到单一剂型中。第二活性药物的加入可以采用但不限于选自如下的方法实现：药物分层、层压、干压、沉积和印压。
当噻唑烷二酮衍生物被包衣在渗透片芯的膜或缓释释放包衣上时，噻唑烷二酮包衣可以通过包衣溶液或悬浮液进行施加，所述包衣溶液或悬浮液使用水性溶剂、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物。典型的有机溶剂包括丙酮、异丙醇、甲醇和乙醇。如果采用水和有机溶剂的混合物，水与有机溶剂的比例应当为从98∶2到2∶98，优选50∶50到2∶98，最优选30∶70至20∶80，且理想地为25∶75至20∶80。如果使用混合溶剂系统系统，用于将噻唑烷二酮衍生物包衣至膜或缓释释放包衣上所需要的粘合剂的用量可以减少。例如，通过混合溶剂系统已经成功获得了包衣，其中粘合剂与噻唑烷二酮衍生物比例是1∶9至1∶11。虽然将噻唑烷二酮包衣直接应用到膜或缓释释放包衣时可获得可接受的包衣，但优选的方式是在进行噻唑烷二酮包衣之前先采用密封包衣对膜或缓释释放进行第一包衣。如本文使用的密封包衣为不包含活性药物成分且在水中快速分散或溶解的包衣。需要施加约5至20％过量，优选约10-15％过量的噻唑烷二酮包衣溶液以补偿包衣过程中的损失。
所述噻唑烷二酮包衣溶液或悬浮液也可以包含表面活性剂和致孔剂。致孔剂优选一种水溶性材料，例如氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)和丙二醇。在另一个实施方案中，本发明的剂型也可包含有效的立即释放量的抗高血糖药物。所述有效的立即释放量的抗高血糖药物可以包衣至所述剂型的膜或缓释释放包衣上或者其可以加入到膜或缓释释放包衣中。
另外，可以使用各种稀释剂、赋形剂、润滑剂、着色剂、染料、颜料、分散剂等来使本发明的上述列出的制剂最佳化，所述药剂公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences(1995)中。
双胍，例如二甲双胍通常以包含500mg，750mg，850mg和1000mg的剂型形式给药。噻唑烷二酮衍生物例如吡格列酮，通常以包含15mg，30mg和45mg的剂型形式给药。本发明旨在包括上述列出的治疗组合，而不提供每种可能的化合物组合的具体实例及其各自的剂量。
所述剂型的优选的实施方案将具有下述组成：
第一活性药物
 芯：   量(芯的％)
包衣     药物粘合剂吸收促进剂润滑剂聚合物助流剂增塑剂   50-98％0.1-40％0-20％0-5％量(包衣的％)50-99％0-40％0-25％   (优选75-95％)(优选3-15％)(优选2-10％)(优选0.5-1％)(优选75-95％)(优选2-20％)(优选2-15％)
 第二活性药物 药物粘合剂表面活性剂致孔剂增塑剂    量(总剂型的％)0.1-20％0.1-30％0-20％0-25％0-20％ (优选1-10％)(优选1-20％)(优选0.1-15％)(优选0.1-15％)(优选0.1-15％)
当在USP 2型装置中，在75rpm、900ml的模拟肠液(pH7.5磷酸盐缓冲液)和37℃下测定时，根据本发明制备的剂型显示出下述溶解特征：
第一活性药物的释放
  时间(小时) ％释放
  248121620NLT＝不低于第二活性药物的释放时间(小时) 0-25％10-45％30-90％NLT50％NLT60％NLT70％％释放     (优选0-20％)(优选20-40％)(优选45-90％)(优选NLT60％)(优选NLT70％)(优选NLT80％)
  0.5 NLT60％     (优选NLT75％)
已经发现在剂型中的噻唑烷二酮组分中选择使用的赋形剂可极大地影响噻唑烷二酮的释放特征、效力和稳定性。因此，在本发明的另一个实施方案中，应当对本发明的噻唑烷二酮组分的组成进行选择以使当根据美国药典(USP)26，用装置1在100rpm、37℃和900ml的0.3M KCl-HCl缓冲剂，pH2.0下测定时，不低于85％，优选不低于90％，最优选不低于95％的噻唑烷二酮在45分钟内，优选在40分钟内，最优选在30分钟内释放。
进一步地，应当选择用于所述剂型的噻唑烷二酮组分中的赋形剂以使在最终剂型中噻唑烷二酮相关化合物或杂质的总量不高于0.6％，优选不高于0.5％，最优选不高于0.25％，并且在最终剂型中每种单独的噻唑烷二酮相关化合物或杂质不高于0.25％，优选不高于0.2％，最优选不高于0.1％。在最终剂型中噻唑烷二酮相关化合物或杂质为通过高效液相色谱法(HPLC)利用YMC-ODS-AQ，5μm，120
Figure 2006800097636_1
，4.6×250mm或等体积柱，0.1M醋酸铵缓冲液∶氰甲烷∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相，约40μL注射体积，0.7mL/min流速，25℃柱温和269nm波长的UV检测器的条件来测定。
实施例
下述提供的实例仅用于说明而不意味着限制。
实施例1
如下制备包含850mg盐酸二甲双胍和15mg的吡格列酮的控制释放片剂：
第一活性药物
I            芯            (％芯组成)
         二甲双胍HCl        90.54％
         聚维酮K-301，USP   4.38％
         磷酸三钠           4.58％
         硬脂酸镁           0.5％
1近似分子量＝50,000；
动力学粘度(20℃，10％w/v溶液)＝5.5-8.5mPa·s.
(a)制粒
将盐酸二甲双胍过40目筛除去结块，然后收集在一个清洁的、聚乙烯衬里的容器中。将聚乙烯吡咯烷酮、K-30和磷酸三钠溶解在纯净水中。然后，将除去结块的盐酸二甲双胍加入到顶喷流化床造粒机中并且通过在以下条件喷洒聚乙烯吡咯烷酮和磷酸三钠的混合溶液来制粒：进口空气温度50-70℃；雾化空气压1-3巴，喷雾速率10-100ml/min。
一旦结合溶液耗尽，将颗粒在造粒机内干燥直到干燥失重小于2％。将干燥的颗粒通过一个装有相当于18目筛的粉碎机。
(b)压片
将硬脂酸镁过40目不锈钢筛并且与盐酸二甲双胍颗粒混合大约五(5)分钟。混合后，在装配有15/32″环标准凹形打孔器(具有大约1mm印迹钉的平的底打孔器、顶打孔器)的滚轴压缩机上压制。
如上所述，所述孔可通过制药工业通常应用的任何方式形成。
(c)密封包衣(任选的)
可以用欧巴代(欧巴代)材料或其他适宜的水溶性材料通过首先将欧巴代材料优选欧巴代Clear溶解在纯净水中来密封包衣片芯。接着，在下述条件下，使用盘式包衣器将所得的欧巴代溶液喷洒在片芯上：排气温度：38-42℃.；喷雾压力28-40psi和喷雾速率10-15ml/min。将片芯采用封闭溶液包衣直至获得大约2-4％的理论包衣水平。
II膜                   (％膜组成)
醋酸纤维素(398-10)2    85％
三醋精                 5％
PEG400                 10％
2醋酸基含量39.3-40.3％
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀浆器搅拌。将聚乙二醇400和三醋精加入到醋酸纤维素溶液中并搅拌直至获得澄清溶液。然后将所述澄清膜包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷雾在密封包衣片上；生产温度16-22℃；喷雾压力为约3巴和喷雾速率120-150ml/min。包衣所述密封的片芯直至获得约3％的理论包衣水平。
III.第二个活性药物层       (第二个组分的％组合物)
吡格列酮HCl                         43.5％
吐温80                              2.0％
羟丙基甲基纤维素                    54.5％
将吐温80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。随后将吡格列酮HCl分散在该溶液中。将所得悬浮液喷洒在上述膜包衣片剂上。
实施例2
如下制备包含850mg盐酸二甲双胍和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
第一活性药物
I            芯             (芯的％组成)
         二甲双胍HCl         88.555％
         聚维酮K-903，USP    6.368％
         十二烷基硫酸钠      4.577％
         硬脂酸镁            0.5％
3近似分子量＝1,000,000，动力学粘度(10％w/v溶液)在20℃时为300-700mPa·s。
(a)制粒
将盐酸二甲双胍和十二烷基硫酸钠过40目筛除去结块，然后收集在一个清洁的、聚乙烯衬里的容器中。将聚维酮、K-90溶解在纯净水中。然后，将除去结块的盐酸二甲双胍和十二烷基硫酸钠加入到顶喷流化床造粒机中并且通过在以下条件喷洒聚维酮的结合溶液来制粒：进口空气温度50-70℃；雾化空气压1-3巴，喷雾速率10-100ml/min。
一旦结合溶液耗尽，将颗粒在造粒机内干燥直到干燥失重小于2％。将干燥的颗粒通过一个装有相当于18目筛的粉碎机。
(b)压片
将硬脂酸镁过40目不锈钢筛并且与盐酸二甲双胍颗粒混合大约五(5)分钟。混合后，在装配有15/32″环标准凹形打孔器(具有大约1mm印迹钉的平的底打孔器、顶打孔器)的滚轴压缩机上压制。
如上所述，所述孔可通过制药工业通常应用的任何方式形成。
(c)密封包衣(任选的)
可以用欧巴代材料或其他适宜的水溶性材料通过首先将欧巴代材料优选欧巴代Clear溶解在纯净水中来密封包衣片芯。接着，在下述条件下，使用盘式包衣器将所得的欧巴代溶液喷雾在片芯上：排气温度：38-42℃；喷雾压力28-40psi和喷雾速率10-15ml/min。将片芯采用封闭溶液包衣直至获得约2％的理论包衣水平。
II         膜             (组成的％膜)
     醋酸纤维素(398-10)4   85％
     三醋精                5％
     PEG400                10％
4醋酸基含量39.3-40.3％
(a)膜包衣过程
将醋酸纤维素溶解在丙酮中，同时采用匀浆器搅拌。将聚乙二醇400和三醋精加入到醋酸纤维素溶液中并搅拌。然后将所述包衣溶液在如下条件下利用流化床包衣器喷洒在密封包衣片上；生产温度16-22℃；喷雾压力为约3巴和喷雾速率120-150ml/min。包衣所述密封的片芯直至获得约3％的理论包衣水平。
III.  第二活性药物层    (第二个组分的％组成)
      吡格列酮HCl             43.5％
      吐温80                  2.0％
      羟丙基甲基纤维素        54.5％
将吐温80和羟丙基甲基纤维素溶解在纯水中。随后将吡格列酮HCl分散在该溶液中。接着，将所得悬浮液喷洒在上述片剂包衣片上。
实施例3
如下制备包含500mg盐酸二甲双胍和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
I.第一活性药物
如在上述实施例2中描述的那样制备500mg二甲双胍膜包衣的片剂，不同在于在压片过程中使用复合杯状工具。所述的500mg二甲双胍膜包衣的片剂具有下述组成：
芯
二甲双胍HCl    500mg/片
    聚维酮K-90，USP           35.96mg/片
    十二烷基硫酸钠，NF        25.84mg/片
    硬脂酸镁                  2.82mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear(YS-1-7006)    23.53mg/片
膜包衣
    醋酸纤维素，398-10，NF    23.56mg/片
    三醋精，USP               1.39mg/片
    聚乙二醇400，NF           2.77mg/片
总重                      615.87mg/片
II第二活性药物层
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在步骤I中制备的500mg二甲双胍HCl膜包衣片上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍膜HCl包衣的吡格列酮包衣 615.87mg/片
    吡格列酮HCl                     16.53mg/片
    吐温80                          2.0mg/片
    交联聚乙烯吡咯烷酮XL            15.0mg/片
    欧巴代Clear(YS-1-7006)          8.47mg/片
彩色包衣
    欧巴代白                      10.0mg/片
抛光包衣
    小烛树蜡粉末                  2.0mg/片
将吡格列酮包衣直接施用到500mg二甲双胍膜HCl包衣的片剂上。通过采用匀浆器将0.252kg的欧巴代Clear、0.269kg的交联聚乙烯吡咯烷酮XL和0.036kg吐温80溶解在9.908kg的纯净水中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分溶解，将0.296kg的吡格列酮HCl分散入该溶液中并均质化。随后，利用一个24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在如下条件下将均质化的分散液直接施用到500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上：
喷洒速率      15-27mL/min
排出温度      42-47℃
喷雾空气压力  25psi
转盘速度      5-9rpm
进口空气流    300-400CFM
一旦将吡格列酮包衣施用到500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将美观的或彩色的欧巴代白包衣施用到吡咯列酮包衣的片剂上。通过将0.179kg的欧巴代白分散在1.791kg纯水中来制备彩色包衣。利用一个24 ″O′ Hara Labcoat III盘式包衣器在如下条件下将欧巴代白悬浮液直接施用到吡格列酮HCl膜包衣片上：
喷洒速率        20-35mL/min
排出温度        35-45℃
喷雾空气压力    25psi
转盘速度        9rpm
进口空气流      390-500CFM
一旦施用彩色包衣，使用0.036kg的小烛树蜡粉末抛光该片剂。
实施例4
如下制备包含500mg盐酸二甲双胍和15mg吡格列酮的控制样放片剂：
I.第一活性药物
如在上述实施例2中的描述的那样制备500mg膜包衣片，不同在于在压片过程中使用复合(compound)杯状工具。所述的500mg膜包衣的片剂具有下述组成：
芯
    二甲双胍HCl                500mg/片
    聚乙烯吡咯烷酮K-90，USP    35.96mg/片
    十二烷基硫酸钠，NF         25.84mg/片
    硬脂酸镁，NF               2.82mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear(YS-1-7006)    23.53mg/片
膜包衣
    醋酸纤维素，398-10，NF    23.56mg/片
    三醋精，USP               1.39mg/片
    聚乙二醇400，NF           2.77mg/片
总重                      615.87mg/片
II.第二活性药物层
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在步骤I中制备的500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂     615.87mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear((YS-1-7006)     13.8mg/片
吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                 16.53mg/片
    吐温80                      2.0mg/片
    氯化钠                      4.27mg/片
    欧巴代Clear(YS-1-7006)      2.0mg/片
彩色包衣
    欧巴代                      8.10mg/片
抛光包衣
    小烛树蜡                    0.20mg/片
通过将0.258kg的欧巴代Clear溶解在2.576kg的纯净水中制备密封包衣溶液，使用24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器将所述溶液喷洒在约12.088kg的500mg膜包衣的二甲双胍HCl片剂芯上。在下述条件下施用密封包衣：
喷洒速率        20-35mL/min
排出温度        35-45℃
喷雾空气压力    25psi
转盘速度        9rpm
进口空气流      390-500CFM
将吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过采用匀浆器将0.040kg的欧巴代Clear、0.085kg的氯化钠和0.040kg的吐温80溶解在4.915kg的纯净水中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分溶解，将0.328kg的吡格列酮HCl分散入该溶液中并均质化。随后，利用一个24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在如下条件下将均质化的分散液直接施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上：
喷洒速率                              10-30mL/min
排出温度                              35-45℃
喷雾空气压力                          20-40psi
成型空气压力(pattern air pressure)    20-40psi
转盘速度                              8-12rpm
进口空气流                            250-450CFM
一旦将吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将美观的或彩色的欧巴代白包衣施用到吡咯列酮包衣的片剂上。通过将0.159kg的欧巴代白分散在1.585kg纯水中来制备彩色包衣。使用上述类似于施用密封包衣的条件将欧巴代白悬浮液施用到吡格列酮包衣片剂上。一旦施用彩色包衣，使用0.004kg小烛树蜡粉末抛光该片剂。
实施例5
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂：
I第一活性药物
A芯                  (芯的％组成)
    二甲双胍HCl          88.07％
    聚维酮K-303，USP     6.87％
    十二烷基硫酸钠       4.55％
    硬脂酸镁             0.5％
3近似分子量＝1,000,000，动力学粘度(10％w/v溶液)在20℃为300-700m·Pa·s。
将约206.34kg的纯净水加入到不锈钢槽中，接着加入10.86kg的聚维酮K-90。在约330-360rpms混合该溶液约45分钟或者直至聚维酮完全溶解。使约139.14kg的二甲双胍HCl以840-850rpms穿过装备有#813筛且没有垫片(spacer)的粉碎机。
将过筛的二甲双胍HCl装入具有Wursterinsert的GPCG-60(Glatt)牌流化床包衣器(尺寸32″，高35mm)，所述Wurster insert具有3个尺寸为1.5mm的喷嘴。使二甲双胍HCl流化，调节产品温度至约38-43℃。用约2.5-3.0巴的雾化压力和如下泵速率将聚维酮溶液喷洒在流化的二甲双胍HCl上：
0-15分钟              491-515g/min(目标500g/min)
16-30分钟             690-710g/min(目标700g/min)
31-45分钟             860-910g/min(目标900g/min)
46-60分钟             1090-1170g/min(目标1100g/min)
61分钟至结束时        1170-1220g/min(目标1200g/min)
一当所述聚维酮溶液耗光，在流化床中在约2100CFM和进口空气温度为60℃下干燥所述颗粒直到干重损失(LOD)不超过2％。将所得颗粒以1086-1088rpms的速率穿过装备有#1143不锈钢筛的#075垫片的粉碎机，得到约150kg的二甲双胍HCl颗粒。
再次重复制粒过程，得到约300kg的二甲双胍HCl颗粒。
将约300kg的二甲双胍颗粒与约14.38kg的十二烷基硫酸钠一起加入到50cu.Ft.倾斜-锥形混合器中，混合约20分钟。使约1.58kg的硬脂酸镁穿过#40目不锈钢筛，接着将其加入到倾斜-锥形混合器中的混合物中。混合得到的混合物约5分钟，接着使用装有1/2″圆形复合杯模具的常规压片机压制成片剂，预压力为6，主压力为38。得到的片剂显示出1044g至约1226g的重量范围，目标重量为1135g，硬度为20-36kp(目标硬度为28kp)，脆碎度为小于或等于0.8％。
B.密封包衣
用欧巴代材料或其它适宜的水溶性材料通过首先将所述欧巴代材料优选约3.98kg的欧巴代ClearYS-1-7006溶解在约21.49kg的纯净水中来密封包衣57.61kg的上述制备的片剂芯。接着，在下述条件下，使用具有36″盘，3个喷雾枪的O′Hara Lab Coat III盘式包衣器将所述欧巴代溶液喷洒在所述片剂芯上：排气温度40-47℃；雾化压力：50+10psi，喷洒速率：180±60g/min/3枪，转盘速度：4-8rpms，空气体积1000±200CFM。用密封溶液包衣所述片剂芯，直至获得约2.8-4.4％的理论包衣水平。
C.膜包衣
将醋酸纤维膜包衣施用到所述密封包衣的二甲双胍HCl片剂芯上，产生具有下述组成的膜包衣的二甲双胍HCl片剂：
二甲双胍HCl 1000mg片    98.456％
醋酸纤维素(398-10)4    1.313％
三醋精                 0.077％
PEG400                 1.54％
4醋酸基含量39.3-40.3％
将约29.95kg的丙酮加入到不锈钢槽中，接着加入约0.788kg的醋酸纤维素，混合约20分钟直至所述溶液变得透明。一旦所述溶液透明，向所述溶液中加入约0.092kg的聚乙二醇400，混合约5分钟，然后阿即如约0.046kg的三醋精。再混合所述溶液5分钟。
将约59.07kg的密封包衣的二甲双胍HCl片剂装入具有Wursterinsert的GPCG-60(Glatt)流化床包衣器(尺寸18″，高45mm)中，所述Wursterinsert具有尺寸为1.5mm的喷嘴。使密封包衣的二甲双胍HCl开始流化，调节产品温度至约21±3℃。用2.0-3.0巴的雾化压力、1600±300CFM的空气体积和400±100g/min的喷雾速率将所述醋酸纤维素溶液喷雾在流化的密封包衣的二甲双胍HCl片剂上，直至获得1-2％(目标1.38％)的增重。一旦已经将期望量的膜包衣施用到所述膜包衣的片剂上，将其在流化床中在21±3℃和1350±100CFM干燥约10分钟，接着在40℃和1350±100CFM干燥约5分钟。
用激光钻孔得到的膜包衣的片剂以在膜包衣片的每个面的约中心位置产生孔(即两个孔)，每个孔的平均直径为0.5mm。测微计测得顶部为6.5±2mm，测微计测得底部6.75±2mm，激光的脉冲宽度为170±70，脉冲延迟分别为340±150和350±150。
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在步骤I中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂    1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)     16.0mg/片
吡格列酮包衣
吡格列酮HCl                33.06mg/片
氯化钠                     4.27mg/片
欧巴代Clear(YS-1-7006)     3.0mg/片
彩色包衣
欧巴代II白(Y-22-7719)      20.27mg/片
抛光包衣
小烛树蜡粉末               0.40mg/片
通过将0.174kg的欧代巴Clear分散在3.478kg的乙醇中并混合所述分散液15分钟制备密封包衣。使用24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器将所述分散液喷雾在约13.174kg的1000mg的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。在下述条件下，将密封包衣施用在1000mg的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上：
喷洒速率        10-30mL/min
排出温度        25-45℃
喷雾空气压力    20-40psi
转盘速度        6-12rpm
成型空气压力    20-40psi
进口空气流      250-450CFM
然后，将吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍膜包衣的片剂上。通过采用匀浆器将0.036kg的欧巴代Clear和0.046kg的氯化钠溶解在5.344kg的5.344乙醇中来制备吡格列酮包衣。一旦这些成分分散，将0.359kg的吡格列酮HCl分散入该溶液中并均质化。随后，利用24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在如下条件下将均质化的分散液施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上：
喷洒速率       10-30mL/gun/min
排出温度       35-45℃
喷雾空气压力   20-40psi
转盘速度       6-12rpm
成型空气压力   20-40psi
进口空气流     250-450CFM
一旦施用了所述吡格列酮包衣，就将美观的或彩色的欧巴代IIWhite包衣施用到吡格列酮包衣的片剂上。通过将0.220kg的欧巴代IIWhite分散在4.407kg的乙醇中制备彩色包衣。接着，使用类似于上述施用密封包衣的那些条件，使用24″O′h ara Labcoat III盘式包衣器将欧巴代II White悬浮液施用到吡格列酮HCl包衣的片剂上。一旦彩色包衣完成，使用0.004kg的小烛树蜡粉末抛光所述片剂。
实施例6
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂：
I.第一活性药物
如上述实施例5中描述的那样制备1000mg的膜包衣的片剂。所述1000mg膜包衣的片剂具有下述组成：
芯
二甲双胍HCl             1000mg/片
    聚维酮K-90，USP         78.0mg/片
    十二烷基硫酸钠，NF      51.69mg/片
    硬脂酸镁，NF            5.65mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear(YS-1-7006)  47.05mg/片
    膜包衣
醋酸纤维素，398-10，NF  15.77mg/片
    三醋精，USP             0.92mg/片
    聚乙二醇400，NF         1.85mg/片
    总重                    1201.0mg/片
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在步骤I中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂    1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)     21.0mg/片
    吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                33.06mg/片
    氯化钠                     5.0mg/片
    欧巴代Clear(YS-1-7006)     3.7mg/片
彩色包衣
欧巴代II White(Y-22-7719)  21.54mg/片
    抛光包衣
    小烛树蜡粉末               0.40mg/片
将密封包衣施用到1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将0.229kg的欧巴代Clear分散在4.573kg的醇USP中并混合所述分散液15分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在离固定床顶部的4±2″系列喷嘴的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约13.08kg的1000mg的二甲双胍HCl片剂芯上：
喷洒速率        25±10mL/枪/分钟
排出温度        25℃±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      200±100CFM
成型空气压力    10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述密封包衣分散液直至其被耗尽。
然后，将吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过混合4.434kg的醇USP和1.250kg的纯净水(醇与纯净水的比率为约78∶22)和慢慢地将0.040kg的欧巴代Clear分散入所述溶剂混合物中来制备吡格列酮包衣。一旦所述欧巴代Clear被分散，将其均质化约10分钟。一旦欧巴代Clear分散液被均质化，向所述分散液中加入0.054kg的氯化钠，并均质化约2分钟。在所述氯化钠被均质化后，将0.360kg的吡格列酮HCl慢慢地分散入所述溶剂混合物中，接着均质化约10分钟。一旦所述吡格列酮HCl被均质化，从混合容器中移除匀浆器，用空气混合器代替，再混合15分钟。在包衣过程中搅拌所述吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。使用具有设置在固定床顶部上的4±2″系列喷嘴的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用于1000mg膜密封包衣的二甲双胍HCl包衣的片剂芯上：
喷洒速率      25±10mL/枪/分钟
排出温度      25℃±5℃
喷雾空气压力  10-40psi
转盘速度      4-9rpm
成型空气压力  10-40psi
进口空气流    200±100CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将美观的欧巴代II白包衣施用到吡格列酮包衣的片剂上。通过将0.235kg的欧巴代II白(Y-22-7719)分散在4.691kg的醇USP中并混合所述分散液约1小时制备所述美观的包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在下述条件下将所述欧巴代I1白分散液喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率        25±10mL/枪/min
排出温度        25℃±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      200±100CFM
成型空气压力    10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦美观的包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为25±5℃。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.004kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP装置1型在100rpm、pH2.0 HCl-0.3M KCl缓冲溶液测定时，最终抛光的片剂显示出如下的吡格列酮HCl溶出特征：
时间            ％释放的吡格列酮
10min                     42％
20min                    /9％
30min                    95％
45min                    102％
当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_2
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，最终抛光的片剂还包含如下吡格列酮相关化合物：
名称   相对保留时间     量(％)
RS-1吡格列酮RS-2RS-3RS-4RS-5   0.71.01.53.41.22.8     N.D*0.030.040.030.04
*N.D.＝没有检测到
RS-I为(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮
RS-2为(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮
RS-3为(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮
RS-4为(+/-)-乙基-2-硫代甲氨酰基(carbamoyltio)-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]丙酸盐.
RS-5为乙基-3-对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐
将最终抛光的片剂装在100cc HDPE瓶中，该瓶包含一个(1)2gSORB-IT干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件三个月。储存之后，检测最终抛光的片剂，并且当在USP1型装置在100rpm、pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，其显示出如下吡格列酮HCl溶出特征：
时间     ％释放的吡格列酮
10min             38％
20min             73％
30min             92％
45min             101％
当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件进行测定时，最终抛光的片剂还包含如下吡格列酮相关化合物：
 名称     相对保留时间     量(％)
 RS-1吡格列酮RS-2RS-3RS-4RS-5     0.71.01.53.41.22.8     N.D*0.030.030.020.04
*N.D.＝没有检测到
实施例7
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂：
A.第一活性药芯
如实施例5描述的那样制备醋酸纤维素包衣的二甲双胍HCL片剂：
B.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在上述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂   1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)    9.00mg/片
吡格列酮包衣
吡格列酮HCl               33.06mg/片
羟丙基纤维素，NF(HPC-SSL) 9.0mg/片
乳糖一水合物，NF          30.0mg/片
(改性的喷雾干燥的)
  聚乙二醇8000，NF          0.450mg/片
  二氧化钛，USP             0.90mg/片
抛光包衣
小烛树蜡粉末    0.40mg/片
将密封包衣施用到约12.09kg的在如上所述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将约0.91kg的欧巴代Clear(YS-1-7006)分散在约1.133kg的纯净水中30分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约12.09kg的1000mg的二甲双胍HCl片芯上：
喷洒速率             20±10mL/枪/min
排出温度             40℃±5℃
喷雾空气压力         10-40psi
转盘速度             4-9rpm
进口空气流           300±100CFM
成型空气压力         10-40psi
将吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。慢慢地将0.104kg的羟丙基纤维素，NF(HPC-SLL)分散在约8.499kg的纯净水中制备吡格列酮包衣。混合HPC-SSL和水约20分钟，接着向所述HPC-SSL/水混合物中加入0.347kg的乳糖一水合物NF(改性喷雾干燥的)，并且混合约2分钟。在将乳糖混合入之后，将约0.005kg的聚乙二醇8000NF和0.010kg的二氧化钛，USP加入到水、HPC-SSL和乳糖混合物中，混合约5分钟。在混合约5分钟后，将约0.383kg的吡格列酮盐酸化物分散到所述包衣溶液中。该包衣溶液包含约15％过量的材料以补偿包衣过程中的材料损失。在包衣过程期间搅拌吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用在1000mg膜密封包衣的二甲双胍HCl包衣的片芯上：
喷洒速率        20±10mL/枪/min
排出温度        40±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
成型空气压力    10-40psi
进口空气流    300±100CFM
一旦将所述吡格列酮片剂干燥，关闭排气，调节转盘速度至约3-4rpms，将0.004kg的穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在所述片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排气，再滚动所述片剂10分钟。
当在USP1型装置中在100rpm、pH2.0HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放大于95％的吡格列酮。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.00％。通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定最终化合物中的吡格列酮相关化合物。该测定的结果在报告在下述表1中。
将最终抛光片剂装在100cc HDPE瓶中，所述瓶包含一个(1)3gSORB-IT干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件十五天、1个月、2个月、3个月和6个月。储存之后，检测最终抛光的片剂，并且当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_7
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含如下吡格列酮相关化合物：
表1
名称     初始(％)     0.5M(％)     1M(％)     2M(％)     3M(％)   6M(％)
 RS-1RS-2RS-3RS-4RS-5     0.010.020.030.030.04     0.010.030.040.020.04     0.010.030.030.030.04     N.D0.020.030.030.04     N.D0.030.040.020.03   N.D0.020.040.020.04
″M″＝月数
实施例8
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和30mg吡格列酮的控制释放片剂：
A.第一活性药芯
根据实施例5中描述的步骤制备醋酸纤维素包衣的二甲双胍HCL片芯。
B.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在上述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂      1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)       9.00mg/片
吡格列酮包衣
吡格列酮HCl                  33.06mg/片
羟丙基纤维素，NF(HPC-SSL)    9.0mg/片
乳糖一水合物，NF             30.0mg/片
(改性的喷雾干燥的)
聚乙二醇8000，NF             0.450mg/片
二氧化钛，USP                0.90mg/片
彩色包衣
羟丙基纤维素，NF(HPC-SSL)    5.5mg/片
聚乙二醇8000，NF             1.38mg/片
二氧化钛，USP                0.60mg/片
抛光包衣
小烛树蜡粉末                 0.40mg/片
将密封包衣施用到约13.02kg的在如上所述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将约0.098kg的欧巴代Clear(YS-1-7006)分散在约1.220kg的纯净水中30分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约13.02kg的1000mg的二甲双胍HCl片剂芯上：
喷洒速率      20±10mL/gun/min
排出温度      40℃±5℃
喷雾空气压力     10-40psi
转盘速度         4-9rpm
进口空气         300±100CFM
成型空气压力     10-40psi
然后，将吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。慢慢地将约0.108kg的羟丙基纤维素(HPC-SLL)分散在约8.753kg的纯净水中制备吡格列酮包衣。混合HPC-SSL和水约20分钟，其后将0.358kg的乳糖一水合物，NF(改性喷雾干燥的)加入到HPC-SSL/水混合物中，并且混合约2分钟。在将乳糖混合入之后，将约0.006kg的聚乙二醇8000NF和0.011kg的二氧化钛，USP加入到水、HPC-SSL和乳糖混合物中，混合约5分钟。在混合约5分钟后，将约0.394kg的吡格列酮盐酸化物分散到所述包衣溶液中。该包衣溶液包含约10％过量的材料以补偿包衣过程中的材料损失。在包衣过程期间搅拌吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O″Hara Lab III盘式包衣器，于下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用在1000mg膜密封包衣的二甲双胍HCl包衣的片剂芯上：
喷洒速率         20±10mL/gun/min
排出温度         40℃±5℃
喷雾空气压力     10-40psi
转盘速度         4-9rpm
成型空气压力     10-40psi
进口空气流       300±100CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将美观的或彩色包衣施用到吡格列酮包衣的片剂上。通过将约0.060kg的HPC-SSL，NF，0.015kg的聚乙二醇8000，NF和0.007二氧化钛，USP分散在0.810kg的纯净水中并混合所述分散液约30分钟来制备彩色的包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″型喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Lab III盘式包衣器在下述条件下将所述彩色包衣喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率          20±10mL/枪/min
排出温度          40℃±5℃
喷雾空气压力      10-40psi
转盘速度          4-9rpm
进口空气流        300±100CFM
成型空气压力      10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦彩色包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为40±5℃。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.004kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP1型装置中在100rpm、pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放大于90％的吡格列酮。12个管测定的平均值为释放96％。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.1％。通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_8
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定最终片剂中的吡格列酮相关化合物。该测定的结果在报告在下述表2中。
将最终抛光片剂装在100cc HDPE瓶中，所述瓶包含一个(1)3gSORB-IT
Figure 2006800097636_9
干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件十五天、1个月、2个月、3个月和6个月。储存后，检测最终抛光的片剂，并且当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含如下吡格列酮相关化合物：
表2
名称 初始(％)  0.5M(％)     1M(％)     2M(％)     3M(％)     04M(％)
RS-1 0.01  0.01     0.01     N.D     N.D     N.D
RS-2RS-3RS-4RS-5   0.020.030.020.04   0.030.030.020.04   0.030.030.030.03     0.020.030.020.04   0.030.040.020.04   0.020.040.010.04
实施例9
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
1.第一活性药物
如上述实施例5中描述的那样制备1000mg膜包衣的片剂。所述1000mg膜包衣的片剂具有下述组成：
芯
二甲双胍HCl                1000mg/片
聚乙烯吡咯烷酮K-90，USP    78.0mg/片
十二烷基硫酸钠，NF         51.69mg/片
硬脂酸镁，NF               5.65mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)     47.05mg/片
膜包衣
醋酸纤维素，398-10，NF     15.77mg/片
三醋精，USP                0.92mg/片
聚乙二醇，400，NF          1.85mg/片
总重                       1210.0mg/片
II.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在步骤I中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂    1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)     21.0mg/片
吡格列酮包衣
吡格列酮HCl                16.53mg/片
氯化钠                     2.5mg/片
欧巴代Clear(YS-1-7006)    1.850mg/片
彩色包衣
欧巴代II白(Y-22-7719)    21.54mg/片
抛光包衣
小烛树蜡粉末             0.40mg/片
将密封包衣施用到1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将0.249kg的欧巴代Clear分散在4.981kg的醇USP中并混合所述分散液15分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约14.24kg的1000mg的二甲双胍HCl片剂芯上：
喷洒速率       25±10mL/枪/min
排出温度       25℃±5℃
喷雾空气压力   10-40psi
转盘速度       4-9rpm
进口空气流     300±150CFM
成型空气压力   10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述密封包衣分散液直至其耗尽。
将吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过混合3.793kg的醇USP和1.07kg的纯净水和慢慢地将0.024kg的欧巴代Clear分散入所述溶剂混合物中来制备吡格列酮包衣。一旦所述欧巴代Clear被分散，将其均质化约10分钟。一旦欧巴代Clear分散液被均质化，向所述分散液中加入0.032kg的氯化钠，并均质化约2分钟。在所述氯化钠被均质化后，将0.212kg的吡格列酮HCl慢慢地分散入所述溶剂混合物中，接着均质化约10分钟。一旦所述吡格列酮HCl被均质化，从混合容器中移除匀浆器，用空气混合器代替，再混合15分钟。在包衣过程中搅拌所述吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。该包衣溶液包含约8％的过量材料以补偿在包衣过程期间的材料损失。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O″Hara Lab III盘式包衣器，于下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用在1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂芯上：
喷洒速率       25±10mL/gun/min
排出温度       25±5℃
喷雾空气压力   10-40psi
转盘速度       4-9rpm
成型空气压力  10-40psi
进口空气流    300±150CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将彩色的或美观的欧巴代II White包衣施用到吡格列酮包衣片上。通过将0.255kg的欧巴代II White(Y-22-7719)分散在5.109kg的醇USP中并混合所述分散液约1小时制备美观的包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在下述条件下将所述欧巴代Il白分散液喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率         25±10mL/gun/min
排出温度         25℃±5℃
喷雾空气压力     10-40psi
转盘速度         4-9rpm
进口空气流       300±150CFM
成型空气压力     10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦美观的包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在彩色包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为25±5℃。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.004kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP1型装置中以100rpm在pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放平均95％的吡格列酮。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.00％。通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_11
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测其的269nm波长的条件测定最终片剂中的吡格列酮相关化合物。该测定的结果在报告在下述表3中。
将最终抛光片剂装在100cc HDPE瓶中，所述瓶包含一个(1)2gSORB-IT
Figure 2006800097636_12
干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件下1个月。储存后，检测最终抛光的片剂，并且当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含如下吡格列酮相关化合物：
表3
名称 相对保留时间     初始量(％)     1个月量(％)
    RS-1吡格列酮RS-2RS-3RS-4RS-5   0.71.01.53.41.22.8     ND0.020.030.030.05     ND0.020.050.020.04
实施例10
如下制备包含1000mg二甲双胍HCl和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
A.第一活性药芯
如实施例5描述的那样制备醋酸纤维素包衣的二甲双胍HCL片剂：
B.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在上述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
二甲双胍HCl膜包衣的片剂    1201.0mg/片
密封包衣
欧巴代Clear(YS-1-7006)     9.00mg/片
吡格列酮包衣
吡格列酮HCl                16.53mg/片
羟丙基纤维素，             4.5mg/片
NF(HPC-SSL)
乳糖一水合物，NF           15.0mg/片
(改性的喷雾干燥的)
聚乙二醇8000，NF           0.225mg/片
二氧化钛，USP              0.450mg/片
彩色包衣
羟丙基纤维素，             5.5mg/片
NF(HPC-SSL)
聚乙二醇8000，NF           1.375mg/片
二氧化钛，USP              0.60mg/片
抛光包衣
小烛树蜡粉末               0.40mg/片
将密封包衣施用到约14.36kg的在如上所述步骤A中制备的1000mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将约0.108kg的欧巴代Clear(YS-1-7006)分散在约1.345kg的纯净水中30分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′ Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约14.36kg的1000mg的二甲双胍HCl片剂芯上：
喷洒速率        20±10mL/gun/min
排出温度        40±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      300±100CFM
成型空气压力    10-40psi
将吡格列酮施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。慢慢地将约0.059kg的羟丙基纤维素(HPC-SLL)分散在约6.034kg的纯净水中制备吡格列酮包衣。混合HPC-SSL和水约20分钟，其后将0.197kg的乳糖一水合物，NF(改性喷雾干燥的)加入到HPC-SSL/水混合物中，并且混合约2分钟。在将乳糖混合入之后，将约0.003kg的聚乙二醇8000NF和0.006kg的二氧化钛，USP加入到水、HPC-SSL，NF和乳糖混合物中，混合约5分钟。在混合约5分钟后，将约0.217kg的吡格列酮盐酸化物分散到所述包衣溶液中。该包衣溶液包含约10％过量的材料以补偿包衣过程中的材料损失。在包衣过程中，搅拌所述吡格列酮悬浮液直至所述悬浮液被耗尽。使用具有设置在固定床顶部上的4±2″系列的喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器在下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用于1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片芯上：
喷洒速率        20±10mL/gun/min
排出温度        40±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
成型空气压力    10-40psi
进口空气流      300±100CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到1000mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将彩色的或美观的包衣施用到吡格列酮包衣片上。通过将约0.066kg的HPC-SSL，0.016kg的聚乙二醇8000，NF和0.007二氧化钛，USP分散在0.894kg的纯净水中并混合所述分散液约30小时制备彩色包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″型喷嘴、3个喷雾腔的24″OHara Labcoat III盘式包衣器在下述条件下将所述彩色包衣喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率        20±10mL/gun/min
排出温度        40℃±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      300±100CFM
成型空气压力    10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦彩色包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在彩色包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为40±5℃。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.005kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP 1型装置中在100rpm、pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放平均95％的吡格列酮。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.0％。通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定最终片剂中的吡格列酮相关化合物。该测定的结果在报告在下述表4中。
将最终抛光片剂装在100cc HDPE瓶中，所述瓶包含一个(1)3gSORB-IT
Figure 2006800097636_15
干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件下十五天、1个月、2个月和3个月。储存后，检测最终抛光的片剂，并且当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_16
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含如下吡格列酮相关化合物：
表4
名称     初始(％)     0.5M(％)   1M(％)     2M(％)     3M(％)
  RS1RS-2RS-3RS-4RS-5     N.D.0.020.030.030.03     0.010.030.040.020.04   N.D.0.030.040.020.05     N.D.0.030.040.020.04     N.D.0.020.030.020.04
实施例11
如下制备包含500mg盐酸二甲双胍和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
A.第一活性药芯
I二甲双胍颗粒      (％组成)
二甲双胍HCl        92.76％
聚维酮K-90，USP    7.24％
将约139.14kg的二甲双胍HCl以840-850rpm通过装备有编号为813筛且没有垫片的粉碎机以除去结块，将其收集在一个清洁的、聚乙烯衬里的容器中。将约10.86kg的聚维酮K-30溶于约206.34kg的纯净水中。接着将除去结块的二甲双胍HCl加入到顶端喷雾流化床造粒机(Glatt Brand GPCG-60)中，并在下述条件下通过喷雾聚维酮和水的混合溶液进行造粒：产品温度：约38-43℃，进口空气温度：60-95℃；雾化气压：2.5-3巴，喷雾速率：最初15分钟为500g/min(491-515g/min)，15-30分钟为700g/min(680-710g/min)，30-45分钟为900g/min(860-910g/min)，45-60分钟为1100g/min(1090-1170g/min)，其余的喷雾时间为约1200g/min(1170-1220g/min)。在喷雾混合溶液后，在流化床中干燥颗粒直至干重损失(LOD)少于2％。
一旦颗粒被干燥后，它们以1086-1088rpms的速率穿过装有编号为1143的不锈钢的筛和#075垫片的造粒机。再次重复上述过程至产生300kg的二甲双胍颗粒。
II  二甲双胍混合物        (％组成)
    二甲双胍HCl颗粒       94.95％
    十二烷基硫酸钠，      NF 4.55％
    硬脂酸镁，            NF 0.50％
将约300kg的步骤1中制备的二甲双胍颗粒与约14.38kg的十二烷基硫酸钠，NF一起加入到50cu.ft.倾斜锥形混合器中，混合物约20分钟。接着，使约1.58kg的硬脂酸镁，NF穿过40目不锈钢筛，将其加入倾斜锥形混合器中，再混合五分钟。
使用旋转压片机将混合物压制成二甲双胍未包衣的芯，所述压片机装有15/32″圆复合杯，预压力为14kp，主压力为34kp。得到的片剂具有523-613g之间的重量，目标重量为568g，硬度为14-26kp之间(目标硬度为20kp)，脆碎度为小于或等于0.8％。
III.二甲双胍密封包衣的片剂    (％组成)
二甲双胍HCl未包衣的片剂       96.02％
欧巴代Clear(YS-1-7006)        3.98％
通过使用盘式包衣器将约2.388kg的欧巴代Clear(YS-1-7006)和21.50kg的纯净水施用在在步骤II中制备的未包衣的片剂来密封包衣约57.61kg的该片剂。所述盘式包衣器为36英寸OHara Labcoat III，其具有三个(3)喷雾枪，所述枪距离底座的距离为8-11英寸。包衣条件为：
排出温度                  40-47℃
喷雾空气压力              50±10psi
空气体积                  1000±200CFM
喷洒速率                  180±60g/min(60±20ml/枪/min)
转盘速度                  4-8rpm
IV膜                      (％膜组成)
二甲双胍密封包衣的片剂    95.521％
醋酸纤维素(398-10)2       3.807％
三醋精                    0.145％
PEG400                    0.0289％
2醋酸基含量39.3-40.3％
(a)膜包衣过程
将约51.06kg的丙酮加入到不锈钢槽中，接着加入约2.281kg的醋酸纤维素，混合约20分钟直至所述溶液变澄清。一旦所述溶液澄清，向该溶液中加入约0.269kg的聚乙二醇400，混合约5分钟，接着加入约0.135kg的三醋精。再混合该溶液5分钟。
将约59.07kg的密封包衣的二甲双胍HCl片装入具有Wursterinsert的GPCG-60(Glatt)牌流化床包衣器(尺寸18″，高45mm)，其具有的喷嘴尺寸为1.5mm。使密封包衣的二甲双胍HCl开始流化，调节产品温度至约21±3℃。用约2.0-3.0巴的雾化压力、1400±300CFM的空气体积和400±100g/min的喷雾速率将所述醋酸纤维素溶液喷雾在流化的密封包衣的二甲双胍HCl片剂上，直至获得3-5％(目标3.8％)的增重。一旦已经将期望量的膜包衣施用到所述膜包衣的片剂上，将其在流化床中在21±3℃和1200±100CFM干燥约10分钟，接着在40℃和1200±100CFM干燥约5分钟。
用激光钻孔得到的膜包衣片剂以在膜包衣的片剂的每个面接似中心点产生孔(即两个孔)，每个孔的平均直径为0.5mm。测微计测得顶部为5.4±2mm，测微计测得底部6.75±2mm，激光的脉冲宽度为170±70，脉冲延迟分别为290±150。
B.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在上述步骤A中制备的500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
    二甲双胍HCl膜包衣的片剂    618.9mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear(YS-1-7006)     11.5mg/片
吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                16.53mg/片
    氯化钠                     2.5mg/片
    欧巴代Clear(YS-1-7006)     1.850mg/片
彩色包衣
欧巴代II白(Y-22-7719)      10.77mg/片
抛光包衣
    小烛树蜡粉末               0.20mg/片
将密封包衣施用到500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将0.243kg的欧巴代Clear分散在3.473kg的醇USP中并混合所述分散液15分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约13.08kg的1000mg的二甲双胍HCl片芯上：
喷洒速率        25±10mL/gun/min
排出温度        25℃±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      200±100CFM
成型空气压力    10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述密封包衣分散液直至其耗尽。
然后将吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过混合5.656kg的醇USP和1.595kg的纯净水和慢慢地将0.045kg的欧巴代Clear分散入所述溶剂混合物中来制备吡格列酮包衣。一旦所述欧巴代Clear被分散化，将其均质化约10分钟。一旦欧巴代Clear分散液被均质化，向所述分散液中加入0.061kg的氯化钠，并均质化约2分钟。在所述氯化钠被均质化后，将0.402kg的吡格列酮HCl慢慢地分散入所述溶剂混合物中，接着均质化约10分钟。一旦所述吡格列酮HCl被均质化，从混合容器中移除匀浆器，用空气混合器代替，再混合15分钟。在包衣过程中搅拌所述吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。该包衣溶液包含约15％的过量材料以补偿在包衣过程期间的材料损失。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O″Hara Lab III盘式包衣器在下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用在500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片芯上：
喷洒速率       25±10mL/gun/min
排出温度       25℃±5℃
喷雾空气压力   10-40psi
转盘速度       4-9rpm
成型空气压力   10-40psi
进口空气流     200±100CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将彩色的或美观的欧巴代II白包衣施用到吡格列酮包衣片上。通过将0.228kg的欧巴代II白(Y-22-7719)分散在3.253kg的醇USP中并混合所述分散液约1小时制备美观的包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara LabcoatIII盘式包衣器在下述条件下将所述欧巴代Il白分散液喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率    25±10mL/gun/min
排出混度    25℃±5℃
喷雾空气压力   10-40psi
转盘速度       4-9rpm
进口空气流     200±100CFM
成型空气压力   10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦美观的包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为25±5C。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，并且将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.004kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中搅拌约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP 1型装置中以100rpm在pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放平均95％的吡格列酮。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.00％。储存后，通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定最终片剂中的吡格列酮相关化合物。最终结果显示在表5中。
将最终抛光片剂装在100cc HDPE瓶中，所述瓶包含一个(1)2gSORB-IT
Figure 2006800097636_18
干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件下1个月。储存后，检测最终抛光的片剂，并且当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_19
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含如下吡格列酮相关化合物：
表5
名称     初始(％)     1M(％)
 RS-1RS-2RS-3     N.D0.030.04     N.D0.030.05
RS-4RS-5     0.030.04     0.020.04
实施例12
如下制备包含500mg盐酸二甲双胍和15mg吡格列酮的控制释放片剂：
A.第一活性药芯
如实施例11描述的那样制备500mg的醋酸纤维素二甲双胍HCl芯。
B.第二活性药物
将立即释放量的吡格列酮HCL施用到在上述步骤A中制备的500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。最终片剂具有下述组成：
    二甲双胍HCl膜包衣的片剂    618.9mg/片
密封包衣
    欧巴代Clear(YS-1-7006)     4.50mg/片
    吡格列酮包衣
    吡格列酮HCl                16.53mg/片
    羟丙基纤维素(HPC-SSL)      6.0mg/片
    乳糖一水合物，NF           50.00mg/片
    (改性的喷雾干燥的)
    聚乙二醇8000，NF           0.300mg/片
    二氧化钛，USP              0.600mg/片
彩色包衣
    羟丙基纤维素(HPC-SSL)      2.75mg/片
    聚乙二醇8000，NF           0.688mg/片
    二氧化钛，USP              0.300mg/片
抛光包衣
    小烛树蜡粉末               0.20mg/片
将密封包衣施用到约12.36kg的在如上所述步骤A中制备的500mg二甲双胍HCl膜包衣的片剂上。通过将约0.090kg的欧巴代Clear(YS-1-7006)分散在约1.124kg的纯净水中30分钟制备密封包衣。然后，使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O′Hara Labcoat III盘式包衣器，于下述条件下将所述分散液喷雾在约12.36kg的500mg的二甲双胍HCl片芯上：
喷洒速率          20±10mL/gun/min
排出温度          40℃±5℃
喷雾空气压力      10-40psi
转盘速度          4-9rpm
进口空气流        300±100CFM
成型空气压力      10-40psi
将吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片上。慢慢地将0.134kg的羟丙基纤维素(HPC-SLL)分散在约13.692kg的纯净水中制备吡格列酮包衣。混合HPC-SSL和水约20分钟，接着向所述HPC-SSL/水混合物中加入1.119kg的乳糖一水合物，NF(改性喷雾干燥的)，并且混合约2分钟。在将乳糖混合入之后，将约0.007kg的聚乙二醇8000NF和0.013kg的二氧化钛，USP加入到水、HPC-SSL和乳糖混合物中，混合约5分钟。在混合约5分钟后，将约0.370kg的吡格列酮盐酸化物分散到所述包衣溶液中。该包衣溶液包含约12％过量的材料以补偿包衣过程中的材料损失。在包衣过程期间搅拌吡格列酮悬浮液直到所述悬浮液被耗尽。使用具有设置在固定床顶部的4±2″系列喷嘴、3个喷雾枪的24″O″Hara Lab III盘式包衣器，于下述条件下将所述吡格列酮HCl悬浮液施用在500mg密封包衣的二甲双胍HCl包衣的片芯上：
喷洒速率      20±10mL/gun/min
排出温度      40℃±5℃
喷雾空气压力  10-40psi
转盘速度      4-9rpm
成型空气压力  10-40psi
进口空气流    300±100CFM
一旦将所述吡格列酮包衣施用到500mg密封包衣的二甲双胍HCl膜包衣的片剂上，就将彩色的或美观的包衣施用到吡格列酮包衣片上。通过将约0.055kg的HPC-SSL，NF、0.014kg的聚乙二醇8000，NF和0.006二氧化钛，USP分散在0.747kg的纯净水中并混合所述分散液约30分钟制备彩色包衣。使用具有设置在固定床顶部的4±2″型喷嘴、3个喷雾腔的24″O′Hara Lab III盘式涂布器在下述条件下将所述彩色包衣喷雾在吡格列酮HCl包衣的片剂上：
喷洒速率        20±10mL/gun/min
排出温度        40℃±5℃
喷雾空气压力    10-40psi
转盘速度        4-9rpm
进口空气流      300±100CFM
成型空气压力    10-40psi
在包衣过程中连续搅拌所述彩色包衣分散液直至所述分散液被耗尽。
一旦彩色包衣悬浮液被耗尽，就将片剂在彩色包衣盘中干燥约5分钟，其中转盘速度为约2-8rpms，排气温度为40±5℃。一旦所述片剂被干燥，关闭排出空气，将转盘速度调节为至约3-4rpms，并且将0.004kg的已经穿过60目筛的小烛树蜡粉末撒布在所述片剂上。在片剂在蜡中滚动约5分钟后，打开排出空气并且将所述片剂再滚动10分钟。
当在USP 1型装置中以100rpm在pH2.0 HCL-0.3M KCl缓冲溶液中测定时，最终抛光片剂释放平均95％的吡格列酮。最终片剂也显示出硬度大于35kp，脆碎度为0.01％。通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120
Figure 2006800097636_20
、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定最终片剂中的吡格列酮相关化合物。该测定的结果在报告在下述表6中。
将最终抛光片剂装入100cc HDPE瓶中，所述瓶包含1(1)3gSORB-IT
Figure 2006800097636_21
干燥剂罐，且经受在40℃和75％相对湿度这样的加速稳定条件下1个月。储存后，监测所述最终抛光片剂，当通过HPLC采用YMC-ODS-AQ、5μm、120、4.6×250mm柱、0.1M醋酸铵缓冲液∶乙腈∶冰醋酸(25∶25∶1)流动相、40μl注射体积、0.7mL/min流速、25℃柱温和用于UV检测的269nm波长的条件测定时，发现包含下述吡格列酮相关化合物。
表6
名称     初始(％)   1M(％)   2M(％)
RS-1RS-2RS-3RS-4RS-5     N.D0.020.030.030.04   N.D0.020.030.020.03   N.D0.020.040.020.04
虽然为了公开本发明的目的，已经阐述了本发明的某些优选的和可选择的实施方案，但是对于本领域技术人员来说，可以对已公开的实施方案进行修饰。因此，所附权利要求书旨在覆盖本发明所有的实施方案和修饰，并且所述修饰不背离本发明的精神和范围。

Claims (14)

1.一种药物剂型，所述剂型包括：
(a)渗透片剂，其包括：
(i)压制的片芯，其含有至少一种药学上可接受的赋形剂和由盐酸二甲双胍组成的唯一的活性药物，和
(ii)包裹所述压制的片芯的缓释膜，其中所述盐酸二甲双胍从所述渗透片剂中释放，在餐后施用所述剂型后6-12小时获得血浆峰浓度；和
(b)包裹所述渗透片的缓释膜的立即释放层，其含有盐酸吡格列酮和低粘性水溶性粘合剂，在20℃作为2％的水溶液测定时，所述水溶性粘合剂具有2至6mPa·s之间的粘度，其中所述低粘性水溶性粘合剂是羟丙基纤维素；
其中当根据美国药典26，用装置1在100rpm、37℃和900ml的0.3M KCl-HCl缓冲剂，pH2.0测定时，不低于90％的吡格列酮在30分钟内从所述剂型中释放，并且经高效液相色谱分析，吡格列酮杂质在剂型中的总量不高于0.6％，所述吡格列酮杂质选自：
(i)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮；
(ii)(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮；
(iii)(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；
(iv)(+/-)-乙基-2-硫代甲氨酰基-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]丙酸盐；或
(v)乙基-3-对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中当根据美国药典26，用装置1在100rpm、37℃和900ml的0.3M KCl-HCl缓冲剂，pH2.0测定时，不低于95％的吡格列酮在30分钟内从所述剂型中释放。
3.根据权利要求1所述的药物剂型，其中当根据美国药典26，用装置1在100rpm、37℃和900ml的0.3M KCl-HCl缓冲剂，pH2.0测定时，不低于100％的吡格列酮在30分钟内从所述剂型中释放。
4.根据权利要求1所述的药物剂型，其中吡格列酮杂质的总量不高于0.5％。
5.根据权利要求1所述的药物剂型，其中在最终剂型中每种单独的吡格列酮杂质不超过0.25％。
6.根据权利要求1所述的药物剂型，其中在最终剂型中每种单独的吡格列酮杂质不超过0.20％。
7.如权利要求1所述的药物剂型，其中在最终剂型中每种单独的吡格列酮杂质不超过0.10％。
8.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述渗透片剂包括：
(a)压制的片芯，其包含：
(i)50-98％的盐酸二甲双胍；
(ii)0.1-40％的粘合剂；
(iii)0-20％的吸收促进剂；和
(iv)0-5％的润滑剂；
(b)任选地包裹所述芯的密封包衣；和
(c)缓释膜，其包含：
(i)50-99％的聚合物；
(ii)0-40％的助流剂；和
(iii)0-25％的增塑剂，
所述膜具有在其中形成的至少一个用于释放盐酸二甲双胍的通道。
9.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述芯没有任何胶凝或膨胀聚合物。
10.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述盐酸二甲双胍的所述释放提供6-12小时的Tmax。
11.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述盐酸吡格列酮的所述释放提供1-4小时的Tmax。
12.一种药物剂型，所述剂型包括：
(a)渗透片剂，其包括：
(i)压制的片芯，其含有至少一种药学上可接受的赋形剂和由盐酸二甲双胍组成的唯一的活性药物，和
(ii)包裹所述压制的片芯的缓释膜，其中所述盐酸二甲双胍从所述渗透片剂中释放，在餐后施用所述剂型后6-12小时获得血浆峰浓度，和
(b)包裹所述渗透片的缓释膜的立即释放层，其含有：
(i)盐酸吡格列酮，和
(ii)低粘性水溶性粘合剂，在20℃作为2％的水溶液测定时，所述水溶性粘合剂具有2至6mPa·s之间的粘度，其中所述低粘性水溶性粘合剂是羟丙基纤维素；
其中当根据美国药典26，用装置1在100rpm、37℃和900ml的0.3M KCl-HCl缓冲剂，pH2.0测定时，不低于95％的吡格列酮在30分钟内从所述药物剂型中释放，并且在40℃和75％相对湿度储存3个月后，经高效液相色谱分析，所述剂型含有总量不高于0.5％的吡格列酮杂质，所述吡格列酮杂质选自：
(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-5-羟基-2，4-噻唑烷二酮；
(z)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亚苄基]-2，4-噻唑烷二酮；
(+/-)-5-[对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-3-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；
(+/-)-乙基-2-硫代甲氨酰基-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]丙酸盐；或
乙基-3-对-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸盐
并且每种吡格列酮杂质以不超过0.20％的含量存在。
13.根据权利要求12所述的药物剂型，其中在最终剂型中每种吡格列酮杂质不超过0.10％。
14.根据权利要求12所述的药物剂型，其中所述压制的片芯为至少一种药学上可接受的赋形剂和盐酸二甲双胍的均质混合物。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7588779B2 (en) * 2004-05-28 2009-09-15 Andrx Labs, Llc Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
BRPI0908596A2 (pt) * 2008-03-21 2015-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc formulação e composição farmacêutica de liberação prolongada
DE102008059206A1 (de) * 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
US20130251795A1 (en) * 2010-07-30 2013-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a low dose antidiabetic agent
US20120093878A1 (en) * 2010-07-30 2012-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a thiazolidinedione
CN101912375A (zh) * 2010-08-26 2010-12-15 冯岩 一种二甲双胍控释片
CN102727459A (zh) * 2011-04-15 2012-10-17 江苏豪森医药集团有限公司 一种具有第一和第二活性药物的制剂
US9907789B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparation
JPWO2014171542A1 (ja) * 2013-04-19 2017-02-23 武田薬品工業株式会社 放出制御製剤
MA39929A (fr) * 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone
WO2020025742A1 (en) * 2018-08-02 2020-02-06 Kern Pharma, S.L. Immediate release formulation of a triple combination of active pharmaceutical ingredients useful in the treatment of polycystic ovary syndrome
GB202006849D0 (en) 2020-05-08 2020-06-24 Kancera Ab New use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86100411A (zh) * 1985-01-19 1986-07-16 武田药品工业株式会社 生产噻唑烷二酮的方法
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
CN1308520A (zh) * 1998-03-20 2001-08-15 安得克斯制药公司 具有单一核心的控释口服片剂
CN1582928A (zh) * 2004-06-08 2005-02-23 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3621097A (en) * 1970-03-30 1971-11-16 Jan Marcel Didier Aron Samuel Method and compositions for treatment of mental illness
US3960949A (en) * 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4080472A (en) * 1974-03-22 1978-03-21 Societe D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets S.E.M.S. Metformin 2-(p-chlorophenoxy)-2-methylpropionate
US4034758A (en) * 1975-09-08 1977-07-12 Alza Corporation Osmotic therapeutic system for administering medicament
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4058122A (en) * 1976-02-02 1977-11-15 Alza Corporation Osmotic system with laminated wall formed of different materials
US4166800A (en) * 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4220648A (en) * 1979-01-22 1980-09-02 The Upjohn Company Antidiabetic 1,2-dihydro-2-oxo-6-neopentyl-nicotinic acids
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
CA1266827A (en) 1984-06-20 1990-03-20 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
GB8618811D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Approved Prescription Services Sustained release ibuprofen formulation
CH668187A5 (de) * 1986-08-07 1988-12-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system mit systemischer wirkung.
FR2611500B1 (fr) 1987-03-06 1990-05-04 Lipha Emploi de derives du biguanide dans la preparation de medicaments
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US4857337A (en) * 1988-05-24 1989-08-15 American Home Products Corp. (Del) Enteric coated aspirin tablets
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
DD295760A5 (de) * 1989-01-31 1991-11-14 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung
NO301520B1 (no) 1989-01-31 1997-11-10 Int Pharma Agentur Fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjöring av aktive stoffer
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
ES2101866T3 (es) 1991-08-26 1997-07-16 Upjohn Co Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico.
US5200194A (en) * 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5294770A (en) * 1992-01-14 1994-03-15 Alza Corporation Laser tablet treatment system with dual access to tablet
US5376771A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Merck & Co., Inc. High speed process for preparing orifices in pharmaceutical dosage forms
JP3492688B2 (ja) * 1992-10-09 2004-02-03 鐘淵化学工業株式会社 微細な造粒体の製造方法
PT621032E (pt) * 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4432757A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5917052A (en) 1994-09-28 1999-06-29 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemic agent from cryptolepis
AUPM897594A0 (en) * 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
US5658474A (en) * 1994-12-16 1997-08-19 Alza Corporation Method and apparatus for forming dispenser delivery ports
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5798375A (en) 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
AU738804B2 (en) * 1997-12-08 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
EA003101B1 (ru) 1998-03-19 2002-12-26 Бристол-Майерз Сквибб Компани Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
ATE269069T1 (de) 1998-04-29 2004-07-15 Sumitomo Pharma Orale zubereitung enthaltend einen biguanid und eine organische säure
US6191162B1 (en) * 1998-05-28 2001-02-20 Medical Research Institute Method of reducing serum glucose levels
AR019727A1 (es) * 1998-06-30 2002-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion farmaceutica
EA007610B1 (ru) 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
CA2371836C (en) 1999-05-27 2006-01-31 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
AU1403501A (en) * 1999-11-16 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition and use
NZ519632A (en) * 1999-12-16 2004-03-26 Alza Corp Dosage forms that include a barrier layer containing a material that allows the layer to remain intact during laser formation of the orifice(s)
JP2003518487A (ja) 1999-12-23 2003-06-10 ファイザー・プロダクツ・インク ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤
BR0007360A (pt) 1999-12-23 2001-08-14 Johnson & Johnson Composição de liberação controlada
AR026148A1 (es) * 2000-01-21 2003-01-29 Osmotica Argentina S A Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US6524621B2 (en) * 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6403121B1 (en) * 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US6780432B1 (en) * 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
DE10025946A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
AU2000273085A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Usv Limited Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method ofits production
US6790459B1 (en) * 2000-11-03 2004-09-14 Andrx Labs, Llc Methods for treating diabetes via administration of controlled release metformin
US20060034922A1 (en) * 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
US6866866B1 (en) * 2000-11-03 2005-03-15 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2436373A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Teijin Limited Pharmaceutical composition
JP4848558B2 (ja) 2001-05-08 2011-12-28 トーアエイヨー株式会社 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤
US6838093B2 (en) * 2001-06-01 2005-01-04 Shire Laboratories, Inc. System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents
US20030021841A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition
US6703045B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
US20030118649A1 (en) * 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030185882A1 (en) 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
ITFI20010230A1 (it) 2001-11-29 2003-05-29 Menarini Int Operations Lu Sa Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii
US20030118647A1 (en) 2001-12-04 2003-06-26 Pawan Seth Extended release tablet of metformin
US20030224046A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Vinay Rao Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
CA2492722A1 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of coated preparations
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2004026241A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
IN192749B (zh) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
PL377403A1 (pl) * 2003-01-29 2006-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sposób wytwarzania preparatu powlekanego
MXPA06007100A (es) 2003-12-19 2007-01-19 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Composiciones y metodos para tratar la diabetes.
CA2565154A1 (en) 2004-05-03 2005-11-24 Duke University Compositions for affecting weight loss

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86100411A (zh) * 1985-01-19 1986-07-16 武田药品工业株式会社 生产噻唑烷二酮的方法
US4687777A (en) * 1985-01-19 1987-08-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
CN1308520A (zh) * 1998-03-20 2001-08-15 安得克斯制药公司 具有单一核心的控释口服片剂
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
CN1582928A (zh) * 2004-06-08 2005-02-23 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用

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