ITFI20010230A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii - Google Patents

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Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo :
"Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo II"
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuove composizioni farmaceutiche comprendenti glibenclamide e metformina, efficaci per il trattamento del diabete mellito di tipo II, in cui i due principi attivi sono mantenuti fra loro separati pur se all'interno della stessa composizione.
STATO DELLA TECNICA
Il diabete non insulino-dipendente è un disordine metabolico caratterizzato da iperglicemia, legata ad una deficienza di insulina, ad una resistenza dei tessuti periferici alla stessa insulina, ad un incremento della produzione di glucosio da parte del fegato, ad una ridotta tolleranza al glucosio.
Esistono due categorie principali di farmaci antidiabetici: le suffaniluree, tra cui ricordiamo la glibenclamide, clorpropamide, glicazide, tolazemide, gliquidone, glipizide, tolbutamide, e le biguanidi, tra cui ricordiamo la fenformina e la metformina. Mentre le sulfaniluree agiscono mediante stimolo della produzione di insulina da parte del pancreas, per cui è necessaria una residua attività di questo organo affinché tale categoria di farmaci possa avere una certa efficacia, le biguanidi agiscono mediante l'aumento dell'utilizzazione del glucosio riducendo l’insulino-resistenza e la gluconeogenesi epatica.
Pertanto affinché tale categoria di farmaci possa essere efficace, è necessaria una residua produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas.
E' codificato che il trattamento iniziale del diabete di tipo II si possa basare unicamente sul controllo della dieta e sull'esercizio fisico, ma spesso tali modificazioni delle abitudini di vita risultano insufficienti per un ottimale controllo della glicemia così che si rende necessario l’utilizzo dei suddetti farmaci antidiabetici orali.
La terapia del diabete mellito di tipo II mediante monoterapia con un farmaco antidiabetico orale può essere efficace a lungo ma, per un’ampia percentuale di pazienti l’efficacia progressivamente si riduce negli anni.
Essendo dimostrato che sempre più spesso nel paziente diabetico di tipo Il vi è una concomitanza tra il deficit di produzione di insulina e l’insulinoresistenza periferica, e risultando che le sulfaniluree e biguanidi possiedono un meccanismo d’azione complementare, risulta evidente perché il trattamento consistente nell'associazione delle due suddette categorie di farmaci risulti oggi ormai consolidato. Inoltre, per migliorare la compliance del paziente, sono state realizzate compresse contenenti già l'associazione dei due farmaci.
Il trattamento combinato sulfaniluree e biguanidi riveste quindi un importante ruolo nella terapia del diabete di tipo II, in quanto consente un miglior controllo metabolico in quei pazienti in cui le sole biguanidi o le sole sulfaniluree sono risultate inefficaci con il passare del tempo.
Fra le due categorie di farmaci suddetti, le biguanidi e le sulfaniluree, quelli che sono maggiormente impiegati per il trattamento del diabete mellito di tipo II, sono rispettivamente la metformina e la glibenclamide. L'associazione di metformina e glibenclamide presenta dei notevoli vantaggi rispetto alla somministrazione dei due principi attivi separati poiché migliora significativamente la 'compliance' ed inoltre, specialmente nei pazienti anziani e/o soggetti a politerapia con altri farmaci, riduce il rischio di errori nella somministrazione.
Ad oggi sono presenti in commercio cinque combinazioni che prevedono la presenza in un’unica compressa di glibenclamide e metformina, con differenti dosaggi, in particolare:
1 ) glibenclamide alla dose di 1 .25 mg e metformina cloridrato alla dose di 250 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:200) ;
2) glibenclamide alla dose di 2.5 mg e metformina cloridrato alla dose di 500 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:200) ;
3) glibenclamide alla dose di 5 mg e metformina cloridrato alla dose di 1000 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1 :200) ;
4) glibenclamide alla dose di 2.5 mg e metformina cloridrato alla dose di 400 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1:160) ;
5) glibenclamide alla dose di 5 mg e metformina cloridrato alla dose di 500 mg (rapporto in peso glibenclamide/metformina 1 :100).
Dai più recenti dati di letteratura emerge che il dosaggio giornaliero massimo raccomandato per la glibenclamide per trattare i pazienti più gravi e scarsamente controllati è di 20 mg, in una o più somministrazioni. Tale dose, al fine di ottenere un ottimale effetto terapeutico, può essere combinata con un dose giornaliera di metformina compresa tra 1000 e 2000 mg. La metformina è escreta immodificata nelle urine ; non è infatti sottoposta a metabolismo epatico (non si ritrovano infatti metaboliti nell’uomo) né ad escrezione biliare. In soggetti con diminuzione della funzione renale (basata sulla clearance della creatinina) l’emivita piasmatica della metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla riduzione della clearance della creatinina. Appare evidente, visti i diversi dosaggi ottimali, che il rapporto fra metformina e glibenclamide in associazione fra loro debba essere mantenuto in rapporti intorno a 100: 1 o superiori, siamo quindi in genere in presenza di una massiccia dose di metformina associata a dosi relativamente modeste di glibenclamide.
Anche la solubilità in acqua è notevolmente diversa fra i due principi attivi e mentre la metformina è estremamente solubile in acqua, la glibenclamide lo è relativamente poco.
La forma più semplice di realizzare un'associazione fra i due principi attivi è quella di miscelarli intimamente insieme ad opportuni eccipienti. Vigneri et al. (Diabete & Metabolisme, 1991 , 17, 232-234) hanno proposto un'associazione dei due composti in un dosaggio giornaliero di 1500 mg metformina e 15 mg di glibenclamide.
In W09717975 si rivendica l'uso di un'associazione dei due principi in rapporto 100:1 per il trattamento del diabete mellito di tipo II in caso di fallimento secondario a combinazioni in rapporto più alto in metformina. In W00003742, gli inventori della LIPHA hanno chiaramente dimostrato che la semplice miscelazione di metformina e glibenclamide in rapporto 100 : 1 con alcuni eccipienti, determinava una pesante riduzione nella biodisponibilità della glibenclamide, visualizzabile attraverso l'area sotto la curva (AUC) rispetto a quanto ottenibile con una co-somministrazione degli stessi principi attivi negli stessi dosaggi. Gli inventori sono riusciti ad evitare questo problema micronizzando la glibenclamide prima di aggiungerla nella miscela.
La via della micronizzazione viene seguita anche dalla Bristol-Myers Squibb per la preparazione dell'associazione commercializzata con il marchio Glucovance in cui, usando particelle di glibenclamide con dimensioni mediamente ancora più ridotte di quelle descritte in W00003742, riescono ad avere una AUC che risulta addirittura superiore, anche se di poco, a quella della glibenclamide non micronizzata, venduta con il marchio Micronase, quando data in cosomministrazione con la metformina (Summary of Product Characteristics del prodotto Glucovance distribuita da B.M.S. tramite il suo sito internet, come supporto alla commercializzazione, a partire dal 31/07/2000).
Dato che i vantaggi della somministrazione in associazione tra loro di metformina e glibenclamide, o loro sali, sono oramai evidenti, è molto sentita l’esigenza di risolvere il problema della ridotta biodisponibilità della glibenclamide quando questa viene miscelata con la metformina. SOMMARIO
La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che preparando composizioni farmaceutiche comprendenti come principi attivi metformina e glibenclamide, o loro sali, in modo tale che i due principi attivi siano mantenuti separati tra loro, non si ha, come conseguenza dell'associazione di questi principi attivi con alti rapporti metformina/glibenclamide, una pesante riduzione nella biodisponibilità della glibenclamide.
Un modo efficace per mantenere separati i due principi attivi è stato trovato dalla Richiedente nella preparazione di compresse, ad esempio compresse polistrato (due o più strati in ciascuno dei quali vi è esclusivamente uno dei due farmaci) o compresse di metformina uniformemente ricoperte di glibenclamide.
Le caratteristiche vantaggiose delle formulazioni dell’invenzione sono inoltre state ulteriormente migliorate con la scelta di opportuni eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Rappresentano pertanto oggetto della presente invenzione formulazioni farmaceutiche somministrabili per via orale in foma di compresse, comprendenti come principi attivi glibenclamide e metformina, o loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzate dal fatto che detti principi attivi sono compresi in strati separati tra loro.
Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione dettagliata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il modo più semplice per la preparazione di un'associazione di due farmaci per i quali non sia prevista una diversa sede o una diversa modalità di assorbimento è sicuramente quella di miscelarli intimamente, ma nel caso della glibenclamide con la metformina, come detto sopra, l'assorbimento della prima risulta inspiegabilmente ostacolato dalla massiccia presenza della seconda.
La valutazione dell'assorbimento è sempre abbastanza complessa, ma, in prima approssimazione, possiamo considerare la percentuale di dissociazione della compressa contenente il principio attivo come un'indicazione dell'assorbimento che ci possiamo aspettare (J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838, Drug Development and Industriai Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741).
La sola micronizzazione della glibenclamide, come l'uomo dell'arte potrebbe dedurre dalla soluzione prospettata nella domanda di Brevetto Internazionale W00003742 e da quella descritta dalla Bristol Myers Squibb, non sembra essere generalmente soddisfacente; nel nostro caso la micronizzazione della glibenclamide secondo le specifiche da noi adottate, anche se diverse dalle condizioni usate nei due metodi sopra menzionati, non è stata sufficiente a far dissolvere le compresse contenenti una miscela di glibenclamide e metformina in modo comparabile a quello delle compresse di glibenclamide e metformina separate.
Mantenendo invece i due principi attivi separati fra di loro, ma nella stessa formulazione farmaceutica, è stato sorprendentemente possibile risolvere il problema permettendo una dissoluzione della glibenclamide in modo comparabile o addirittura migliore a quello che si sarebbe ottenuto somministrando i due principi attivi con due formulazioni completamente separate. Il mantenimento dei due principi attivi in un'unica formulazione garantisce una migliore 'compliance' del paziente e nello stesso tempo può garantire un trattamento terapeutico comparabile a quello con i due principi attivi separati, senza pericoli di sottodosaggio per la glibenclamide (nel passaggio da terapia con due farmaci separati a quella con i due miscelati insieme).
Realizzare formulazioni in cui i due principi attivi sono mantenuti separati fra loro è tecnicamente un po' più complesso che non miscelarli semplicemente, ma i vantaggi che sorprendentemente si sono conseguiti rendono le formulazioni dell’invenzione di grande interesse.
Non tutte le formulazioni in cui i due principi attivi sono mantenuti separati costituiscono delle soluzioni ugualmente soddisfacenti per la presente invenzione. Sarebbe infatti auspicabile che la parte contenente la glibenclamide si dissolva nel mezzo in modo veloce. Uno dei modi per cercare di realizzare questa velocità di dissoluzione, è quello di avere un'ampia superficie di erosione e di mantenere questa superficie il più possibile ampia nel tempo fino al raggiungimento della totale dissoluzione.
Due sono le forme farmaceutiche preferite secondo la presente invenzione:
1) compresse polistrato, preferibilmente scelte tra:
a) compresse bistrato in cui la glibenclamide è compressa in uno strato relativamente sottile sopra una compressa di metformina, e
b) compresse tristrato in cui la glibenclamide è compressa in due strati posti sopra e sotto lo strato centrale di metformina;
2) compresse ricoperte, preferibilmente scelte tra:
a’) compressa di metformina ricoperta uniformemente da uno strato sottile contenente glibenclamide che gli viene compresso tutto intorno, e b’) compressa di metformina verniciata all'esterno con una soluzione di glibenclamide che si stratifica su di essa.
Nella realizzazione delle formulazioni farmaceutiche suddette può essere indifferentemente utilizzata glibenclamide in forma micronizzata o meno. Ci possiamo rendere meglio conto di quanto detto sopra osservando il disegno schematicamente esemplificativo sottostante.
Con A e B si rappresentano le sezioni trasversali di due compresse cilindriche: A rappresenta una bistrato in cui la parte scura è lo strato contenente glibenclamide, e B rappresenta una compressa di sola glibenclamide, ma con lo stesso volume totale della parte contenente glibenclamide di A.
Le compresse schematizzate come B, attualmente sul mercato o comunemente realizzabili dall'uomo dell'arte, contenenti da 1 ,25 a 5 mg di glibenclamide (per un peso totale, compresi gli eccipienti, di 100 - 150 mg con massimo di 200 mg) presentano una superficie esposta all'erosione minore o al massimo comparabile a quella offerta dallo strato di glibenclamide compresso sul supporto di metformina, come schematizzato in A. Ma quello che più conta è che la superficie di erosione di B si riduce velocemente al proseguire della dissoluzione, mentre nel caso A la riduzione della superficie è affatto trascurabile all'inizio del processo ed è avvertibile solo nelle fasi avanzate della dissoluzione. Come conseguenza la cinetica di dissoluzione della glibenclamide in A sarà più veloce che in B e le differenze in dissoluzione fra le due compresse si accresceranno con il tempo, via via che la differenza fra le superfici erodibili di A e di B si accresce.
Anche le altre soluzioni descritte ai punti 1 e 2 mostrano vantaggi cinetici analoghi a quelli descritti per la compressa bistrato della figura A.
Per i motivi suddetti non sono invece risultate completamente soddisfacenti le formulazioni in cui, pur essendo i due principi attivi separati all’interno della stessa formulazione, la cinetica di dissoluzione non è sufficientemente veloce quali: compresse polistrato in cui lo strato della glibenclamide si trova fra due strati di metformina, capsule contenenti compresse separate di glibenclamide e di metformina o capsule contenenti pellets di glibenclamide e di metformina non in miscela fra loro.
Per i motivi suddetti è risultata invece particolarmente efficace per gli · scopi dell’invenzione ed è pertanto da considerarsi come soluzione particolarmente preferita della presente invenzione, la compressa polistrato, più preferibilmente bistrato o tristrato di tipo 1.
Come precedentemente detto la biodisponibilità della glibenclamide nelle associazioni con metformina ha un comportamento complesso che può essere influenzato anche da altri fattori oltre a quello della miscelazione con metformina: fa infatti parte della presente invenzione anche la scelta di opportuni eccipienti e/o additivi che servano ad incrementare la dissoluzione della parte contenente la glibenclamide e conseguentemente la sua biodisponibilità.
La fondamentale scelta di mantenere i due principi attivi separati permette inoltre di dosare gli eccipienti e/o gli additivi necessari per ottenere la desiderata biodisponibilità della glibenclamide, nel solo strato comprendente la glibenclamide riducendo quindi il loro impiego a quello strettamente necessario, ed evitando potenziali problemi con la metformina.
Le compresse realizzabili secondo la presente invenzione sono adatte per quantità di glibenclamide comprese tra 1 e 20 mg per ogni compressa, preferibilmente tra 2,5 e 5 mg; e per quantità di metformina comprese tra 200 e 1000 mg per ogni compressa, e preferibilmente tra 500 e 850 mg.
Le presenti formulazioni in forma di compresse possono essere preparate secondo le metodologie comunemente utilizzate nella tecnica farmaceutica. Le compresse bistrato dell’invenzione, ad esempio, possono essere preparate nel seguente modo: si preparano separatamente la composizione dello strato contenente metformina e quella dello strato contenente glibenclamide; la prima può essere ottenuta miscelando polveri precedentemente setacciate di metformina ed adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili, granulando tale miscela con uno o più agenti disperdenti, essiccando il granulato ottenuto, che è poi calibrato e addizionato con uno o più agenti lubrificanti. La composizione dello strato a base di glibenclamide può invece essere preparata miscelando direttamente tale principio attivo con opportuni eccipienti farmaceuticamente accettabili e setacciando poi le polveri miscelate. Utilizzando quindi una macchina comprimitrice adatta alla produzione di compresse bistrato si procede alla compressione delle composizioni suddette.
Le compresse ricoperte dell'invenzione possono essere invece realizzate preparando un nucleo a base di metformina ottenuto per compressione della composizione suddetta e ricoprendolo uniformemente con uno strato sottile contenente glibenclamide mediante compressione della composizione suddetta contenente glibenclamide o mediante verniciatura del nucleo con una soluzione di glibenclamide.
Costituiscono eccipienti preferiti per la realizzazione della parte comprendente glibenclamide in compresse secondo la presente invenzione i tensioattivi e i disperdenti idrosolubili.
Nel caso dei tensiottivi può essere impiegata una quantità compresa tra 0,1 e 10 mg nella parte contenente glibenclamide di ogni compressa, preferibilmente tra 0,5 e 2 mg; i tensioattivi preferiti secondo l’invenzione sono scelti fra i sali alcalini o alcalino terrosi del lauril solfato e del Polisorbato 80. Un tensioattivo particolarmente preferito è il sodio lauril solfato.
Nel caso dei disperdenti idrosolubili, questi possono essere usati in quantità comprese tra 20 e 100 mg nella parte contenente glibenclamide di ogni compressa, preferibilmente fra 45 e 55 mg; i disperdenti idrosolubili preferiti sono scelti nel gruppo dei polietilen glicoli, fra i quali particolarmente preferito è il Macrogol 6000.
Quando viene impiegato un tensioattivo solido, per esempio un sale di lauril solfato, si può eventualmente disperdere il tensioattivo ad umido nell'agente lubrificante (per esempio il Mg stearato) prima di utilizzarli nella granulazione per migliorare l'effetto bagnante del tensioattivo stesso.
Quando viene utilizzato un disperdente idrosolubile, può eventualmente essere preferibile fondere il disperdente (per esempio il Macrogol 6000), disperdere in esso la glibenclamide, lasciar nuovamente solidificare, polverizzare il solido ottenuto ed utilizzarlo per la successiva preparazione del granulato.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse di Glibenclamide 5 ma
Composizione di ciascuna compressa in mg:
Glibenclamide “ 5
Amido di mais pregelatinizzato 58,3
Silice colloidale idrata “ 0,5
Lattosio monoidrato “ 96,2
Na lauril solfato 1
Talco “ 0,5
Magnesio stearato “ 0,5
Preparazione:
La miscela del principio attivo e degli eccipienti viene sottoposta a granulazione e il risultante granulato viene essiccato, quindi sottoposto a compressione fino ad ottenere compresse contenenti ciascuna 5 mg di glibenclamide ed aventi la composizione sopra riportata.
ESEMPIO 2 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse di Metformina 400 mg
Composizione di ciascuna compressa in mg:
Metformina HCI 400
Cellulosa microcristallina 65
Amido di mais “ 60
Silice colloidale anidra “ 20
Gelatina “ 40
Glicerina “ 17,5
Talco " 17,5
Magnesio stearato “ 7,5
Cellulosa acetatoftalato 2
La miscela del principio attivo e degli eccipienti viene sottoposta a granulazione e il risultante granulato viene essiccato, quindi sottoposto a compressione fino ad ottenere compresse contenenti ciascuna 400 mg di metformina ed aventi la composizione sopra riportata.
ESEMPIO 3 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse contenenti la miscela Glibenclamide Metformina (5 400 mg)
Composizione di ciascuna compressa in mg:
Metformina HCI 400
Glibenclamide " 5
Cellulosa microcristallina “ 65
Amido di mais “ 55
Amido di mais pregelatinizzato 58,3
Silice colloidale anidra “ 20
Silice colloidale idrata “ 0,5
Lattosio monoidrato “ 96,2
Gelatina “ 40
Glicerina “ 17,5
Talco “ 18
Magnesio stearato “ 8
Cellulosa acetatoftalato “ 2
Na lauri) solfato 1
Dietilftalato “ 0,5
I due principi attivi e gli eccipienti sono stati granulati insieme. Il granulato così ottenuto è essiccato e, terminato l'essiccamento, è calibrato. Al granulato calibrato si aggiunge il Mg stearato e si miscela. La miscela ottenuta è sottoposta a granulazione fino ad ottenere compresse aventi ciascuna la composizione sopra riportata.
ESEMPIO 4 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse separate di Glibenclamide 5 ma e Metformina 400 mg:
- compressa Metformina
Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Silice coll, anici. -Aerosil 200- 5
Polivinilpirrolidone K 25 20
Mg stearato 5,9
- compressa Glibenclamide
Glibenclamide 5
Lattosio mon.-granul. 128
Amido di mais 40
Celi. micr.-Avicel PH 102- 15
HPMC -5- 4,8
Na croscarmellose 13
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,7
Polisorbato 80 0,5
Mg stearato 1
Ossido di ferro giallo 1
Ossido di ferro rosso 1
Le compresse separate sono state preparate come descritto sopra negli Esempi 1 e 2.
ESEMPIO 5 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse contenenti la miscela Glibenclamide Metformina (5 400 mg) (granulazione separata)
Composizione di ciascuna compressa in mg:
Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5
Polivinilpirrolidone K 25 20
Mg stearato 5,9
Glibenclamide 5
Lattosio mon.-granul. 200- 128
Amido di mais 40
HPMC -5- 4,8
Na croscarmellose 13
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,7
Polisorbato 80 0,5
Mg stearato 1
Ossido di ferro giallo 1
Ossido di ferro rosso 1
I due principi attivi sono stati granulati separatamente, ciascuno con i rispettivi eccipienti (in analogia all'Esempio 4), ma poi sono stati miscelati insieme e sottoposti a compressione per formare compresse aventi ciascuna la composizione sopra riportata.
ESEMPIO 6 (CONFRONTO)
Preparazione di compresse contenenti la miscela Glibenclamide Metformina (5 500 ma)
Composizione di ciascuna compressa in mg:
Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Polivinilpirrolidone K 25 20
Glibenclamide 5
Lattosio mon.-granul. 40
Celi. micr.-Avicel PH 102- 15
HPMC -5- 4,8
Na croscarmellose 13
Silice coll, anici. -Aerosil 200- 5,7
Polisorbato 80 0,5
Mg stearato 6,9
Ossido di ferro giallo 1
Ossido di ferro rosso 1
La preparazione è analoga a quella sopra riportata per l'Esempio 3.
ESEMPIO 7
Preparazione di compresse bistrato Glibenclamide Metformina (5_+: 500 mg)
Composizione dello strato Metformina per ciascuna compressa, in mg: Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Polivinilpirrolidone 20
Silice colloidale anidra 5
Composizione dello strato Glibenclamide per ciascuna compressa, in mg:
Glibenclamide 5
Lattosio monoidrato 50,75
Na laurilsolfato 0,75
Cellulosa microcristallina 100
Sodio croscarmellose 5,5
Silice colloidale anidra 0,5
Magnesio Stearato 3,4
Colore Ossido di ferro giallo E 172 1
Colore Ossido di ferro rosso E 172 1
Preparazione:
Strato con Metformina
- Soluzione granulante: sotto agitazione sciogliere il Macrogol 4000.
- Granulazione: setacciare la metformina, Polivinilpirrolidone e silice colloidale anidra.
- Miscelare le polveri setacciate e granulare utilizzando la soluzione granulante preparata precedentemente. Essiccare il granulato ottenuto e terminato l'essiccamento calibrare lo stesso.
- Miscela finale: aggiungere il Mg stearato al granulato calibrato e miscelare.
Strato con Glibenclamide
- Preparazione miscela: miscelare silice colloidale anidra, glibenclamide, Na laurilsolfato, Na croscarmellose, colore ossido di ferro giallo, colore ossido di ferro rosso e c.a. il 20% di lattosio monoidrato. Setacciare le polveri miscelate, Cellulosa microcristallina ed il rimanente lattosio monoidrato. Miscelare, aggiungere Mg stearato e miscelare nuovamente.
Compressa bistrato
Utilizzando una macchina comprimitrice adatta alla produzione di compresse bistrato si procede alla compressione dei due strati.
La compressa così realizzata presenta, nel test di disgregazione, i seguenti valori:
- strato di glibenclamide: completa disgregazione in meno di un minuto ( mediamente 30 sec)
- strato di metformina: completa disgregazione mediamente in 10 min. ESEMPIO 8
Preparazione di compresse bistrato Glibenclamide Metformina (5 500 mg)
Composizione dello strato Metformina per ciascuna compressa, in mg: strato Metformina
Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5
Polivinilpirrolidone K 25 20
Mg stearato 5,9
Composizione dello strato Glibenclamide per ciascuna compressa, in mg:
Glibenclamide 5
Macrogol 6000 50
Lattosio mon. S.D. 34
Celi. micr.-Avicel PH 102- 70
Na croscarmellose 5
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,5
Mg stearato 0,5
La preparazione è analoga a quella sopra riportata per l’Esempio 7. ESEMPIO 9
Preparazione di compresse bistrato Glibenclamide Metformina (5 5QQ mg)
Composizione dello strato Metformina per ciascuna compressa, in mg: Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5
Polivinilpirrolidone K 25 20
Mg stearato 5,9
Composizione dello strato Glibenclamide per ciascuna compressa, in mg:
Glibenclamide 5
Celi. micr.-Avicel PH 102- 100
Na croscarmellose 5,25
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,5
Na laurilsolfato 0,5
Mg stearato 0,5
Ossido di ferro giallo 1
Ossido di ferro rosso 0,75
La preparazione è analoga a quella sopra riportata per l'Esempio 7. ESEMPIO 10
Preparazione di compresse bistrato Glibenclamide Metformina (5 400 mg)
Composizione dello strato Metformina per ciascuna compressa, in mg: Metformina HCI 400
Cellulosa microcristallina “ 65
Amido di mais “ 60
Silice colloidale anidra “ 20
Gelatina “ 40
Glicerina “ 17,5
Talco “ 17,5
Magnesio stearato “ 7,5
Cellulosaacetatoftalato “ 2
Dietilftalato “ 0,5
Composizione dello strato Glibenclamide per ciascuna compressa, in mg:
Glibenclamide “ 5
Amido di mais pregelatinizzato 58,3
Silice colloidale idrata <u >0,5
Lattosio monoidrato “ 96,2
Na lauril solfato 1
Talco " 0,5
Magnesio stearato “ 0,5
La preparazione è analoga a quella sopra riportata per l'Esempio 7. ESEMPIO 11
Preparazione di compresse bistrato Glibenclamide Metformina (5 500 ma)
Composizione dello strato Metformina per ciascuna compressa, in mg: Metformina HCI 500
Macrogol 4000 24,7
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5
Polivinilpirrolidone K 25 20
Mg stearato 5,9
Composizione dello strato Glibenclamide per ciascuna compressa, in mg:
Glibenclamide 5
Lattosio mon.-granul. 128
Amido di mais 40
Celi. micr.-Avicel PH 102- 15
HPMC -5- 4,8
Na croscarmellose 13
Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,7
Polisorbato 80 0,5
Mg stearato 1
Ossido di ferro giallo 1
Ossido di ferro rosso 1
La preparazione è analoga a quella sopra riportata per l'Esempio 7. TEST DI DISSOLUZIONE
Lo studio della biodisponibilità della glibenclamide nelle varie formulazioni può essere inutilmente complesso, per cui per lo studio delle varie formulazioni si è considerato il test della dissoluzione assumendo in prima approssimazione che ad una maggiore dissoluzione in un certo tempo definito corrisponda una maggiore biodisponibilità (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831-838; Drug Development and Industriai Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713-2741 ).
La compressa da esaminare viene aggiunta in una soluzione acquosa (900 mi) contenente tampone fosfato 0,05 M a pH 7,4 a 37°C e dissolta mediante un Paddle a 35 rpm. Se non specificato altrimenti, un campione della soluzione viene prelevato dopo 45 minuti e la glibenclamide dosata mediante HPLC (metodo interno). Il test di dissoluzione viene ripetuto almeno 6 volte su compresse dello stesso lotto e ne viene considerato il valore medio.
Esperimento 1 ) Dissoluzione di composti commerciali
a )
Glibenclamide 5 mg 37%
(DAONIL)
Glibenclamide 5 mg Metformina 500 mg 42%
(DAONIL GLUCOPHAGE)
Glibenclamide 5mg Metformina 500 mg 39%
(EUGLUCON GLUCOPHAGE)
Come si può vedere dai risultati sopra riportati, la dissoluzione di compresse commerciali di Glibenclamide (Daonil o Euglucon) in presenza di una compressa di Metformina 500 mg commerciale (Glucophage), non sembra essere diversa dalla dissoluzione di compresse di Glibenclamide da sole.
Glibenclamide 5 mg 58%
(GLIBORAL)
Glibenclamide 5 mg Metformina 500 mg 52%
(GLIBORAL SIOFOR )
Glib+Met (5+500 mg) miscela 26%
(GLIBOMET )
La dissoluzione di compresse commerciali di glibenclamide (Gliboral) da sola o in presenza di una compressa di metformina 500 mg commerciale (Siofor) è comparabile, mentre la dissoluzione della glibenclamide in miscela con la metformina in una sola compressa commerciale (Glibomet) risulta pesantemente ridotta. I prodotti commerciali sono stati scelti sulla base delle somiglianze in composizione e del tipo di eccipienti utilizzati in modo da minimizzare la loro influenza.
Esperimento 2)
Glib. 5 mg (Esempio 1 ) 88%
Glib. 5 mg Met. 400 mg (Esempi 1 2) 92%
Glib Met 5 400 mg (Esempio 3) 15%
Glib Met 5 400 mg (Esempio 10) 89%
Le compresse hanno la composizione descritta negli Esempi specificamente indicati. Gli eccipienti che costituiscono la compressa di glibenclamide (Esempio 1) sono identici qualitativamente e quantitativamente a quelli che costituiscono lo strato di glibenclamide nella compressa bistrato (Esempio 10). Analogamente, gli eccipienti che costituiscono la compressa di metformina (Esempio 2) sono identici qualitativamente e quantitativamente a quelli che costituiscono lo strato di metformina nella compressa bistrato. Gli eccipienti nella compressa della miscela glibenclamide/metformina (Esempio 3) sono quali/quantitativamente uguali alla somma degli eccipienti delle compresse di metformina e di glibenclamide (Esempi 1 e 2). In questo modo si è cercato di minimizzare l'effetto degli eccipienti stessi fra la dissoluzione di una compressa e l'altra.
La glibenclamide, quando miscelata con la metformina, ha una notevole riduzione nella percentuale di dissoluzione rispetto a quando i due composti sono mantenuti in composizioni separate (come già osservato per le compresse commerciali nell'esperimento 1b). Sorprendentemente l'utilizzo di una compressa bistrato elimina il problema e la glibenclamide si dissolve in percentuali comparabili rispetto ai due prodotti separati. Esperimento 3)
Composizione 5' 15' 45% -Glib 5 Met 500 (Esempio 4)) 54% 65% 66% -Glib Met 5+500 (Esempio 5) 11% 44% 64% -Glib Met 5 500 (Esempio 6) 27% 53% 53% -Glib Met 5+500 (Esempio 11) 52% 86% 103% Nell'esperimento 3) si sono misurati i valori di dissoluzione in tre tempi diversi, cioè a 5, 15 e 45 minuti. Le formulazioni usate nel presente esperimento, analogamente al precedente esperimento 2, hanno un contenuto in eccipienti fra loro comparabile in modo da eliminare il loro effetto all'interno del gruppo specifico esaminato.
Si può effettivamente notare che gli eccipienti possono giocare un ruolo importante nella dissoluzione confrontando la dissoluzione ottenuta con la miscela degli Esempi 5 e 6 in confronto con quella 3 o con quelle commerciali. Con l'uso di opportuni eccipienti è possibile ottenere anche per miscele di Glib Met valori di dissoluzione comparabili a quelli della Glib Met dati separatamente al tempo finale di 45'. Un'analisi più attenta in funzione del tempo, mostra però che a tempi brevi ( dopo 5') la dissoluzione delle miscele è ancora molto inferiore a quella delle compresse separate (11 % e 27% contro 54%), ma questo risulta evidente anche dopo 15' (44% e 53% contro 65%). Tali dati potrebbero non consentire un uguale profilo di biodisponibilità in vivo e quindi comportamento e farmacodinamica diversi. Una qualche importanza deriva anche dal modo di preparazione delle miscele, infatti a tempi brevi, si dissolve più velocemente la glibenclamide quando la granulazione viene eseguita sulla miscela già realizzata (Esempio 6) piuttosto che quando i due principi attivi sono granulati separatamente e poi miscelati (Esempio 5).
Appare comunque chiarissima la superiorità della corrispondente compressa bistrato (Esempio 11 ), la cui percentuale nella dissoluzione è praticamente comparabile a 5' a quella delle due compresse separate, e sempre superiore in tutti gli altri casi.
Esperimento 4) Compresse bistrato
Esempio 7 66% Esempio 8 86% Esempio 9 53% Esempio 10 89% Esempio 11 103% La dissoluzione della glibenclamide nelle compresse bistrato appare sempre molto buona, sempre comparabile o superiore a quella ottenuta con compresse separate.

Claims (19)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni farmaceutiche somministrabili per via orale in foma di compresse, comprendenti come principi attivi glibenclamide e metformina, o loro sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzate dal fatto che detti principi attivi sono compresi in strati separati tra loro.
  2. 2. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui dette compresse sono scelte tra compresse polistrato e compresse ricoperte in cui la glibenclamide si trova sempre in almeno uno strato esterno delle compresse polistrato o nella copertura delle compresse ricoperte.
  3. 3. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, in cui dette compresse polistrato sono scelte fra: a) compresse bistrato in cui la glibenclamide è compressa in uno strato relativamente sottile sopra una compressa di metformina, e b) compresse tristrato in cui la glibenclamide è compressa in due strati posti uno sopra e l’altro sotto uno strato centrale di metformina.
  4. 4. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, in cui dette compresse polistrato sono compresse bistrato in cui la glibenclamide è compressa in uno strato relativamente sottile sopra una compressa di metformina.
  5. 5. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 2, in cui dette compresse ricoperte sono scelte fra: a’) compresse di metformina ricoperte uniformemente da uno strato sottile comprendente glibenclamide che gli viene compresso tutto intorno; e b’) compresse di metformina verniciate all'esterno con una soluzione di glibenclamide che si stratifica su di esse.
  6. 6. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni da 1 a 5, in cui la quantità di glibenclamide in ogni compressa è compresa tra 1 e 20 mg e la quantità di metformina in ogni compressa è compresa tra 200 e 1000 mg.
  7. 7. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 6, in cui la quantità di glibenclamide in ogni compressa è compresa tra 2,5 e 5 mg e la quantità di metformina in ogni compressa è compresa tra 500 e 850 mg.
  8. 8. Formulazioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni da 1 a 7, comprendenti inoltre eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  9. 9. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, in cui la parte della formulazione comprendente glibenclamide comprende come eccipiente almeno un tensioattivo o un agente disperdente idrosolubile.
  10. 10. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in cui la parte della formulazione comprendente glibenclamide comprende come eccipiente un tensioattivo in una concentrazione da 0,1 a 10 mg.
  11. 11. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 10, in cui la concentrazione di detto tensioattivo è compresa tra 0,5 al 2 mg.
  12. 12. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in cui detto tensioattivo è scelto fra i sali alcalini e alcalino terrosi del lauril solfato e del Polisorbato 80.
  13. 13. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 12, in cui detto tensioattivo è sodio lauril solfato.
  14. 14. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in cui la parte della formulazione comprendente glibenclamide comprende come eccipiente un agente disperdente idrosolubile in una concentrazione da 20 a 100 mg.
  15. 15. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 14, in cui la concentrazione di detto agente disperdente idrosolubile è compresa tra 45 e 55 mg.
  16. 16. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in cui detto agente disperdente idrosolubile è scelto fra i polietilen glicoli.
  17. 17. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 16, in cui detto agente disperdente idrosolubile è Macrogol 6000.
  18. 18. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 , che sono: - Glib Met (5+500mg) strato Metformina Metformina HCI 500 Macrogol 4000 24,7 Polivinilpirrolidone 20 Silice colloidale anidra 5 strato Glibenclamide Glibenclamide 5 Lattosio monoidrato 50,75 Na laurilsolfato 0,75 Cellulosa microcristallina 100 Sodio croscarmellose 5,5 Silice colloidale anidra 0,5 Magnesio Stearato 3,4 Colore Ossido di ferro giallo E 172 1 Colore Ossido di ferro rosso E 172 1 - Glib Met (5+500mg) strato Metformina Metformina HCI 500 Macrogol 4000 24,7 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5 Polivinilpirrolidone K 25 20 Mg stearato 5,9 strato Glibenclamide Glibenclamide 5 Macrogol 6000 50 Lattosio mon. S.D. 34 Celi. micr.-Avicel PH 102- 70 Na croscarmellose 5 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,5 Mg stearato 0,5 - Glib Met (5+500 mg) strato Metformina Metformina HCI 500 Macrogoi 4000 24,7 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5 Polivinilpirrolidone K 25 20 Mg stearato 5,9 strato Glibenclamide Glibenclamide 5 Celi. micr.-Avicel PH 102- 100 Na croscarmellose 5,25 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,5 Na laurilsolfato 0,5 Mg stearato 0,5 Ossido di ferro giallo 1 Ossido di ferro rosso 0,75 -Glib Met (5+400mg) Strato Metformina Metformina Hcl 400 Cellulosa microcristallina 65 Amido di mais 60 Silice colloidale anidra 20 Gelatina 40 Glicerina 17,5 Talco 17,5 Magnesio stearato 7,5 Cellulosa acetatoftalato 2 Dietìlftalato 0,5 Strato Glibenclamide Glibenclamide 5 Amido di mais pregelatinizzato 58,3 Silice colloidale idrata 0,5 Lattosio monoidrato 96,2 Na lauril solfato 1 Talco 0,5 Magnesio stearato 0,5 - Glib Met (5+500mg ) strato Metformina Metformina HCI 500 Macrogol 4000 24,7 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 5 Polivinilpirrolidone K 25 20 Mg stearato 5,9 strato Glibenclamide Glibenclamide 5 Lattosio mon.-granul. 128 Amido di mais 40 Celi. micr.-Avicel PH 102- 15 HPMC -5- 4,8 Na croscarmellose 13 Silice coll. anid.-Aerosil 200- 0,7 Polisorbato 80 0,5 Mg stearato 1 Ossido di ferro giallo 1 Ossido di ferro rosso 1
  19. 19. Uso di glibenclamide e di metformina, o loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione delle composizioni farmaceutiche come descritte nelle rivendicazioni da 1 a 18 per il trattamento del diabete mellito di tipo II.
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