BRPI0609550A2 - formulação farmacêutica contendo uma biguanida e um derivado de tiazolidinediona - Google Patents

Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA CONTENDO UMA BIGUANIDA E UM DERIVADO DE TIAZOLIDINEDIONA. Uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo um componente de liberação controlada compreendendo um fármaco antihiperglicêmico em combinação com um segundo componente compreendendo um derivado de tiazolidinediona é aqui divulgado e descrito.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO UMA BIGUANIDA E UMDERIVADO DE TIAZOLIDINEDIONA

Esta é uma parte continuada da aplicação de Patentedos Estados Unidos No. de Série 10/777,542 depositada em 12de fevereiro de 2004 a qual é uma parte continuada daaplicação de Patente dos Estados Unidos No. de Série10/664,804 depositada em 19 de setembro de 2003 e a qualreivindica o benefício das aplicações de Patente provisóriados Estados Unidos No. de Série 60/412,180 e 60/412,181depositada em 20 de setembro de 2002.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a uma forma dedosagem farmacêutica compreendendo um fármacoantihiperglicêmico em combinação com um derivado detiazolidinediona. Mais especificamente, a presente invençãorelaciona-se a uma forma oral de dosagem compreendendo umabiguanida, por exemplo, metformina ou buformina ou um salfarmaceuticamente aceitável destas, por exemplo, cloreto demetformina ou sais de metformina descritos nas Pat. E.U.A.Nos. 3,957,853 e 4,080,472 as quais estão aqui incorporadaspor referência em combinação com um derivadotiazolidinediona como descrito na Pat. E.U.A. No. 4,687,777também incorporada aqui por referência.

Muitas técnicas têm sido utilizadas para fornecerformas de dosagem farmacêutica controladas e de liberaçãoextendidas com o intuito de manter níveis séricosterapêuticos de medicamentos e para minimizar os efeitos dedoses faltantes de fármacos causadas por uma falta decomplacência do paciente.

Por exemplo, comprimidos com liberação extendida foramdescritos os quais possuem um núcleo de fármacoosmoticamente ativo circundado por uma membranasemipermeavel. Estes comprimidos funcionam permitindo ocomponente aquoso de um fluido tal como fluido gástrico ouintestinal permear a membrana da cobertura e dissolver oingrediente ativo tal que a solução do fármaco resultantepode ser liberada através da passagem na membrana dacobertura. Alternativamente, se o ingrediente ativo éinsolúvel no fluido permeante, este pode ser empurradoatravés da passagem por um agente de expansão tal como umhidrogel. Alguns exemplos representativos destes sistemasde comprimido osmotico podem ser encontrados nas Pat.E.U.A. Nos. 3,854,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407 e4,783,337. Pat. E.U.A. No. 3,952,741 ensina um mecanismoosmotico onde o agente ativo é liberado a partir de umnúcleo circundado por uma membrana semipermeavel apenasdepois que pressão suficiente tenha sido desenvolvidadentro da membrana para explodir ou romper a membrana emuma porção fraca da membrana.

O mecanismo osmotico básico nas patentes citadas acimatem sido refinado durante este tempo para fornecer ummelhor controle da liberação do ingrediente ativo. Porexemplo, Pat. E.U.A. Nos. 4,777,049 e 4,851,229 descrevemformas de dosagem osmótica compreendendo uma paredesemipermeavel circundando o núcleo. O núcleo contém umingrediente ativo e um agente modulador onde o agentemodulador leva o ingrediente ativo a ser liberado atravésda passagem na membrana semipermeavel de uma maneirapulsada. Refinamentos adicionais incluíram modificações namembrana semipermeavel circundando o núcleo ativo tal comovariando as proporções dos componentes que formam amembrana, por exemplo, Pat. E.U.A. Nos. 5,178,867;4,587,117 e 4,522,625 ou aumentando o número de coberturascircundando o núcleo ativo, por exemplo, Pat. E.U.A. Nos.5,650,170 e 4,892,739.

Certas formulações de liberação controlada ousustentada que empregam fármacos antihiperglicêmicos foramlimitadas à utilização de um agente de expansão ougelificante para controlar a liberação do fármaco da formade dosagem. Este recurso limitado é exemplificado pelosensinamentos da WO 96/08243 e pelo inserto do produtoGLUCOPHAGE™XR o qual é um produto metformina HC1 deliberação controlada comercialmente disponível através daBristol-Myers Squibb Co.

Derivados tiazolidinediona foram descritos na Pat.E.U.A. No. 4,687,777. O valor terapêutico destes compostosem terapia combinada foi posteriormente descrito nas Pat.E.U.A. Nos. 5,859,037; 5,952,356; 5,965,584; 6,150,384 e6,172,090. Entretanto, nenhuma destas patentes descreveu aforma de dosagem possuindo as vantagens da invenção emquestão.

Formas de dosagem farmacêutica contendo combinações defármacos antihiperglicêmicos e derivados de

tiazolidinediona foram propostas na arte. Por exemplo, EPO0 749 751 (a qual está incorporada aqui por referência)ensina composições farmacêuticas compreendendo umacentuador de sensibilidade à insulina, o qual pode ser umcomposto tiazolidinediona, em combinação com outrosantidiabéticos. Mais especificamente, EPO 0 749 751 ensinaque o acentuador de sensibilidade à insulina preferido épioglitazona, o qual pode ser combinado com outrosantidiabéticos tais como metformina, fenoformina oubuformina e adicionalmente estas fármacos podem serassociadas (misturadas e/ou cobertas) com excipientesconvencionais que promovem mascaramento do gosto oucomportamento de liberação sustentada. Outro exemplo de umacombinação de fármacos antihiperglicêmicos e derivados detiazolidinediona é Pat. E.U.A. No. 6,011,049 (a qual estáincorporada aqui por referência) . Esta patente ensina umaúnica composição farmacêutica que contém pioglitazona outrolitazona e metformina em formas de liberação vagarosatais como bombas osmóticas ou retalhos de pele. Outrascombinações de fármacos antihiperglicêmicos e derivados detiazolidinediona podem ser encontradas nas Pat. E.U.A. Nos.6,524,621; 6,475,521; 6,451,342 e 6,153,632 e aplicações depatente PCT WO 01/3594 e WO 01/3594, as quais estão aquiincorporadas por referência.

Também conhecidas na arte são WO 99/47125 e PatenteEstados Unidos No. 6,099,862 que divulga um comprimidoosmótico de metformina coberto com uma cobertura deliberação imediata contendo um fármaco antihiperglicêmicoou um fármaco hiperglicêmica.

Apesar da arte anterior ensinar formulações de dosagemfarmacêutica que contêm ambos um compostoantihiperglicêmico e derivados de tiazolidinediona, apresente invenção fornece numerosos benefícios além dosensinamentos da arte anterior como será descrito abaixo.

É um objeto da presente invenção fornecer uma forma dedosagem compreendendo um primeiro fármaco ativo, a qual éformulada para fornecer uma liberação distribuídacontrolada ou sustentada. Preferencialmente, o primeirofármaco ativo é um composto antihiperglicemico. A presenteinvenção adicionalmente fornece um segundo fármaco ativo aqual preferencialmente é um derivado de tiazolidinediona. Anova forma de dosagem descrita aqui para distribuição dosprimeiro e segundo fármacos ativas tais que abiodisponibilidade dos fármacos não é diminuída pelapresença de comida.

É um objeto adicional da presente invenção forneceruma forma de dosagem, como descrito acima, compreendendodistribuição de um primeiro fármaco ativo como umaformulação controlada ou sustentada para um compostoantihiperglicemico, onde referido mecanismo de liberaçãocontrolada ou sustentada não é regulado por um polímero deexpansão, em combinação com distribuição de um segundofármaco ativo por liberação imediata compreendendo umderivado de tiazolidinediona.

Também é um objeto adicional da presente invençãofornecer uma forma de dosagem, como descrito acima,compreendendo distribuição de um primeiro fármaco ativocomo uma formulação controlada ou sustentada para umcomposto antihiperglicemico em combinação com distribuiçãode um segundo fármaco ativo por liberação imediatacompreendendo um derivado de tiazolidinediona que podefornecer níveis terapêuticos contínuos e não pulsados dofármaco antihiperglicemico a um animal ou humano emnecessidade de tal tratamento por um período de oito horasa vinte e quatro horas.

É um objetivo adicional da presente invenção forneceruma forma de dosagem compreendendo distribuição de umprimeiro farmaco ativo como uma formulação controlada ousustentada para um composto antihiperglicêmico emcombinação com distribuição de um segundo farmaco ativo porliberação imediata compreendendo um derivado detiazolidinediona que obtêm picos de níveis do compostoantihiperglicêmico no plasma aproximadamente 6-12 horasapós administração seguindo uma refeição e níveis doderivado de tiazolidinediona no plasma aproximadamente 1-4horas após a dosagem.

É também um objetivo da presente invenção fornecer umaforma de dosagem compreendendo um primeiro farmaco ativocomo um núcleo comprimido farmacêutico de distribuiçãocontrolada ou sustentada possuindo apenas um núcleoosmótico homogêneo onde o componente núcleo osmótico podeser utilizando técnicas ordinárias de compressão decomprimido.

É um objetivo adicional da presente invenção forneceruma forma de dosagem compreendendo distribuição de umprimeiro farmaco ativo como uma formulação de liberaçãocontrolada ou sustentada para um compostoantihiperglicêmico em combinação com distribuição de umsegundo farmaco ativo por liberação imediata compreendendoum derivado de tiazolidinediona que ontem picos de níveisdo composto antihiperglicêmico aproximadamente 6-12 horasapós administração e níveis do derivado de tiazolidinedionano plasma aproximadamente 1-4 horas após a dosagem quando oproduto é administrado após uma refeição.

É um objetivo adicional da presente invenção forneceruma forma de dosagem compreendendo um farmacoantihiperglicêmico como um componente de liberaçãocontrolada ou sustentada e um derivado de tiazolidinedionacomo um componente de liberação imediata, onde não menosque 80% da quantidade total de derivado de tiazolidinedionaé liberado a partir da forma de dosagem dentro de 30minutos ou menos.

É um objeto adicional da presente invenção forneceruma forma de dosagem estável compreendendo um fármacoantihiperglicêmico como um componente de liberaçãocontrolada ou sustentada e um derivado de tiazolidinedionacomo um componente de liberação imediata onde a quantidadetotal de compostos relacionados a tiazolidinediona ouimpurezas não é mais do que 0,6% após dois anos deestocagem e nenhum composto individual relacionado ouimpureza é mais do que 0,2%.RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a uma forma dedosagem terapêutica como um primeiro fármaco ativo,preferencialmente um fármaco antihiperglicêmico, emcombinação com um segundo fármaco ativo, preferencialmenteum derivado de tiazolidinediona. Mais especificamente, apresente invenção relaciona-se a uma forma de dosagem oralcompreendendo um primeiro fármaco ativo compreendendo umabiguanida tais como metformina ou buformina ou um salfarmaceuticamente aceitável destes, por exemplo,hidrocloreto de metformina ou sais de metformina, emcombinação com um segundo fármaco ativo compreendendo umderivado de tiazolidinediona.

Os objetivos citados anteriormente vão ao encontro deuma forma de dosagem compreendendo um primeiro fármacoativo e um segundo fármaco ativo, onde o primeiro fármacoativo é formulada como um núcleo de liberação controlada,preferencialmente um comprimido osmótico, com ou sem umpolímero gelificante ou de expansão. O segundo fármacoativo pode ser parte do núcleo de liberação controlada ouesta pode preferencialmente ser combinada com o núcleo deliberação controlada de uma maneira que forneça umaliberação imediata do segundo ingrediente ativo. Porexemplo, o segundo ingrediente ativo pode ser incorporadoem uma membrana que é aplicada ao núcleo ou o segundoingrediente ativo pode ser aplicado a um núcleo deliberação controlada coberto ou descoberto.

Em uma incorporação, o segundo fármaco ativo, a qualpode ser o derivado de tiazolidinediona, é fornecida comouma formulação de liberação imediata na forma de dosagemonde o componente antihiperglicêmico é fornecido como umaformulação de liberação controlada na forma de dosagem. Aporção de liberação imediata da formulação deve promoverpicos de níveis no plasma (Tmáx) de 1-12 horaspreferivelmente, 1-4 horas do derivado de tiazolidinediona,enquanto a porção de liberação controlada da formulaçãopode promover picos de níveis no plasma (Tmáx) de 6-12 horasdo componente antihiperglicêmico quando a dosagem segue umarefeição.

Preferencialmente, a forma de dosagem de acordo com oassunto da invenção pode ser administrada uma vez ao dia,preferencialmente com ou após uma refeição e maispreferivelmente com ou depois de uma refeição ao anoitecer.A forma de dosagem pode fornecer níveis terapêuticos dofármaco ao longo do dia com picos de níveis no plasma (Tmáx)do fármaco antihiperglicêmico sendo obtidos entre 6-12horas após administração com uma refeição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção em questão abrange uma formulação ou formade dosagem compreendendo um primeiro fármaco ativocompreendendo um fármaco antihiperglicêmico em combinaçãocom um segundo fármaco ativo compreendendo um derivado detiazolidinediona. Preferencialmente, o fármacoantihiperglicêmico é uma biguanida, por exemplo, metforminaou buformina ou um sal farmaceuticamente aceitável destas.

O fármaco antihiperglicêmico é distribuída de uma maneiraliberação controlada a partir de um núcleo comprimido,preferencialmente, um comprimido osmótico com ou sem umpolímero gelificante ou de inchação. O núcleo comprimidodeve incluir o fármaco antihiperglicêmico e, pelo menos, umexcipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma incorporaçãoda presente invenção o núcleo comprimido inclui o fármacoantihiperglicêmico, um agente ligante e um acentuador deabsorção e o núcleo comprimido é preferencialmente cobertocom uma cobertura de polímero para formar uma membrana emtorno do comprimido e furado para criar uma passagem decada lado da membrana. O segundo fármaco ativo compreendeum derivado de tiazolidinediona e é preferencialmenteaplicável a membrana do núcleo comprimido e fornece tantoliberação imediata ou controlada do referido derivado detiazolidinediona.

O termo fármacos antihiperglicêmicos, como utilizadonesta especificação, refere-se a fármacos que são úteis nocontrole ou gerenciamento da diabetes mellitus nãodependente de insulina (NIDDM). Fármacosantihiperglicêmicos incluem as biguanidas tais comometformina, fenformina ou buformina ou as similares e sais,isômeros ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destas.

O termo derivado de tiazolidinediona, como utilizadonesta especificação, refere-se às fármacos que são úteispara controlar ou gerenciar NIDDM. Estas incluem, mas nãose limitam a, trogliazona, rosiglitazona, ciglitazona ou assimilares e isômeros ou derivados farmaceuticamenteaceitáveis destas.

O termo agente ligante refere-se a qualquer ligantefarmaceuticamente aceitável conhecido convencionalmetnetais como polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulose,hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etilcelulose,polimetacrilato, polivinilálcool e os similares. Misturasdos agentes ligantes mencionados acima também podem serutilizadas. Os agentes ligantes preferidos são materiaissolúveis em água tal como polivinil pirrolidona possuindoum peso médio de peso molecular de 25.000 a 3.000.000. Oagente ligante pode compreender aproximadamente 0 aaproximadamente 4 0% do peso total do núcleo e,preferencialmente 3% a 15% do peso total do núcleo. Em umaincorporação, a utilização de um agente ligante no núcleo éopcional.

Em uma incorporação preferida, o núcleo podeopcionalmente compreender um acentuador de absorção. Oacentuador de absorção pode ser qualquer tipo de acentuadorde absorção comumente conhecido na arte tais como um ácidograxo, um surfactante (aniônico, catiônico, anfótero) , umagente quelante, um sal de bílis ou misturas destes.Exemplos de alguns acentuadores de absorção são lecitina,ácidos graxos tais como ácido cáprico, ácido oléico e seusmonoglicerídeos, surfactantes tais como lauril sulfato desódio, taurocolato de sódio e polisorbato 80, agentesquelantes tais como ácido cítrico, ácido fítico, ácidoetilenodiamino tetra-acético (EDTA) e ácido etileno glicol-bis(p-aminoetil éter)-N,N,N,N tetra-acético (EGTA). Onúcleo pode compreender aproximadamente 0 a aproximadamente20% do acentuador de absorção baseado no peso total donúcleo e mais preferencialmente aproximadamente 2% aaproximadamente 10% do peso total do núcleo.

Em uma incorporação da presente invenção, a qual nãoemprega um polímero gelificante ou de inchação, o núcleo dapresente invenção é preferencialmetne formado por fármacoantihiperglicêmico granulado com um agente ligante ecompreendendo os granulos com a adição de um lubrificante eacentuador de absorção em um comprimido. O núcleo podetambém ser formado por ingredientes granulados do núcleopela passagem destes através de um rolo compactador ecomprimindo os granulos com a adição de um lubrificante noscomprimidos. Compressão direta pode também ser empregadapara confecção dos comprimidos. Outros procedimentos comunsde granulação são conhecidos na arte. Adicionalmente,outros excipientes tais como lubrificantes, pigmentos outinturas também podem ser empregados na formulação dainvenção em questão.

O termo polímeros gelificantes ou de inchação refere-se a polímeros que gelificam, incham ou expandem-se napresença de água ou fluidos biológicos. Exemplosrepresentativos de polímeros gelificantes ou de inchaçãosão hidroxpropil metilcelulose de alto peso molecular (talcomo METHOCEL® K100M, o qual está comercialmente disponívela partir de Dow Chemical) e óxidos polietileno de alto pesomolecular (tal como POLYOX WSR 3 01, WSR 3 03 ou WSRCOAGULANT). Outros polímeros gelificantes ou de inchaçãoestão descritos na Patente dos Estados Unidos No. 4,522,625(a qual está aqui incorporada por referência).

O núcleo formado como descrito aqui, pode ser cobertocom uma membrana ou cobertura de liberação sustentada.Materiais que são úteis na formação da membrana ou dacobertura de liberação sustentada são etilcelulose, ésteresde celulose, diésteres de celulose, triésteres de celulose,éteres de celulose, éster-éter de celulose, acilato decelulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose,acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato decelulose, propionato de acetato de celulose e butirato deacetato de celulose. Outros polímeros apropriados estãodescritos nas Pat. E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899;4,008,719; 4,036,228 e 4,612,008 (as quais estão aquiincorporadas por referência). A membrana ou material decobertura de liberação sustentada mais preferido é acetatode celulose compreendendo um conteúdo acetil de 3 9,3 a40,3% e está comercialmente disponível a partir da EastmanFine Chemicals.

Em uma incorporação alternativa, a membrana oumaterial de cobertura de liberação sustentada pode incluirum dos polímeros acima descritos e um agente acentuador defluxo. O agente acentuador de fluxo pode aumentar o volumede líquido embebido no núcleo para permitir a forma dedosagem dispensar substancialmente todo o fármacoantihiperglicêmico através da passagem e/ou pelo poro damembrana. O agente acentuador de fluxo pode ser um materialsolúvel em água ou um material entérico. Exemplos demateriais preferidos que são úteis como acentuadores defluxo são cloreto de sódio, cloreto de potássio, sacarose,sorbitol, manitol, polietileno glicóis (PEG), propilenoglicol, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose ftalato, alcoóispolivinil, copolímeros ácido metacrilicos, poloxâmeros(tais como LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108 os quaisestão comercialmente disponíveis a partir de BASF) emisturas destes. Um acentuador de fluxo preferido é PEG400.

O acentuador de fluxo pode ser também um fármaco que ésolúvel em água tais como metformina ou saisfarmaceuticamente aceitável desta, ou o acentuador de fluxopode ser um fármaco que é solúvel sob condiçõesintestinais. Se o acentuador de fluxo é um fármaco, apresente forma de dosagem possui a vantagem adicionada depromover uma liberação imediata do fármaco que foiselecionado como o acentuador de fluxo.

O agente acentuador de fluxo compreendeaproximadamente 0 a aproximadamente 4 0% do peso total dacobertura, mais preferencialmente aproximadamente 2% aaproximadamente 20% do peso total da cobertura. O agenteacentuador de fluxo dissolve ou percolata a partir damembrana ou cobertura de liberação sustentada para formarcanais na membrana ou na cobertura de liberação sustentadapermitindo a entrada do fluido no núcleo e dissolve oingrediente ativo.

A membrana ou cobertura de liberação sustentada podetambém ser formada utilizando um excipiente comumenteconhecido tal como plastificante. Alguns plastificantescomumente conhecidos incluem adipato, azelato, enozoato,citrato, esterato, isoebucato, sabacato, trietil cirato,tri-n-butil citrato, acetil tri-n-butil citrato, ésteres deácido cítrico e aqueles descritos na Encyclopedia of PlymerScience and Technology, Vol. 10 (1969), publicada por JohnWiley Sc Sons. Os plastif icantes preferidos são triacetina,polietilenoglicóis (PEG) (ou seja, PEG 400, PEG 800),monoglicerídeo acetilado, óleo de semente de uva, azeite,óleo de gergelim, acetiltributilcitrato,acetiltrietilcitrato, glicerina sorbitol, dietiloxalato,dietilmalato, dietilfuramato, dibutilsuccinato,dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsebacato,trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributirato e ossimilares. Dependendo do plastificante particular,quantidades de aproximadamente 0 a aproximadamente 25% epreferencialmetne aproximadamente 2% a aproximadamente 15%do plastif icante pode ser utilizado baseado no peso totalda membrana ou cobertura de liberação sustentada.

Geralmente, a membrana ou cobertura de liberaçãosustentada em volta do núcleo compreenderá deaproximadamente 1% a aproximadamente 10% epreferencialmente aproximadamente 2% a aproximadamente 5%baseado no peso total do núcleo e cobertura.

Em uma incorporação preferida, a membrana ou coberturade liberação sustentada circundando o núcleo adicionalmentecompreende uma passagem que irá permitir a liberaçãocontrolada do fármaco a partir do núcleo. Como utilizadoaqui, o temo passagem inclui uma abertura, orifício, furo,buraco, área enfraquecida ou um elemento passível de erosãotal como gelatina que é erodida para formar uma passagemosmótica para a liberação do fármaco antihiperglicemico apartir da forma de dosagem. Passagens utilizadas emconcordância com a invenção em questão são bem conhecidas eestão descritas nas Pat. E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899;4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 e 5,071,607.

Independente do antihiperglicemico, o segundo fármacoativo é preferencialmente um derivado de tiazolidinediona.Este segundo fármaco ativo pode ser formulada para forneceruma liberação imediata do derivado de tiazolidinediona. Emuma incorporação da presente invenção o derivado detiazolidinediona é aplicado na forma de uma camada a umnúcleo de liberação controlada ou sustentada compreendendoo fármaco antihiperglicemico. A camada de derivado detiazolidinediona emprega um ligante e outros excipientesfarmacêuticos convencionais tais como agentes acentuadoresde absorção, surfactantes, plastificantes, antiespumantes ecombinações destes. Um acentuador de absorção pode estarpresente em uma camada do derivado de tiazolidinediona emuma quantidade acima de 3 0% w/w em comparação com o peso doderivado de tiazolidinediona. Um agente ligante pode estarpresente em uma quantidade acima de 150% w/w do derivado detiazolidinediona.

Em uma incorporação, o ligante na camada do derivadode tiazolidinediona é um ligante solúvel em água,preferencialmente um ligante formador de filme solúvel emágua, o qual possui uma baixa viscosidade, tipicamentemenor que 50mPa.S, preferencialmente menor que 2 5mPa.S emais preferencialmente menor que lOmPa.S, quando testadacomo uma solução aquosa 2% a 20 °C. Um exemplo de talligante solúvel em água é hidroxipropil celulose disponívela partir de Nippon Soda Co., Ltd do Japão sob o nomecomercial de HPC-SSL a qual reportou a viscosidade de 2-3mPa.S e 3-6mPa.S, respectivamente.

Se um surfactante é empregado na camada do derivado detiazolidinediona é preferível que o surfactante seja umsurfactante não iônico tal como um poloxâmero.

Uma formulação de liberação imediata do segundofármaco ativo pode ser incorporada em uma forma de dosagemúnica pela cobertura na membrana ou cobertura de liberaçãosustentada da forma de dosagem por métodos convencionais.Alternativamente, este pode ser incorporado por qualquermétodo farmaceuticamente aceitável em uma forma de dosagemúnica com o primeiro fármaco ativo. A incorporação dosegundo fármaco ativo pode ser realizada pelo, mas não selimita a, processo selecionado a partir do grupoconsistindo de formação de camada, laminação, compressãoseca, deposição e impressão do fármaco.

Quando o derivado de tiazolidinediona é colocado comocobertura em uma membrana ou cobertura de liberaçãosustentada de um núcleo de comprimido osmotico, a coberturade tiazolidinediona deve ser aplicada a partir de umasolução ou suspensão de cobertura que emprega um solventeaquoso, um solvente orgânico ou uma mistura de um solventeaquoso e um orgânico. Solventes orgânicos típicos incluemacetona, isopropil álcool, metanol e etanol. Se uma misturade solventes aquosos e orgânicos é empregada, a proporçãode água para solvente orgânico deve variar de 98:2 a 2:98,preferencialmente 50:50 a 2:98, mais preferencialmente30:70 a 20:80 e idealmente aproximadamente 25:75 a 20:80.Se um sistema de solventes misturados é empregada, aquantidade do ligante requerida para colocar a cobertura dederivado de tiazolidinediona na membrana ou cobertura deliberação sustentada pode ser reduzida. Por exemplo,coberturas com sucesso foram obtidas a partir de um sistemade solventes misturados onde a proporção de ligante paraderivado de tiazolidinediona é de 1:9 a 1:11. Apesar de quecoberturas aceitáveis podem ser obtidas quando a coberturade tiazolidinediona é aplicada diretamente a membrana oucobertura de liberação sustentada, uma abordagem preferidaé de primeiro cobrir a membrana ou cobertura de liberaçãosustentada com uma cobertura lacrada antes da aplicação dacobertura de tiazolidinediona. Como utilizada aqui, umacobertura lacrada é uma cobertura que não contém umingrediente farmaceuticamente ativo e que rapidamente sedispersa ou se dissolve em água. Pode ser necessárioaplicar aproximadamente 5 a 20% de excesso,preferencialmente aproximadamente 10-15% de excesso dasolução da cobertura de tiazolidinediona para contar comperdas durante o processo de colocação da cobertura.

A solução ou suspensão da cobertura detiazolidinediona pode também conter um surfactante e umagente formador de poro. Um formador de poro é,preferencialmente, um material solúvel em água tal comocloreto de sódio, cloreto de potássio, sacarose, sorbitol,manitol, polietileno glicóis (PEG) e propileno glicol. Emuma incorporação alternativa, a forma de dosagem dapresente invenção pode também compreender uma quantidade deliberação efetiva do fármaco antihiperglicêmico. Aquantidade de liberação efetiva do fármacoantihiperglicêmico pode ser coberta na membrana oucobertura de liberação sustentada da forma de dosagem ouesta pode ser incorporada na membrana ou cobertura deliberação sustentada.

Em adição, vários diluentes, excipientes,lubrificantes, tinturas, pigmentos, dispesantes, etc., osquais estão divulgados em Remington's PharmaceuticalSciences (1995), podem ser utilizados para otimizar asformulações listadas acima na invenção em questão.

Biguanidas, tal como metformina, são comumenteadministradas em formas de dosagens contendo 500mg, 750mg,850mg e lOOOmg. Derivados de tiazolidinediona, por exemplo,pioglitizona, são comumente administrados em formas dedosagens contendo 15mg, 3 0mg e 4 5mg. A presente invenção tem a intenção de compreender as combinações terapêuticascitadas acima, sem fornecer um exemplo específico de cadacombinação de compostos possível e suas respectivasquantidades de dosagem.

Em uma incorporação preferida, a forma de dosagem possuirá a seguinte composição:

PRIMEIRO FÁRMACO ATIVO

Núcleo:

Quantidade (% do núcleo)

Fármaco 50-98% (preferido 75-95%)

Ligante 0,1-40% (preferido 3-15%)

Acentuador de 0-20% (preferido 2-10%)

absorção

Lubrificante 0-5% (preferido 0,5-1%)

Cobertura:<table>table see original document page 20</column></row><table>

SEGUNDO FARMACO ATIVO

<table>table see original document page 20</column></row><table>

A forma de dosagem preparada de acordo com a presenteinvenção exibe o seguinte perfil de dissolução quandotestado em um aparato USP Tipo 2 a 75 rpm em 900 mL de umfluido intestinal simulado (tampão fosfato pH 7,5) e a37°C:

Liberação do primeiro farmaco ativoTempo (horas) % liberação

<table>table see original document page 20</column></row><table>Foi descoberto que a seleção dos excipientes parautilização no componente tiazolidinediona da forma dedosagem pode afetar enormemente as características,potência e estabilidade da liberação. Por conseguinte, emuma incorporação alternativa da presente invenção, acomposição de um componente tiazolidinediona da presenteinvenção deve ser selecionada tal que não menos que 85%,preferencialmente não menos que 90% e maispreferencialmente não menos que 95% de tiazolidinedionasejam liberados antes da liberação da forma de dosagemdentro de 45 minutos, preferencialmente dentro de 40minutos e mais preferencialmente dentro de 3 0 minutosquando testada de acordo com a United States Pharmacopeia(USP) , com Aparelho a lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão KC1-HC1 0,3 M, pH 2,0.

Adicionalmente, os excipientes para utilização nocomponente tiazolidinediona da forma de dosagem devem serselecionados tais que o total de compostos relacionados atiazolidinediona e impurezas na forma da dosagem final nãoseja mais do que 0,6%, preferencialmente não mais do que0,5% e mais preferencialmente não mais do que 0,25% e cadacomposto individual relacionado a tiazolidinediona ouimpureza na dosagem final não seja mais do que 0,25%,preferencialmente não mais do que 0,2% e maispreferencialmente não mais do que 0,1%. Os compostosrelacionados à tiazolidinediona ou impurezas na forma dedosagem final são determinados por Cromatografia Líquida deAlta Performance (HPLC) utilizando um YMC-ODS-AQ, 5 um, 120Â , 4,6 x 250 mm ou coluna equivalente, uma fase móveltampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial(25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 pL de volume,taxa de fluxo de0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C ecomprimento de onda do detector UV de 269nm.

EXEMPLOS

Os seguintes são fornecidos apenas para efeito deexemplo e não são intencionados para serem limitantes.

EXEMPLO 1

Um comprimido de liberação controlada contendo 850 gde HC1 metformina e 15 mg de pioglitazona é preparado comosegue:

Primeiro fármaco ativo

<table>table see original document page 22</column></row><table>

(a) Granulação

A HC1 metformina é degranulada pela passagem destaatravés de uma malha 4 0 de varredura e coletada em umrecipiente limpo, forrado com polietileno. A povidona, K-3 0e fosfato tribásico de sódio são dissolvidos em águapurificada. A HC1 metformina degranulada é então adicionadaa um granulador de borrifador fluidizado e granulada porborrifação de solução de ligação de povidona e fosfatotribásico de sódio sob as seguintes condições: temperaturade entrada de ar de 50-70°C; pressão do ar de atomização de100-300kPa e taxa de borrifação de 10-lOOmL/min.Uma vez que a solução de ligação é depletada, osgrânulos são secos no granulador até a perda na secagemseja menor que 2%. Os grânulos secos são passados atravésde um comil equipado com o equivalente a uma malha 18 devarredura.

(b) Fabricação dos Comprimidos

O esterato de magnésio é passado através de uma malha40 de aço inoxidável e misturado com os grânulos de HC1metformina por aproximadamente cinco (5) minutos. Apósmisturados, os grânulos são comprimidos em uma prensarotatória encaixada com um furador redondo padrão 38,81-81,28cm (15/32") (furador plano baixo, furador alto com umpino dentado de aproximadamente 1 mm) .

Como afirmado acima, o orifício pode ser formado porquaisquer meios comumente empregados na indústriafarmacêutica.

(c) Cobertura lacrada (opcional)

O núcleo pode ser lacrado com um material Opadry ououtro material solúvel em água apropriado,preferencialmente Opadry Clear, em água purificada. Asolução Opadry é então borrifada no núcleo do comprimidoutilizando um recipiente de cobertura sob as seguintescondições: temperatura do ar de exaustão de 38-42°C;pressão de atomização de 193,0-275,8kPa e taxa deborrifação de 10-15mL/min. o núcleo do comprimido é cobertocom a solução lacradora até um nível de cobertura teóricade aproximadamente 2-4% ser obtido.

II. Membrana (% composição da membrana)

Acetato de Celulose (398-10)2 85%

Triacetina 5%PEG 400_ 10%_

2 conteúdo acetil 39,3-40,3%

(a) Processo de cobertura da membrana

O acetato de celulose é dissolvido em acetona enquantoagitada com um homogeneizador. O polietileno glicol 400 etriacetina são adicionados a solução de acetato de celulosee agitados até que uma solução limpa seja obtida. A soluçãolimpa de cobertura de membrana é então borrifada noscomprimidos lacrados cobertos utilizando um aparelho decobertura fluidizada empregando as seguintes condições:temperatura do produto de 1-22"C; pressão de atomização deaproximadamente 3 00kPa e taxa de borrifação de 120-150mL/min. O núcleo do comprimido lacrado até um nível teóricode cobertura de aproximadamente 3% é obtido.

III.Formação da camadado segundo fármaco ativo (% composição da membrana)

Pioglitazona 43,5%Tween 80 2,0%Hidroxipropil metilcelulose 54,5%

Tween 8 0 e hidroxipropil metilcelulose são dissolvidosem água purificada. Pioglitizona HC1 é então disperso nestasolução. A solução resultante é então borrifada noscomprimidos cobertos com a membrana acima.

EXEMPLO 2

Um comprimido de liberação controlada contendo 850mgde metformina HC1 e 15mg de pioglitazona é preparado comosegue:

Primeiro fármaco ativo

I. Núcleo (% composição do núcleo)

metformina HC1 88,555%Povidona K-903, USP 6,368%

Lauril sulfato de sódio 4,577%

esterato de magnésio 0,5%

3 peso molecular aproximado = 1.000.000, viscosidadedinâmica (solução 10% w/v) 300-700mPa.s a 20°C.

(a) Granulação

A metformina HCl e lauril sulfato de sódio são degranuladospela passagem destes em malha 4 0 de varredura e coletada emum recipiente limpo, forrado com polietileno. A povidona,K-90, é dissolvida em água purificada. A HCl metforminadegranulada e lauril sulfato de sódio são então adicionadosa um granulador de borrifador fluidizado e granulada porborrifação de solução de ligação de povidona sob asseguintes condições: temperatura de entrada de ar de 50-70°C; pressão do ar de atomização de 100-300kPa e taxa deborrifação de 10-lOOmL/min.

Uma vez que a solução de ligação é depletada, osgrânulos são secos no granulador até a perda na secagemseja menor que 2%. Os grânulos secos são passados atravésde um comil equipado com o equivalente a uma malha 18 devarredura.

(b) Fabricação dos Comprimidos

O esterato de magnésio é passado através de uma malha40 de aço inoxidável e misturado com os grânulos de HClmetformina por aproximadamente cinco (5) minutos. Apósmisturados, os grânulos são comprimidos em uma prensarotatória encaixada com um furador redondo padrão 15/32"(furador plano baixo, furador alto com um pino dentado deaproximadamente 1 mm).

Como afirmado acima, o orifício pode ser formado porquaisquer meios comumente empregados na indústriafarmacêutica.

(c) Cobertura lacrada (opcional)

O núcleo pode ser lacrado com um material Opadry ououtro material solúvel em água apropriado,preferencialmente Opadry Clear, em água purificada. Asolução Opadry é então borrifada no núcleo do comprimidoutilizando um recipiente de cobertura sob as seguintescondições: temperatura do ar de exaustão de 38-42°C;pressão de atomização de 193,0-275,8kPa e taxa deborrifação de 10 -15mL/min. o núcleo do comprimido é cobertocom a solução lacradora até um nível de cobertura teóricade aproximadamente 2% ser obtido.

II. Membrana (% composição da membrana)Acetato de Celulose (398-10)4 85%

Triacetina 5%

PEG 400 10%

4 conteúdo acetil 3 9,3-40,3%

(a) Processo de cobertura da membrana

O acetato de celulose é dissolvido em acetona enquantoagitada com um homogeneizador. O polietileno glicol 4 00 etriacetina são adicionados a solução de acetato de celulosee agitados. A solução de cobertura é então borrifada noscomprimidos lacrados cobertos utilizando um aparelho decobertura fluidizada empregando as seguintes condições:temperatura do produto de 1-22°C; pressão de atomização deaproximadamente 3 00kPa e taxa de borrifação de 120-150mL/min. O núcleo do comprimido lacrado até um nível teóricode cobertura de aproximadamente 3% é obtido.

III. Formação da camada<table>table see original document page 27</column></row><table>

Tween 8 0 e hidroxipropil metilcelulose são dissolvidosem água purificada. Pioglitizona HC1 é então disperso nestasolução. A solução resultante é então borrifada noscomprimidos cobertos com a membrana acima.

EXEMPLO 3

Um comprimido de liberação controlada contendo 850mgde metformina HC1 e 15mg de pioglitazona é preparado comosegue:

I. Primeiro fármaco ativo

Um comprimido com membrana coberta de metformina de500 mg é preparado como descrito no Exemplo 2 acima excetopelas ferramentas de recipiente para o composto durante afabricação dos comprimidos.

O comprimido com membrana coberta de metformina de 500mg possui a seguinte composição:

NÚCLEO

Metformina HCl 500 mg/comprimido

Povidona K-90, USP 35,96 mg/comprimido

Lauril sulfato de sódio, NF 25,84 mg/comprimido

Esterato de magnésio, NF 2,82 mg/comprimido

COBERTURA LACRADA

Opadry Clear (YS-1-7006) 23,53 mg/comprimido

COBERTURA DE MEMBRANA

Acetato de celulose, 398-10, NF 23,56 mg/comprimido

Triacetina, USP 1,39 mg/comprimido

Polietileno Glicol 400, NF 2,77 mg/comprimidoPeso total 615,87 mg/comprimido

I. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazonaHC1 é aplicada a comprimido com membrana coberta demetformina de 500 mg preparado na etapa 1. 0 comprimidofinal possui a seguinte composição:

Membrana coberta com Metformina HC1 615,87 mg/comprimido

Cobertura de pioglitazona 500 mg/comprimido

Pioglitazona HC1 " 16,53 mg/comprimido

Tween 80 2,0 mg/comprimido

Poluplasdona XL 15,0 mg/comprimido

Opadry Clear (YS-1-7006) 8,47 mg/comprimido

Cor da cobertura

Opadry White 10 mg/comprimido

Cobertura polida

Pó de cera Candelilla 2,0 mg/comprimido

A cobertura de pioglitazona é diretamente aplicada aoscomprimidos com membrana coberta de metformina de 500 mg. Acobertura de pioglitazona é preparada pela dissolvição de0,252 kg de Opadry Clear, 0,269 kg de Polyplasdona XL e0,036 kg de Tween 80 em 9,908 kg de água purificadautilizando um homogeneizador. Uma vez estes ingredientesdissolvidos, 0,296 kg de pioglitazona é disperso na soluçãoe homogeneizada. A dispersão homogeneizada é entãodiretamente aplicada aos comprimidos com membrana cobertade metformina de 500 mg utilizando um aparelho de cobertura24''O' Hara Labcoat III com as seguintes condições:

Taxa de borrifacão 15-27 mL/min

Temperatura de exaustão 42-47°C

Pressão do ar de atomização 172,3kPaVelocidade do aparelho 5-9 rpm

Fluxo de entrada de ar 300-400 CFM

Uma vez aplicada à cobertura de pioglitazona aocomprimido com membrana coberta de metformina de 500 mg,uma cobertura estética ou colorida de Opadry White éaplicada ao comprimido coberto com pioglitazona. Acobertura colorida é preparada pela dispersão de 0,179 kgde Opadry White em 1,791 kg de água purificada. A suspensãode Opadry White é aplicado ao comprimido coberto compioglitazona utilizando um aparelho de cobertura 24''O'Hara Labcoat III com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 20-35 mL/min

Temperatura de exaustão 35-45°C

Pressão do ar de atomização 172,3kPaVelocidade do aparelho 9 rpm

Fluxo de entrada de ar 390-500 CFM

Uma vez que a cobertura colorida é aplicada, oscomprimidos são polidos utilizando 0,036 kg de pó de ceraCandelilla.

EXEMPLO 4

Um comprimido de liberação controlada contendo 850 mgde metformina HC1 e 15 mg de pioglitazona é preparado comosegue:

I. Primeiro fármaco ativo

Um comprimido de 500 mg coberto por membrana épreparado como descrito no Exemplo 2 acima exceto pelasferramentas de recipiente para o composto durante afabricação dos comprimidos.

O comprimido de 500 mg coberto por membrana possui aseguinte composição:NÚCLEO

Metformina HC1

Povidona K-90, USP

Lauril sulfato de sódio, NF

Esterato de magnésio, NF

COBERTURA LACRADA

Opadry Clear (YS-1-7006)

COBERTURA DE MEMBRANA

Acetato de celulose, 3 98-10, NF 23,56 mg/comprimido

Triacetina, USP

Polietileno Glicol 400, NF

Peso total

II. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazonaHC1 é aplicada a comprimido de 500 mg lacrado cobertopreparado na etapa 1. 0 comprimido final possui a seguintecomposição:

<table>table see original document page 30</column></row><table>

solução de cobertura lacrada é preparada peladissolvição de 0,258 kg de Opadry Clear em 2,576 kg de águapurificada e borrifando a solução em aproximadamente 12,088kg de núcleos de comprimidos com membrana coberta demetformina de 500 mg utilizando um aparelho de cobertura24''O' Hara Labcoat III. A cobertura lacrada é aplicada sobas seguintes condições:

Taxa de borrifacão 20-3 5 mL/min

Temperatura de exaustão 35-45°C

Pressão do ar de atomização 172,3kPa

Velocidade do aparelho 9 rpm

Fluxo de entrada de ar 390-500 CFM

A cobertura de pioglitazona é aplicada aos comprimidoscom membrana coberta de metformina de 500 mg. A coberturade pioglitazona é preparada pela dissolvição de 0,040 kg deOpady Clear, 0,085 kg de cloreto de sódio e 0,040 kg deTween 80 em 4,915 kg de água purificada utilizando umhomogeneizador. Uma vez os ingredientes dissolvidos, 0,328kg de pioglitazona HC1 é dispersa na solução ehomogeneizada. A dispersão homogeneizada é então aplicada aos comprimidos de 500 mg cobertos por membrana demetformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O'

Hara Labcoat III com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 10-30 mL/min

Temperatura de exaustão 35-45°C

Pressão do ar de atomização 137,9-275,8kPa

Perfil de pressão do ar 137,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 8-12 rpm

Fluxo de entrada de ar 250-450 CFM

Uma vez que a cobertura de poiglitazona é aplicada, os

comprimidos de 500 mg cobertos por membrana de metforminaHC1 , uma cobertura estética ou colorida de Opadry White éaplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. Acobertura colorida é preparada pela dispersão de 0,159 kgde Opadry White em 1,585 kg de água purificada. A suspensãode Opadry White é aplicada ao comprimido coberto compioglitazona utilizando condições similares aquelasdescritas acima para aplicação da cobertura lacrada. Umavez que a cobertura lacrada é aplicada, os comprimidos sãopolidos utilizando 0,004 de pó de cera Candelilla.

EXEMPLO 5

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 gde HCl metformina e 3 0 mg de pioglitazona é preparado comosegue:

I. Primeiro fármaco ativo (% composição do núcleo)

A. Núcleo

HCl metformina 88,07%Povidona K-303, USP 6,87%Fosfato Tribásico de Sódio 4,55%Esterato de Magnésio 0,5%

3 peso molecular aproximado = 1,000.000; viscosidadedinâmica (solução 10% w/v) 300-700 mPa.s a 20°C.

Aproximadamente 206,34 kg de água purificada sãoadicionados a um tanque de aço inoxidável seguido deaproximadamente 10,86 kg de povidona K-90. A solução émisturada a aproximadamente 330-360 rpm por aproximadamente45 minutos ou até que a povidona seja completamentedissolvida. Aproximadamente 139,14 kg de metformina HCl épassada através de um comil equipado com uma varredura de#813 e sem espaçador a 840-850 rpms.

A metformina HCl varrida é carregada a um aparelho decobertura fluidizado levemente com inserto Wurster (tamanho32" por 35 mm de altura) com 3 bocais de 1,5 mm de tamanho.A metformina HC1 é fluidizada e a temperatura do produto éajustada para aproximadamente 38-43°C. a solução de povidona é borrifada na metformina HC1 fluidizada com umapressão de atomização de aproximadamente 250-300kPa e ataxa de bombeamento de:

0-15 minutos 491-515 g/min (alvo 500 g/min)

16-30 minutos 680-710 g/min (alvo 700 g/min)

31-45 minutos 860-910 g/min (alvo 900 g/min)

46-60 minutos 1090-1170 g/min (alvo 1100 g/min)

61 minutos até o final 1170-1220 g/min (alvo 1200 g/min)

Uma vez consumida a solução de povidona, os grânulossão secos no aparelho fluidizado a aproximadamente 2100 CFM e 60°C de temperatura da entrada de ar até a perda nasecagem (LOD) seja de não mais que 2%. Os grânulosresultantes são passados através do comil equipado com umavarredura de aço inoxidável de #1143 e um espaçador de #075a uma velocidade de 1086-1088 rpms para produzir aproximadamente 150 kg de grânulos de metformina HC1. Oprocesso de granulação é repetido uma segundo vez paraproduzir aproximadamente 300 kg de grânulos metformina HC1.

Aproximadamente 3 00 kg de grânulos metformina sãoadicionados a um misturador 50 cu. Ft. Slant-Cone juntamente com aproximadamente 14,38 kg de lauril sulfatode sódio e misturados por aproximadamente 20 minutos.Aproximadamente 1,58 kg de esterato de magnésio é passadoatravés de uma malha de aço inoxidável #4 0 de varreduradepois adicionado à mistura no misturador Slant-Cone. A mistura resultante é misturada por 5 minutos depoiscomprimido em comprimidos utilizando uma prensa equipadacom um composto redondo de l,27cm, uma força de pré-compressão de 6 e uma força principal de 38. Os comprimidosresultantes exibem uma faixa de peso de 1044g aaproximadamente 1226 g com um peso alvo de 1135g, dureza de20-36 kp (alvo de 28 kp) e uma friabilidade menor ou iguala 0,8%.

B. Cobertura lacrada

Aproximadamente 57,61 kg do núcleo dos comprimidospreparados acima são cobertos com um material Opadry ououtro material apropriado solúvel ém água pela primeirodissolvição do material Opadry, preferencialmenteaproximadamente 3,98 kg de Opadry Clear YS-1-7006) emaproximadamente 21,49 kg de água purificada. A soluçãoOpadry é então borrifada no núcleo do comprimido utilizandoum aparelho 0'Hara Lab Coat III de colocação de coberturacom um compartimento de 91,44cm, 3 borrifadores sob asseguintes condições: temperatura de exaustão do ar de 40-47°C; pressão de atomização de 344,7 + 68,9kPa e taxa deborrif ação de 180 + 60 g/min/3 borrif adores, velocidade dorecipiente de 4-8 rpms e volume de ar de 1000 ± 200 CFM. 0núcleo do comprimido é coberto com a solução lacrada até onível teórico de cobertura de 2,8-4,4% ser obtido.

C. Cobertura da Membrana

Uma cobertura de membrana de acetato de celulose éaplicado ao comprimido com cobertura lacrada de metforminaHC1 para produzir comprimidos cobertos com cobertura demetformina HCL com a seguinte composição:

Comprimido de metformina HC1 1000 mg 98,456%

Acetato de celulose (398-10)4 1,313%Triacetina 0,077% PEG 400 1,54%

4 conteúdo acetil de 39,3-40,3%

Aproximadamente 29,95 kg de acetona são adicionados ao tanque de aço inoxidável seguido de aproximadamente 0,788 kg de acetato de celulose e misturados por aproximadamente 20 minutos até que a solução se torne limpa. Uma vez limpa a solução, aproximadamente 0,092 kg de polietileno glicol 400 é adicionado à solução e misturado por aproximadamente5 minutos seguido da adição de aproximadamente 0,04 6 kg de triacetina. A solução é misturada por um adicional de 5 minutos.

Aproximadamente 59,07 kg dos comprimidos cobertos por metformina HC1 lacrados são carregados em um colocador de coberturas levemente fluidizado GPCG-60 (Glatt) com inserto Wurster (tamanho de 18" por 45 mm de altura) com um bocal de 1,5 mm. Os comprimidos cobertos por metf ormina HC1 lacrados são fluidizados e a temperatura do produto é ajustada a aproximadamente 21 + 3°C. A solução de acetato de celulose é borrifada nos comprimidos cobertos por metformina HC1 lacrados com uma pressão de atomização de aproximadamente 200 - 3 00kPa, volume de ar de 1600 ± 300 CFM e uma taxa de borrifacão de 400 ± 100 g/min até que um ganho de peso de 1-2% (alvo 1,38%) seja obtido. Uma vez que a quantidade desejada de cobertura de membrana tenha sido aplicada, os comprimidos cobertos por membrana são secos no aparelho fluidizado 21 ± 3°C e 1350 ± 100 CFM por aproximadamente 10 minutos seguido por 40°C e 1350 ± 100 CFM por aproximadamente 5 minutos.

Os comprimidos cobertos por membrana resultantes sãofurados para criar um orifício aproximadamente no centro de cada comprimido coberto por membrana (ou seja, 2 orifícios) com um diâmetro médio de 0,5 mm por orifício. O micrômetro de cima é 6,5 ± 2 mm, micrômetro de baixo é 6,75 ± 2 mm, a largura do pulso do laser é 170 ± 7 0 e adiamento do pulso de 340 + 150, respectivamente.

II. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HC1 é aplicada aos comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana de metiformina HC1 preparados na etapa 1. 0 comprimido final possui a seguinte composição:

Membrana coberta com Metformina HC1 1201,0 mg/comprimido Cobertura lacrada

Opadry Clear (YS-1-7006) 16,0 mg/comprimido

Cobertura de pioglitazona

Pioglitazona HCl 33,06 mg/comprimido

Cloreto de sódio 4,27 mg/comprimido

Opadry Clear (YS-1-7006) 3,0 mg/comprimido

Cor da cobertura

Opadry II White (Y-22-7719) 20,27 mg/comprimido

Cobertura polida

Pó de cera Candelilla 0,4 0 mg/comprimido

A cobertura lacrada é preparada pela dispersão de 0,174 kg de Opadry Clear em 3,478 kg de etanol e misturando a dispersão por 15 minutos. A dispersão então é borrifada em aproximadamente 13,174 kg de comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana de metiformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III. A cobertura lacrada é aplicada aos comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana de metiformina HCl com as seguintes condições:Taxa de borrifacão 10-3 0 mL/min

Temperatura de exaustão 25-45°C

Pressão do ar de atomização 137,9-275,8kPa Velocidade do aparelho 6-12 rpm

Perfil de pressão do ar 137,9-275,8kPa

Fluxo de entrada de ar 250-450 CFM

A cobertura de pioglitazona então é aplicada comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana de metiformina HCl. A cobertura de pioglitazona é preparada pela dissolvição de 0,036 kg de Opady Clear e 0,046 kg de cloreto de sódio em5,344 kg de etanol utilizando um homogeneizador. Uma vez os ingredientes dispersos, 0,359 kg de pioglitazona HCl é dispersa na solução e homogeneizada. A dispersão homogeneizada é então aplicada comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana de metiformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com as seguintes condições:

Taxa de borrifacão 10-30 mL/min

Temperatura de exaustão 25-45°C

Pressão do ar de atomização 137,9-275,8kPa

Perfil de pressão do ar 137,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 6-12 rpm

Fluxo de entrada de ar 250-450 CFM

Uma vez que a cobertura de poiglitazona é aplicada, uma cobertura estética ou colorida de Opadry White é aplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. A cobertura colorida é preparada pela dispersão de 0,220 kg de Opadry II White em 4,4 07 kg de etanol. A suspensão de Opadry II White é então aplicada aos comprimidos cobertso com pioglitazona HCl utilizando um aparelho de cobertura24''O' Hara Labcoat III utilizando condições condições similares aquelas descritas acima para aplicação da cobertura lacrada. Uma vez que a cobertura colorida é aplicada, os comprimidos são polidos utilizando 0,004 de pó de cera Candelilla.

EXEMPLO 6

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 mg de metformina HCl e 30 mg de pioglitazona é preparado como segue:

I. Primeiro fármaco ativo

Um comprimido de 1000 mg coberto por membrana é preparado como descrito no Exemplo 5 acima. O comprimido de 1000 mg coberto por membrana possui a seguinte composição:

NÚCLEO

Metformina HCl 1000 mg/comprimido

Povidona K-90, USP 7 8,0 mg/comprimido

Lauril sulfato de sódio, NF 51,69 mg/comprimido

Esterato de magnésio, NF 5,65 mg/comprimido

COBERTURA LACRADA

Opadry Clear (YS-1-7006) 47,05 mg/comprimido

COBERTURA DE MEMBRANA

Acetato de celulose, 398-10, NF 15,77 mg/comprimido Triacetina, USP 0,92 mg/comprimido

Polietileno Glicol 400, NF 1,85 mg/comprimido

Peso total 1201,0 mg/comprimido

II. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HCl é aplicada aos comprimidos cobertos por membrana de metformina HCl preparado na etapa 1. O comprimido final possui a seguinte composição:<table>table see original document page 39</column></row><table>

A cobertura lacrada é aplicada ao comprimido de 1000 mg coberto por membrana de metformina HCl. A cobertura lacrada é preparada pela disperssão de 0,229 kg de Opadry Clear em 4,573 kg de álcool USP e misturando a disperssão por 15 minutos. A dispersão é então borrifada em aproximadamente 13,08 kg de núcleos de comprimidos de 1000 mg metformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''0' Hara Labcoat III com um bocal de furo 4 ± 2" do topo da parte estática e as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/min

Temperatura de exaustão 25°C + 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpm

Suprimento de fluxo de ar 200-100 CFM

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura lacrada é agitadacontinuamente até que esta seja consumida durante o processo de cobertura.

A cobertura de pioglitazona é então aplicada aoscomprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metformina HC1. A cobertura de pioglitazona é preparada pela mistura de 4,434 kg de álcool USP e 1,250 kg de água purificada (aproximadamente uma proporção de 78:22 álcool para água purificada) e dispersão vagarosa de 0,040 kg de Opady Clear no solvente da mistura. Uma vez que o Opady Clear está disperso, esta é homogeneizada por aproximadamente 10 minutos. Uma vez que a dispersão Opady Clear está homogeneizada, 0,054 kg de cloreto de sódio é adiconado a dispersão e homogeneizado por aproximadamente 2 minutos. Após o cloreto de sódio ser homogeneizado, 0,360 kg de pioglitazona HC1 é vagarosamente disperso na mistura do solvente e então homogeneizado por 10 minutos. Uma vez que pioglitazona HCl está homogeneizada, o homogeneizador é removido do recipiente da mistura e recolocado em um misturador de ar e misturado por 15 minutos adicionais. A suspensão de pioglitazona é agitada até que a suspensão seja consumida durante o processo de cobertura. A suspensão de pioglitazona HCl é aplicada aos núcleos dos comprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 4 ± 2 acima do topo da parte estática com as seguintes condições:

Taxa de borrifacão 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa Velocidade do aparelho 4-9 rpms

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 200±100 CFM

Uma vez que a cobertura de pòiglitazona foi aplicada,aos comprimidos de lOOOmg cobertos por membrana de metformina HC1, uma cobertura estética de Opadry II White é aplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. A cobertura estética é preparada pela dispersão de 0,235 kg de Opadry II White (Y-22-7719) em 4,691 kg de álcool USP e a dispersão é misturada por aproximadamente 1 hora. A dispersão de Opadry White é então borrifada nos comprimidos cobertos por pioglitazona HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 4 + 2 acima do topo da parte estática com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 2 5 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 200 ±100

CFM perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida é continuamente agitada até a dispersão seja consumida durante o processo de cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura estética foi consumida, os comprimidos são secos no recipiente de cobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidade do aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperatura de exaustão de 2 5 ± 5°C. Uma vez que os comprimidos foram secos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade do aparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004 kg de pó de cera Candellia que foi passada através de uma rede de varredura 60 é borrifada nos comprimidos. Após os comprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foram rolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado exibe o seguinte perfil de dissolução de pioglitazona HCl quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100 rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2 , 0 :

<table>table see original document page 42</column></row><table>

O comprimido polido finalizado também contém os seguintes compostos relacionados à pioglitazona quando testados por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 4 0uL de volume, taxa de fluxo de 0,7mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269nm. Nome Tempo relativo de retenção Quantidade (%)

<table>table see original document page 42</column></row><table>

RS1 é (+/-)-5-[p-2-(5-etil-2-piridil)etóxi]benzil]-5-hidroxi-2,4-tiazolidinediona.

RS2 é (z)-5-[p-2-(5-etil-2-piridil)etóxi]benzilideno]-2,4 -tiazolidinediona.

RS3 é (+/-)-5-[p-2-(5-etil-2-piridil)etóxi]benzil]-3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]-2,4-tiazolidinediona.

RS4 é (+/-)-etil-2-carbamoiltio-3-[4-[2-(5-etil-2- piridil)etóxi]fenil]propinoato.

RS1 é etil-3-p- [2-(5-etil-2-piridil)etóxi]fenil-propinoato.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100 cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 2g SORB- IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de 40°C e 75% de umidade relativa por três (3) meses. Após estocagem, o comprimido polido finalizado foi testado e exibiu o seguinte perfil de dissolução de pioglitazona HCl guando testado em um aparato USP tipo 1 a 100 rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2,0:

Tempo % pioglitiazona liberada

10 min. 38%

20 min. 73%

30 min. 92%

45 min. 101%

O comprimido polido finalizado também contém os seguintes compostos relacionados à pioglitazona quando testados por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 4 0 uL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25 °C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm.

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

*N.D. = não detectado. EXEMPLO 7

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 mg de metformina HC1 e 3 0 mg de pioglitazona foi preparado como segue:

A. Núcleo de Primeiro Fármaco Ativo

Um comprimido de acetato de celulose coberto por metformina HC1 é preparado como descrito no Exemplo 5.

B. Segundo Fármaco Ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HC1 foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 preparados acima na etapa A. o comprimido final possui a seguinte composição:

Comprimido com membrana coberta 1201,0 mg/comprimido

por metformina HC1

Cobertura lacrada

Opadry Clear (YS-1-7003) 9,00 mg/comprimido

Cobertura pioglitazona

Pioglitazona HC1 33,06 mg/comprimido

Hidroxipropil celulose, NF (HPC- 9,0 mg/comprimido SSL)

Lactose monoidrato, NF (borrifador 30,0 mg/comprimido seco modificado)

Polietileno glicol 8000, NF 0,450 mg/comprimido

Dióxido de titânio, USP 0,90 mg/comprimidoCobertura de polimento

Pó de cera Candelilla 0,4 0 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada a aproximadamente 12,09 kg de comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 preparados na etapa A descrita acima. A cobertura lacrada foi preparada pela dispersão de aproximadamente 0,91 kg de Opadry Clear (YS-1-7006) em aproximadamente 1,133 kg de água purificada por 30 minutos. A dispersão foi borrifada em aproximadamente 12,09 kg de núcleos de comprimido de 1000 mg metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintes condições: Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 40 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A cobertura pioglitazona foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HCl. A cobertura pioglitazona foi preparada por dispersão vagarosa aproximadamente 0,104 kg de hidroxipropil celulose, NF (HPC-SLL) em aproximadamente 8,499 kg de água purificada. O HPC-SSl e água foram misturados por aproximadamente 20 minutos, então 0,34 7 kg de lactose monoidrato, NF (borrifador seco modificado) foi adicionado a mistura HPC-SSL/água e misturado por aproximadamente 2 minutos. Após a lactose ser misturada em aproximadamente 0,005 kg de polietileno glicol 8000 NF e 0,010 kg de dióxido detitânio, USP foram adicionados a água, mistura de HPC-SSL e lactose e misturadas por aproximadamente 5 minutos. Após aproximadamente 5 minutos de mistura aproximadamente 0,383 kg de hidrocloreto de pioglitazona foi disperso na solução de cobertura. Esta solução de cobertura continha aproximadamente 15% de excesso de material para compensar a perda de material durante o processo de cobertura. A suspensão pioglitazona HC1 foi aplicada ao núcleo do comprimido de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08 cm acima do topo da parte estática, 3 borrif adores com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 4 0 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 200±100 CFM

Uma vez que os comprimidos pioglitazona foram secos, o ar da exaustão foi desligado e a velocidade do aparelho foi ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004 kg do pó de cera Candellia que foi passada através de uma rede de varredura 60 é borrif ada nos comprimidos. Após os comprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5 minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foram rolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 95% da pioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100 rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2,0. Oscomprimidos finais também exibem uma dureza maior que 35 kp e uma friabilidade de 0,00%. O comprimido final foi testado para compostos relacionados à pioglitazona utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 uL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm. Os resultados do teste estão reportados na Tabela 1 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100 cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 3 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de 40°C e 75% de umidade relativa por 15 dias, 1 mês, 2 meses,3 meses e 6 meses. Após estocagem, o comprimido polido finalizado foi testado e encontrado contendo os seguintes compostos relacionados à pioglitazona quando testado por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de40 uL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm.

TABELA 1

<table>table see original document page 47</column></row><table>"M" = meses

EXEMPLO 8

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 mg de metformina HCl e 30 mg de pioglitazona foi preparado como segue:

A. Núcleo de Primeiro Farmaco Ativo

Um comprimido de acetato de celulose coberto por metformina HCl foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.

B. Segundo Fármaco Ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HCl foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HCl preparados acima na etapa A. o comprimido final possui a seguinte composição:

Comprimido com membrana coberta por 1201,Omg/comprimido

metformina HCl

Cobertura lacrada

Opadry Clear (YS-1-7003) 9,OOrng/comprimido

Cobertura pioglitazona

Pioglitazona HCl 33,06mg/comprimido

Hidroxipropil celulose, NF (HPC-SSL) 9,0 mg/comprimido Lactose monoidrato, NF (borrifador 3 0,Omg/comprimido seco modificado)

Polietileno glicol 8000, NF 0,45Omg/comprimido

Dióxido de titânio, USP 0,90 mg/comprimido

Cobertura de coloração

Hidroxipropil celulose, NF (HPC-SSL) 5,5 mg/comprimido Polietileno glicol 8000, NF 1,38 mg/comprimido

Dióxido de titânio, USP 0,60 mg/comprimido

Cobertura de polimentoPó de cera Candelilla 0,40 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada a aproximadamente 13,02 kg de comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 preparados na etapa A descrita acima. A cobertura lacrada foi preparada pela dispersão de aproximadamente 0,098 kg de Opadry Clear (YS-1-7006) em aproximadamente 1,220 kg de água purificada por 30 minutos. A dispersão foi borrifada em aproximadamente 13,02 kg de núcleos de comprimido de 1000 mg metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintes condições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 4 0 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300+100 CFM

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A cobertura pioglitazona foi então aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1. A cobertura pioglitazona foi preparada por dispersão vagarosa aproximadamente 0,108 kg de hidroxipropil celulose, NF (HPC-SLL) em aproximadamente 8,753 kg de água purificada. O HPC-SS1 e água foram misturados por aproximadamente 20 minutos, depois do que 0,358 kg de lactose monoidrato, NF (borrifador seco modificado) foi adicionado a mistura HPC-SSL/água e misturado por aproximadamente 2 minutos. Após a lactose ser misturada em aproximadamente 0,006 kg de polietileno glicol 8000 NF e 0,011 kg de dióxido de titânio, USP foram adicionados aágua, mistura de HPC-SSL e lactose e misturadas por aproximadamente 5 minutos. Após aproximadamente 5 minutos de mistura aproximadamente 0,394 kg de hidrocloreto de pioglitazona foi disperso na solução de cobertura. Esta solução de cobertura continha aproximadamente 10% de excesso de material para compensar a perda de material durante o processo de cobertura. A suspensão pioglitazona HC1 foi aplicada ao núcleo do comprimido de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores com as seguintes condições: Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 40 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa Velocidade do aparelho 4-9 rpms

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 200±100 CFM

Uma vez que cobertura de pioglitazona foi aplicada aos comprimidos selados de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1, uma cobertura estétic ou colorida foi aplicada ao comprimido coberto com pioglitazona. A cobertura colorida foi preparada pela dispersão de aproximadamente 0,060 kg de HPC-SSL, NF 0,015 kg de polietileno glicol 8000, NF e 0,007 dióxido de titânio, USP em 0,810 kg de água purificada e misturando a dispersão por aproximadamente 30 minutos. A cobertura colorida foi depois borrifada nos comprimidos cobertos com pioglitazona HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 + 5,08cm acima dotopo da parte estática e as seguintes condições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 4 0 + 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida foi continuamente agitada até que a dispersão fosse consumida durante o processo de cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura estética foi consumida, os comprimidos são secos no recipiente de cobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidade do aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperatura de exaustão de 4 0 ± 5°C. Uma vez que os comprimidos foram secos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade do aparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004 kg de pó de cera Candellia que foi passada através de uma rede de varredura 60 é borrifada nos comprimidos. Após os comprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foram rolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 90% da pioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100 rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2,0. A média dos 12 recipientes testados foi de 96% de liberação. Os comprimidos finais também exibem uma dureza maior que 35 kp e uma friabilidade de 0,1%. O comprimido final foi testado para compostos relacionados à pioglitazona utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fasemóvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 pL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 26 9 nm. Os resultados do teste estão reportados na Tabela 2 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100 cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 3 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de 40°C e 75% de umidade relativa por 15 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Após estocagem, o comprimido polido finalizado foi testado e encontrado contendo os seguintes compostos relacionados ã pioglitazona quando testado por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M.-ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 pL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25 °C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm.

TABELA 2

<table>table see original document page 52</column></row><table>

"M" = meses

EXEMPLO 9

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 mg de metformina HC1 e 15 mg de pioglitazona foi preparadocomo segue:

I. Primeiro fármaco ativo

Um comprimido de 1000 mg coberto por membrana é preparado como descrito no Exemplo 5 acima. O comprimido de 1000 mg coberto por membrana possui a seguinte composição:

Núcleo

metformina HC1 1000 mg/comprimido

Povidona K-90, USP 78,0 mg/comprimido

Lauril sulfato de sódio 51,69 mg/comprimido

esterato de magnésio 5,65 mg/comprimido

COBERTURA LACRADA

Opadry Clear (YS-1-7006) 47,05 mg/comprimido

COBERTURA DA MEMBRANA

Acetato de celulose, 398-10, NF 15,77 mg/comprimido

Triacetina, USP 0,92 mg/comprimido

Polietileno glicol 400, NF 1,85 mg/comprimido

Peso Total 1201,0 mg/comprimido

II. Segundo Fármaco ativo Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HC1 foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 na etapa 1. O comprimido final possui a seguinte composição:

Comprimidos com membrana 1201,0 mg/comprimido

coberta por metformina HC1

Cobertura lacrada

Opadry Clear (YS-1-7006) 21,0 mg/comprimido

Cobertura pioglitazona

Pioglitazona HC1 16,53 mg/comprimido

Cloreto de sódio 2,5 mg/comprimido

Opadry Clear (YS-1-7006) 1,850 mg/comprimidoCobertura colorida

Opadry II White (Y-22-7719) 21,54 mg/comprimido

Cobertura de polimento

Pó de cera Candelilla 0,4 0 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada ao comprimido de 1000 mg com membrana coberta por metformina HCl. A cobertura lacrada foi preparada por dispersão de 0,249 kg de Opadry Clear em 4,981 kg de álcool USP e misturando a dispersão por 15 minutos. A dispersão foi então borrifada em aproximadamente 14,24 kg de núcleos de comprimidos de 1000 mg metformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 + 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintes condições:

Taxa de borrifacão 25 + 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300 ±150

CFM perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida foi continuamente agitada até que a dispersão fosse consumida durante o processo de cobertura.

A cobertura de pioglitazona foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metformina HCl. A cobertura de pioglitazona foi preparada pela mistura de 3,793 kg de álcool USP e 1,07 kg de água purificada e dispersão vagarosa de 0,024 kg de Opady Clear no solvente da mistura. Uma vez que o Opady Clear está disperso, esta é homogeneizada por aproximadamente 10 minutos. Uma vez que adispersão Opady Clear está homogeneizada, 0,032 kg de cloreto de sódio é adiconado a dispersão e homogeneizado por aproximadamente 2 minutos. Após o cloreto de sódio ser homogeneizado, 0,212 kg de pioglitazona HC1 é vagarosamente disperso na mistura do solvente e então homogeneizado por 10 minutos. Uma vez que pioglitazona HCl está homogeneizada, o homogeneizador é removido do recipiente da mistura e recolocado em um misturador de ar e misturado por 15 minutos adicionais. Esta solução de cobertura continha aproximadamente 8% de excesso de material para compensar a perda de material durante o processo de cobertura.A suspensão de pioglitazona é agitada até que a suspensão seja consumida durante o processo de cobertura. A suspensão de pioglitazona HCl é aplicada aos núcleos dos comprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metformina HCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 300 ±150 CFM

Uma vez que a cobertura de poiglitazona foi aplicada, aos comprimidos de lOOOmg cobertos por membrana de metformina HCl, uma cobertura colorida ou estética de Opadry II White foi aplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. A cobertura estética é preparada pela dispersão de 0,255 kg de Opadry II White (Y-22-7719) em5,109 kg de álcool USP e a dispersão é misturada por aproximadamente 1 hora. A dispersão de Opadry White II é então borrifada nos comprimidos cobertos por pioglitazona HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 + 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300±150 CFM

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida é continuamenteagitada até a dispersão seja consumida durante o processo de cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura estética foiconsumida, os comprimidos são secos no recipiente decobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidadedo aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperatura de exaustão de 25 + 5°C.

Uma vez que os comprimidos foramsecos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade doaparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004kg de pó de cera Candellia que foi passada através de umarede de varredura 60 é borrifada nos comprimidos.

Após os 2 0 comprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foramrolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 95% dapioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2,0. A média dos 12 recipientes testados foi de 96% de liberação. Os comprimidos finais também exibem uma dureza maior que 3 5 kp e uma friabilidade de 0,00%. O comprimido final foi testado para compostos relacionados à pioglitazona utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 uL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm. Os resultados do teste estão reportados na Tabela 3 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100 cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 2 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de 40°C e 75% de umidade relativa por 15 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Após estocagem, o comprimido polido finalizado foi testado e encontrado contendo os seguintes compostos relacionados à pioglitazona quando testado por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 pL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm.

<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>

EXEMPLO 10

Um comprimido de liberação controlada contendo 1000 mg de metformina HC1 e 3 0 mg de pioglitazona foi preparado como segue:

A. Núcleo de Primeiro Fármaco Ativo

Um comprimido de acetato de celulose coberto por metformina HC1 é preparado como descrito no Exemplo 5.

B. Segundo Fármaco Ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazona HCl foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HCl preparados acima na etapa A. o comprimido final possui a seguinte composição:

Comprimido com membrana coberta 1201,0 mg/comprimidopor metformina HClCobertura lacradaOpadry Clear (YS-1-7003) 9,00 mg/comprimidoCobertura pioglitazonaPioglitazona HCl 16,53 mg/comprimido

Hidroxipropil celulose, NF (HPC- 4,5 mg/comprimido SSL)Lactose monoidrato, NF 15,0 mg/comprimido(borrifador seco modificado)

Polietileno glicol 8000, NF 0,225 mg/comprimidoDióxido de titânio, USP 0,450 mg/comprimidoCobertura de coloração

Hidroxipropil celulose, NF (HPC- 5,5 mg/comprimido SSL)Polietileno glicol 8000, NF 1,375 mg/comprimidoDióxido de titânio, USP 0,60 mg/comprimido

Cobertura de polimento

Pó de cera Candelilla 0,4 0 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada a aproximadamente 14,36 kg de comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1 preparados na etapa A descrita acima. A cobertura lacrada foi preparada pela dispersão de aproximadamente 0,108 kg de Opadry Clear (YS-1-7006) em aproximadamente 1,345 kg de água purificada por 30 minutos. A dispersão foi borrifada em aproximadamente 14,3 6 kg de núcleos de comprimido de 1000 mg metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintes condições: Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 40 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A cobertura pioglitazona foi aplicada aos comprimidos de 1000 mg com membrana coberta por metformina HC1. A cobertura pioglitazona foi preparada por dispersão vagarosa aproximadamente 0,059 kg de hidroxipropil celulose, NF (HPC-SLL) em aproximadamente 6,034 kg de água purificada. O HPC-SSl e água foram misturados por aproximadamente 20 minutos, então 0,197 kg de lactose monoidrato, NF (borrifador seco modificado) foi adicionado a mistura HPC-SSL/água e misturado por aproximadamente 2 minutos. Após a lactose ser misturada em aproximadamente 0,003 kg depolietileno glicol 8000 NF e 0,006 kg de dióxido de titânio, USP foram adicionados a água, mistura de HPC-SSL e lactose e misturadas por aproximadamente 5 minutos. Após aproximadamente 5 minutos de mistura aproximadamente 0,217 kg de hidrocloreto de pioglitazona foi disperso na solução de cobertura. Esta solução de cobertura continha aproximadamente 10% de excesso de material para compensar a perda de material durante o processo de cobertura. A suspensão pioglitazona HC1 foi aplicada ao núcleo do comprimido de 10 00 mg com membrana coberta por metformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática, 3 borrif adores com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 4 0 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

Uma vez que a cobertura de poiglitazona foi aplicada, aos comprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metformina HC1, uma cobertura colorida ou estética foi aplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. A cobertura de coloração foi preparada pela dispersão de aproximadamente 0,066 kg de HPC-SSL, 0,016 kg de polietileno glicol 8000, NF e 0,007 de dióxido de titânio, USP em 0,894 kg de água purificada e misturando a dispersão por aproximadamente 30 minutos. A cobertura de coloração foi borrifada nos comprimidos cobertos de pioglitazona HC1utilizando um aparelho de cobertura 24''0' Hara Labcoat IIIcom o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cm acima dotopo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintescondições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 40°C ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

Suprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida é continuamenteagitada até a dispersão seja consumida durante o processode cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura de coloração foiconsumida, os comprimidos são secos no recipiente decobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidadedo aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperaturade exaustão de 4 0 ± 5°C. Uma vez que os comprimidos foramsecos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade doaparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,005kg de pó de cera Candellia que foi passada através de umarede de varredura 60 é borrifada nos comprimidos. Após oscomprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foramrolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 95% dapioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3M pH 2,0. Oscomprimidos finais também exibem uma dureza maior que 35 kpe uma friabilidade de 0,00%. O comprimido final foi testadopara compostos relacionados à pioglitazona utilizando umacoluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fasemóvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial(25:25:1), aproximadamente uma injeção de 4 0 uL de volume,taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°Ce comprimento de onda do detector UV de 269 nm. Osresultados do teste estão reportados na Tabela 4 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 3 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de40°C e 75% de umidade relativa por 15 dias, 1 mês, 2 mesese 3 meses. Após estocagem, o comprimido polido finalizadofoi testado e encontrado contendo os seguintes compostosrelacionados à pioglitazona quando testado por HPLCutilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250mm, uma fase móvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácidoacético glacial (25:25:1), aproximadamente uma injeção de40 uL de volume, taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperaturada coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de269 nm.

TABELA 4

<table>table see original document page 62</column></row><table>

EXEMPLO 11

Um comprimido de liberação controlada contendo 500 mgde metformina HC1 e 15 mg de pioflitazona foi preparadocomo segue:

A. Primeiro núcleo de fármaco ativo

Granulos de metformina (% composição)Metformina HC1 92,76%Povidona K-90, USP 7,24%

Aproximadamente 13 9,14 kg de metformina HC1 foramdesagregados pela passagem através de um comil equipado comuma varredura de #813 e sem espaçador a 840-850 rpm ecoletado em um recipiente limpo, forrado com polietileno.

Aproximadamente 10,86 kg de povidona, K-30, foi dissolvidaem aproximadamente 206,34 kg de água purificada. A metformina HC1 desagregada foi então adicionada a umgranulador de borrifador fluidizado (Glatt Brand CPCG-60) egranulado por borrifação da solução de ligação de povidonae água sob as seguintes condições: temperatura do produtode aproximadamente 38-43°C, temperatura da entrada de ar de60-95°C; pressão de atomização do ar de 250-300kPa e taxade borrifação de 500 g/min (491-515 g/min) pelos primeiros15 minutos, 700 g/min (680-710 g/min) por 15-30 minutos,900 g/min (860-910 g/min) por 30-45 minutos, 1100 g/min(1090-1170 g/min) por 45-60 minutos e aproximadamente 1200g/min (1170-1220 g/min) para o restante do tempo deborrifação. Após a solução de ligação ter sido borrifada,os granulos foram secos no fluidizador até que a perda pelasecagem (LOD) fosse menor que 2%.

Uma vez que os granulos foram secos, eles são passados através do comil equipado com uma varredura de açoinoxidável de 1143 e um espaçador de #075 a uma velocidadede 1086-1088 rpms. O processo acima foi repetido umasegundo vez para produzir aproximadamente 300 kg degrânulos metformina.

Mistura de metformina (% composição)

Grânulos de metformina HC1 94,95%

Lauril sulfato de sódio, NF 4,55%

Esterato de magnésio, NF 0,50%

Os aproximadamente 3 00 kg de grânulos de metforminapreparados acima na etapa 1 foram adicionados a ummisturador de cone inclinado de 50 cu. f t. comaproximadamente 14,38 kg de lauril sulfato de sódio, NF emisturador por aproximadamente 20 minutos. Aproximadamente1,58 kg de esterato de magnésio, NF foi depois passadoatravés da peneira da malha 4 0 de aço inoxidável eadicionada ao misturador de cone inclinado por 5 minutosadicionais.

A mistura foi comprimida em núcleos não cobertos pormetformina utilizando uma prensa rotatória encaixada com umcomponente redondo de 15/32". Os comprimidos resultantespossuem um peso entre 523-613 g com um peso alvo de 568 g,dureza entre 14-26 kp (alvo de 20 kp) e uma friabilidadede menos ou igual a 0,8%.

III. Comprimidos com cobertura lacrada (% composição)de metformina

Comprimidos não cobertos por 96,02%%metformina HC1

Opadry Clear (YS-1-7006) 3,98%

Aproximadamente 57,61 kg dos comprimidos descobertospreparados na etapa II acima foram cobertos com coberturalacrada pela aplicação de uma solução de aproximadamente2,388 kg de Opadry Clear (YS-1-7006) e 21,50 kg de águapurificada em comprimidos utilizando um recipiente paracobertura. O recipiente para cobertura foi um 36" O' HaraLabcoat III com três (3) borrifadores a uma distância de20,32-27,94cm do suporte. As condições de cobertura foram:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

2Conteúdo acetil 39,3-40,3%

Aproximadamente 51,06 kg de acetona são adicionados aum tanque de aço inoxidável seguido por aproximadamente2,281 kg de acetato de celulose e misturado poraproximadamente 20 minutos até que a solução se torne limpa. Uma vez a solução limpa, aproximadamente 0,269 kg depolietileno glicol 400 é adicionado a solução e misturadapor aproximadamente 5 minutos seguido da adição deaproximadamente 0,135 kg de triacetina. A solução émisturada por um adicional de 5 minutos.

Aproximadamente 59,07 dos comprimidos cobertoslacrados metformina HC1 foram carregados em um colocador decoberturas levemente fluidizado GPCG-60 (Glatt) com insertoWurster (tamanho de 18" por 45 mm de altura) com um bocalde 1,5 mm. Os comprimidos cobertos por metformina HC1lacrados são fluidizados e a temperatura do produto éajustada a aproximadamente 21 ± 3°C. A solução de acetatode celulose é borrifada nos comprimidos cobertos pormetformina HC1 lacrados com uma pressão de atomização deaproximadamente 200-3 00kPa, volume de ar de 14 00 ± 3 00 CFMe uma taxa de borrifacão de 400 ± 100 g/min até que umganho de peso de 3-5% (alvo 3,8%) seja obtido. Uma vez quea quantidade desejada de cobertura de membrana tenha sidoaplicada, os comprimidos cobertos por membrana são secos noaparelho fluidizado 21 ± 3°C e 1200 ± 100 CFM poraproximadamente 10 minutos seguido por 40°C e 1200 ± 100CFM por aproximadamente 5 minutos.

Os comprimidos cobertos por membrana resultantes sãofurados por laser para criar um orifício aproximadamente nocentro de cada comprimido coberto por membrana (ou seja, 2orifícios) com um diâmetro médio de 0,5 mm por orifício. Omicrômetro de cima é 5,4 ± 2 mm, micrômetro de baixo é 6,75± 2 mm, a largura do pulso do laser é 170 ± 70 e adiamentodo pulso de 340 + 150, respectivamente.

B. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazonaHC1 é aplicada aos comprimidos de 500 mg cobertos commembrana de metiformina HC1 preparados na etapa A. Ocomprimido final possui a seguinte composição:

Comprimido coberto por membrana HC1 618,9 mg/comprimido

Cobertura lacrada

Opadry Clear (YS-1-7006) 11,5 mg/comprimido

Cobertura de pioglitazonaPioglitazona HC1 16,53 mg/comprimido

Cloreto de sódio 2,5 mg/comprimido

Opadry Clear (YS-1-7006) 1,850 mg/comprimido

Cor da cobertura

Opadry II White (Y-22-7719) 10,77 mg/comprimido

Cobertura polida

Pó de cera Candelilla 0,20 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada a um comprimido de500 mg coberto por metformina HC1. A cobertura lacrada épreparada pela dispersão de 0,243 kg de Opadry Clear em3,473 kg de etanol e misturando a dispersão por 15 minutos.A dispersão então é borrifada em aproximadamente 13,08 kgde comprimidos de 1000 mg cobertos com membrana demetiformina HC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''0'Hara Labcoat III com um bocal de furo 10,16 ± 5,08cm dotopo da parte estática, 3 borrifadores e as seguintescondições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25°C ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpm

Fluxo de entrada de ar 200-100 CFM

Perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura lacrada é continuamenteagitada até a dispersão seja consumida durante o processode cobertura.

A cobertura de pioglitazona é então aplicada aoscomprimidos de 5 00 mg cobertos por membrana de metforminaHC1. A cobertura de pioglitazona é preparada pela misturade 5,656 kg de álcool USP e 1,595 kg de água purificada edispersão vagarosa de 0,045 kg de Opady Clear no solventeda mistura. Uma vez que o Opady Clear está disperso, esta éhomogeneizada por aproximadamente 10 minutos. Uma vez que adispersão Opady Clear está homogeneizada, 0,061 kg decloreto de sódio é adiconado a dispersão e homogeneizadopor aproximadamente 2 minutos. Após o cloreto de sódio serhomogeneizado, 0,402 kg de pioglitazona HC1 é vagarosamentedisperso na mistura do solvente e então homogeneizado por10 minutos. Uma vez que pioglitazona HCl estáhomogeneizada, o homogeneizador é removido do recipiente damistura e recolocado em um misturador de ar e misturado por15 minutos adicionais. A suspensão de pioglitazona éagitada até que a suspensão seja consumida durante oprocesso de cobertura. A solução de cobertura contémaproximadamente 15% de excesso de material para compensar aperda de material durante o processo de cobertura. Asuspensão de pioglitazona HCl foi aplicada aos núcleos doscomprimidos de 1000 mg cobertos por membrana de metforminaHCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara LabcoatIII com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cmacima do topo da parte estática, 3 borrifadores e asseguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/min

Temperatura de exaustão 25 ± 5°C

Pressão do ar de atomização 68,9-275,8kPa

Velocidade do aparelho 4-9 rpms

perfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

Suprimento de fluxo de ar 200+100 CFM

Uma vez que a cobertura de poiglitazona foi aplicada,aos comprimidos de 500 mg cobertos por membrana demetformina HCl, uma cobertura estética ou colorida deOpadry II White é aplicada ao comprimido coberto porpioglitazona. A cobertura estética é preparada peladispersão de 0,228 kg de Opadry II White (Y-22-7719) em3,253 kg de álcool USP e a dispersão é misturada poraproximadamente 1 hora. A dispersão de Opadry II White éentão borrifada nos comprimidos cobertos por pioglitazonaHCl utilizando um aparelho de cobertura 24''O' Hara LabcoatIII com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cmacima do topo da parte estática com as seguintes condições:

Taxa de borrifação 25 ± 10 mL/borrifador/minTemperatura de exaustão 25 ± 5°CPressão do ar de atomização 68,9-275,8kPaVelocidade do aparelho 4-9 rpmsSuprimento de fluxo de ar 200 ±100 CFMperfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A dispersão da cobertura colorida é continuamenteagitada até a dispersão seja consumida durante o processode cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura estética foiconsumida, os comprimidos são secos no recipiente decobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidadedo aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperaturade exaustão de 25 ± 5°C. Uma vez que os comprimidos foramsecos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade doaparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004kgde pó de cera Candellia que foi passada através de uma redede varredura 60 é borrifada nos comprimidos. Após oscomprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foramrolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 95% dapioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3 M pH 2,0. Oscomprimidos finais também exibem uma dureza maior que 35 kpe uma friabilidade de 0,00%. O comprimido final foi testadopara compostos relacionados à pioglitazona utilizando umacoluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fasemóvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial(25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 uL de volume,taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°Ce comprimento de onda do detector UV de 269 nm. Osresultados do teste estão reportados na Tabela 5 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 1 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de40°C e 75% de umidade relativa por 1 mês. Após estocagem, ocomprimido polido finalizado foi testado e encontradocontendo os seguintes compostos relacionados à pioglitazonaquando testado por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato deamônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1),aproximadamente uma injeção de 4 0 uL de volume, taxa defluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25 °C ecomprimento de onda do detector UV de 269 nm.

TABELA 5

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

EXEMPLO 12

Um comprimido de liberação controlada contendo 500 mgde metformina HCl e 15 mg de pioflitazona foi preparadocomo segue:

A. Primeiro núcleo de fármaco ativo

O núcleo de 500 mg de acetato de celulose metforminaHCl foi preparado como descrito no Exemplo 11.

B. Segundo fármaco ativo

Uma quantidade de liberação imediata de pioglitazonaHCl é aplicada aos comprimidos de 500 mg cobertos commembrana de metiformina HCl preparados na etapa A. Ocomprimido final possui a seguinte composição:Comprimido coberto por membrana 618,9 mg/comprimido

<table>table see original document page 71</column></row><table>Pó de cera Candelilla 0,20 mg/comprimido

A cobertura lacrada foi aplicada a aproximadamente12,36 kg de um comprimido de 500 mg coberto por metforminaHCl preparado na etapa A descrita acima. A coberturalacrada foi preparada pela dispersão de 0,090 kg de OpadryClear (YS-1-7006) em aproximadamente 1,124 kg de águapurificada por 3 0 minutos. A dispersão então é borrifada emaproximadamente 12,3 6 kg de comprimidos de 500 mg cobertoscom membrana de metiformina HCl utilizando um aparelho decobertura 24''O' Hara Labcoat III com um bocal de furo10,16 ± 5,08cm do topo da parte estática, 3 borrifadores eas seguintes condições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/minTemperatura de exaustão 40°C ± 5°CPressão do ar de atomização 68,9-275,8kPaVelocidade do aparelho 4-9 rpmFluxo de entrada de ar 300-100 CFMPerfil de pressão do ar 68,9-275,8kPa

A cobertura pioglitazona foi então aplicada aoscomprimidos de 500 mg com membrana coberta por metforminaHCl. A cobertura pioglitazona foi preparada por dispersãovagarosa aproximadamente 0,134 kg de hidroxipropil celulose(HPC-SLL) em aproximadamente 13,692 kg de água purificada.O HPC-SSL e água foram misturados por aproximadamente 2 0minutos, então l,119kg de lactose monohidrato, NF(borrifador seco modificado) foi adicionado à mistura HPC-SSL/água e misturado por aproximadamente 2 minutos. Após alactose ser misturada em aproximadamente 0,007 kg depolietileno glicol 8000 NF e 0,013 kg de dióxido detitânio, USP foram adicionados a água, mistura de HPC-SSL elactose e misturadas por aproximadamente 5 minutos. Apósaproximadamente 5 minutos de mistura aproximadamente 0,370kg de hidrocloreto de pioglitazona foi disperso na soluçãode cobertura. Esta solução de cobertura continhaaproximadamente 12% de excesso de material para compensar aperda de material durante o processo de cobertura. Asuspensão pioglitazona HC1 foi aplicada ao núcleo docomprimido de 500 mg com membrana coberta por metforminaHC1 utilizando um aparelho de cobertura 24''0' Hara LabcoatIII com o conjunto de bocal de ponta de 10,16 ± 5,08cmacima do topo da parte estática, 3 borrifadores com asseguintes condições:

Taxa de borrifação 20 ± 10 mL/borrifador/minTemperatura de exaustão 40°C ± 5°CPressão do ar de atomização 68,9-275,8kPaVelocidade do aparelho 4-9 rpmsFluxo de entrada de ar 300-100 CFMPerfil de pressão do ar 68,9-275,8kPaSuprimento de fluxo de ar 300±100 CFM

Uma vez que a cobertura de pioglitazona foi aplicadaaos comprimidos de 500 mg com membrana coberta pormetformina HC1, uma cobertura estética ou colorida foiaplicada ao comprimido coberto por pioglitazona. Acobertura colorida foi preparada pela dispersão deaproximadamente 0,055 kg de HPC-SSL, NF 0,014 kg depolietileno glicol 8000, NF e 0,006 dióxido de titânio, USPem 0,747 kg de água purificada e misturando a dispersão poraproximadamente 3 0 minutos. A cobertura colorida foi entãoborrifada nos comprimidos utilizando um aparelho decobertura 24''O' Hara Labcoat III com o conjunto de bocalde ponta de 10,16 ± 5,08cm acima do topo da parte estática,3 borrifadores e as seguintes condições:

Taxa de borrifação

<table>table see original document page 74</column></row><table>

A dispersão da cobertura colorida foi continuamenteagitada até a dispersão fosse consumida durante o processode cobertura.

Uma vez que a suspensão da cobertura colorida foiconsumida, os comprimidos são secos no recipiente decobertura por aproximadamente 5 minutos com uma velocidadedo aparelho de aproximadamente 2-8 rpms e uma temperaturade exaustão de 4 0 ± 5°C. Uma vez que os comprimidos foramsecos, o ar de exaustão foi desligado e a velocidade doaparelho é ajustada para aproximadamente 3-4 rpms e 0,004kgde pó de cera Candellia que foi passada através de uma redede varredura 60 é borrifada nos comprimidos. Após oscomprimidos terem rolado na cera por aproximadamente 5minutos a exaustão do ar foi ligada e os comprimidos foramrolados por mais 10 minutos.

O comprimido polido finalizado libera mais de 95% dapioglitazona quando testado em um aparato USP tipo 1 a 100rpm em uma solução tampão HC1-KC1 0,3M pH 2,0. Oscomprimidos finais também exibem uma dureza maior que 35 kpe uma friabilidade de 0,01%. O comprimido final foi testadopara compostos relacionados à pioglitazona utilizando umacoluna YMC-ODS-AQ, 5 um, 120 Â, 4,6 x 250 mm, uma fasemóvel tampão acetato de amônia 0,1 M:ácido acético glacial(25:25:1), aproximadamente uma injeção de 40 uL de volume,taxa de fluxo de 0,7 mL/min, temperatura da coluna de 25°Ce comprimento de onda do detector UV de 269 nm. Osresultados do teste estão reportados na Tabela 6 abaixo.

O comprimido polido finalizado foi embalado em um 100cc frasco HDPE contendo uma (1) caixa dessecante 3 g SORB-IT® e submetido a condições de estabilidade aceleradas de40°C e 75% de umidade relativa por 1 mês e 2 meses. Apósestocagem, o comprimido polido finalizado foi testado eencontrado contendo os seguintes compostos relacionados àpioglitazona quando testado por HPLC utilizando uma coluna YMC-ODS-AQ, 5um, 120 Á, 4,6 x 250 mm, uma fase móvel tampão acetato deamônia 0,1 M:ácido acético glacial (25:25:1), aproximadamente umainjeção de 40pL de volume, taxa de fluxo de 0,7mL/min, temperaturada coluna de 25°C e comprimento de onda do detector UV de 269 nm.

TABELA 6

<table>table see original document page 75</column></row><table>

Enquanto certas incorporações preferidas e alternativas dainvenção foram determinadas para propósitos de divulgação destainvenção, modificações às incorporações divulgadas podem ocorrerpara aqueles que são habilitados na arte. Por conseguinte, asreivindicações anexadas pretendem cobrir todas incorporações dainvenção e modificações destas as quais não se afastam do espírito edo esccpo da invenção.

Claims (46)

1. Forma de dosagem farmacêutica possuindo umprimeiro e um segundo fármaco ativo caracterizada pelo fatode compreender:(a) um núcleo de liberação controlada compreendendo umfármaco antihiperglicêmico e, pelo menos, um excipientefarmaceuticamente aceitável; e(b) um derivado imediato de liberação detiazolidinediona contendo um componente que compreende umderivado de tiazolidinediona e um aglutinante de baixaviscosidade solúvel em água;onde não menos que 85% de tiazolidinediona é liberadoa partir da forma de dosagem dentro de 4 5 minutos quandotestado de acordo com a United States Pharmacopeia (USP)-26, com Aparelho 1 a lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3MKC1-HC1, pH 2,0.

2. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 90% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 45 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 alOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

3. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 95% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 4 5 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 alOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

4. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser onde nãomenos que 100% de tiazolidinediona é liberado a partir daforma de dosagem dentro de 45 minutos quando testado deacordo com a United States Pharmacopeia (USP) 26, comAparelho 1 a lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1,pH 2,0.

5. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 85% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 4 0 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 alOOrpm, 3 7°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

6. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser onde nãomenos que 90% de tiazolidinediona é liberado a partir daforma de dosagem dentro de 4 0 minutos quando testado deacordo com a United States Pharmacopeia (USP) 26, comAparelho 1 a lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1,pH 2,0.

7. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 95% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 4 0 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 alOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

8. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 100% de tiazolidinediona é liberado a partir da formade dosagem dentro de 4 0 minutos quando testado de acordocom a United States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 alOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

9. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 85% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 3 0 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 a-lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

10. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 90% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 3 0 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 a-lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

11. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 95% de tiazolidinediona é liberado a partir da forma dedosagem dentro de 3 0 minutos quando testado de acordo com aUnited States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 a-lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

12. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não menosque 100% de tiazolidinediona é liberado a partir da formade dosagem dentro de 3 0 minutos quando testado de acordocom a United States Pharmacopeia (USP) 26, com Aparelho 1 a-lOOrpm, 37°C e 900mL de Tampão 0,3M KC1-HC1, pH 2,0.

13. Forma de dosagem farmacêutica possuindo umprimeiro e um segundo fármaco ativo caracterizada pelo fatoda forma de dosagem compreender:(a) um núcleo de liberação controlada compreendendo umfármaco antihiperglicêmico e, pelo menos, um excipientefarmaceuticamente aceitável; e(b) um derivado imediato de liberação detiazolidinediona contendo um componente que compreende umderivado de tiazolidinediona e um aglutinante de baixaviscosidade solúvel em água; onde o total de compostosrelacionados à tiazolidinediona ou impurezas na forma dadosagem final não é mais do que 0,6 como determinado porcromatografia líquida de alta performance.

14. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o total decompostos relacionados à tiazolidinediona não é mais que 0,5%.

15. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o total decompostos relacionados à tiazolidinediona não é mais que 0,5%.

16. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o total decompostos relacionados à tiazolidinediona ou impurezas naforma de dosagem final não é mais que 0,25%.

17. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o total decompostos relacionados à tiazolidinediona ou impurezas naforma de dosagem final não é mais que 0,20%.

18. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o total decompostos relacionados à tiazolidinediona ou impurezas naforma de dosagem final não é mais que 0,10%.

19. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o núcleo de liberaçãocontrolada é um comprimido osmótico.

20. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-19, é caracterizado pelo fato de que o comprimido osmóticocompreende:(a) um núcleo compreendendo:(i) 50-98% do fármaco antihiperglicemico;(i) 0,1-40% do agente ligante;(iii) 0-20% do acentuador de absorção; e(iv) 0-5% de um lubrificante;(b) opcionalmente uma cobertura lacrada circundando onúcleo; e(c) uma membrana de sustentação da liberaçãocompreendendo:(i) 50-99% de um polímero;(ii) 0-40% de um acentuador de fluxo e(iii) 0-25% de um plastificante, membranacontendo, pelo menos uma, passagem formada nesta paraliberação do fármaco antihiperglicemico.

21. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato do fármacoantihiperglicemico ser a biguanida.

22. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o derivado detiazolidinediona é uma troglitazona, rosiglitazona,poiglitazona, ciglitazona ou sais, isômeros ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis destes.

23. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o núcleo é substancialmentelivre de qualquer polímero gelificante ou de expansão.

24. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a liberação controlada dofármaco antihiperglicêmico fornece um TmáX de 6-12 horas.

25. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a liberação do derivado detiazolidinediona fornece um Tmáx de 1-12 horas.

26. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a liberação do derivadode tiazolidinediona fornece um Tmáx de 1-4 horas.

27. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o núcleo de liberaçãocontrolada é um comprimido osmótico.

28. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o comprimido osmóticocompreende:(d) um núcleo compreendendo:(i) 50-98% do fármaco antihiperglicêmico;(ii) 0,1/40% do agente ligante;(iii) 0-20% do acentuador de absorção; e(iv) 0-5% de um lubrificante;(e) opcionalmente uma cobertura lacrada circundando onúcleo; e(f) uma membrana de liberação sustentada dacompreendendo:(iv) 50-99% de um polímero;(v) 0-4 0% de um acentuador de fluxo e(vi) 0-25% de um plastificante, referida membranacontendo, pelo menos uma, passagem formada nesta paraliberação do fármaco antihiperglicêmico.

29. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o fármacoantihiperglicêmico é uma biguanida.

30. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o derivado detiazolidinediona é uma troglitazona, rosiglitazona,poiglitazona, ciglitazona ou sais, isômeros ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis destes.

31. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o núcleo ésubstancialmente livre de qualquer polímero gelificante oude expansão.

32. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o controle de liberaçãodo fármaco antihiperglicêmiço fornece um Tmáx de 6-12horas.

33. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a liberação do derivadode tiazolidinediona fornece um Tmáx de 1-12 horas.

34. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a liberação do derivadode tiazolidinediona fornece um Tmáx de 1-4 horas.

35. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que 50mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 2 0°C.

36. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que 25mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

37. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-35, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que lOmPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

38. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-35, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade entre 2 e 6mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

39. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-37, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata é uma hidroxipropil celulose.

40. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-38, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata é uma hidroxipropil celulose.

41. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-13, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que 5 0mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

42. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-41, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que 2 5mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

43. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação-41, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade menor que lOmPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

44. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata possui viscosidade entre 2 e 6mPa.Squando testado como uma solução aquosa 2% a 20°C.

45. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata é hidroxipropil celulose.

46. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o aglutinante solúvel emágua do componente contendo derivado de tiazolidinediona deliberação imediata é hidroxipropil celulose.