DE60225331T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit metformin und glibenclamid zur behandlung von diabetes mellitus typ ii - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen mit metformin und glibenclamid zur behandlung von diabetes mellitus typ ii Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Glibenclamid und Metformin enthalten und welche zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II wirksam sind, wobei die beiden aktiven Bestandteile, obwohl diese in derselben Zusammensetzung enthalten sind, voneinander getrennt gehalten werden.
  • Stand der Technik
  • Die nicht Insulin abhängige Diabetes vom Typ II ist eine Stoffwechselstörung, welche durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, mit einem Insulinmangel, mit einer Resistenz von peripheren Geweben gegenüber Insulin an sich, mit einer Erhöhung bei der Produktion von Glukose durch die Leber und mit einer verringerten Glukosetoleranz verbunden ist.
  • Es existieren zwei Hauptkategorien von Antidiabetika: die Sulfonylharnstoffe, von denen beispielsweise Glibenclamid, Chlorpropamid, Glicazid, Tolazemid, Gliquidon, Glipizid und Tolbutamid genannt werden, und die Biguanide, von denen beispielsweise Fenformin und Metformin genannt werden. Währen die Sulfonylharnstoffe durch die Stimulation der Herstellung von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse wirken und eine Restaktivität dieses Organs erforderlich ist, damit diese Kategorie von Arzneimitteln wirksam ist, agieren die Biguanide durch die Erhöhung der Verwendung von Glukose, die Verringerung der Insulinresistenz und die hepatische Glukogenese.
  • Daher ist eine Restinsulinherstellung durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse erforderlich, damit diese Kategorie von Arzneimitteln einen Effekt aufweist.
  • Es ist bekannt, dass die anfängliche Behandlung von Diabetes Typ II einzig auf die Kontrolle der Diät und der physischen Übungen basiert werden kann; allerdings sind diese Veränderungen der Lebensführung häufig für eine optimale Kontrolle der Glykämie unzureichend, so dass die Verwendung von oralen Antidiabetika notwendig wird.
  • Die Behandlung von Diabetes mellitus Typ II durch Monotherapie mit einem oralen Antidiabetikum kann für lange Zeit wirksam sein, aber für einen großen Prozentsatz der Patienten wird die Wirksamkeit über die Jahre schrittweise verringert.
  • Wie immer häufiger gezeigt worden ist, besteht bei Diabetes Typ II Patienten eine Übereinstimmung zwischen dem Mangel an Insulinherstellung und der peripheren Insulinresistenz, so dass die Sulfonylharnstoffe und Biguanide komplementäre Wirkungsweisen aufweisen; es ist offensichtlich, dass die aus der Mischung der beiden Arzneimittelkategorien bestehende Behandlung zur Zeit bereits konsolidiert ist. Ferner sind Tabletten hergestellt worden, welche die beiden Arzneimittel bereits in Mischungen enthalten, um die Einhaltung durch den Patienten zu verbessern.
  • Die kombinierte Behandlung mit Sulfonylharnstoffen und Biguaniden spielt daher eine wichtige Rolle bei der Therapie von Diabetes Typ II, weil diese eine verbesserte Stoffwechselsteuerung bei diesen Patienten, bei welchen sich Biguanide oder Sulfonylharnstoffe alleine mit fortschreitender Zeit als unwirksam erwiesen haben, erlaubt.
  • Von den beiden Kategorien der Arzneimittel, nämlich der Biguanide und Sulfonylharnstoffe, sind die für die Behandlung von Diabetes Typ II am meisten verwendeten Metformin bzw. Glibenclamid.
  • Die Mischung von Metformin und Glibenclamid zeigt gegenüber der getrennten Verabreichung der beiden aktiven Bestandteile bemerkenswerte Vorteile, weil diese die "Einhaltung" beträchtlich verbessert und diese des Weiteren insbesondere bei älteren Patienten und/oder bei Patienten, welche einer Polytherapie mit anderen Arzneimitteln unterzogen werden, das Risiko von Fehlern bei der Verabreichung verringert.
  • Zur Zeit sind auf dem Markt fünf Kombinationen verfügbar, welche die Präsenz einer einzigen Tablette aus Glibenclamid und Metformin mit unterschiedlichen Dosierungen vorsehen, und zwar insbesondere:
    • 1) Glibenclamid mit einer Dosierung von 1,25 mg und Metforminhydrochlorid mit einer Dosierung von 250 mg (Glibenclamid/Metformin-Gewichtsverhältnis 1:200),
    • 2) Glibenclamid mit einer Dosierung von 2,5 mg und Metforminhydrochlorid mit einer Dosierung von 500 mg (Glibenclamid/Metformin-Gewichtsverhältnis 1:200),
    • 3) Glibenclamid mit einer Dosierung von 5 mg und Metforminhydrochlorid mit einer Dosierung von 1000 mg (Glibenclamid/Metformin-Gewichtsverhältnis 1:200),
    • 4) Glibenclamid mit einer Dosierung von 2,5 mg und Metforminhydrochlorid mit einer Dosierung von 400 mg (Glibenclamid/Metformin-Gewichtsverhältnis 1:160),
    • 5) Glibenclamid mit einer Dosierung von 5 mg und Metforminhydrochlorid mit einer Dosierung von 500 mg (Glibenclamid/Metformin-Gewichtsverhältnis 1:100).
  • Aus den jüngsten Daten in der Literatur zeichnet es sich ab, dass die empfohlene maximale tägliche Dosierung von Glibenclamid für die gravierendsten und schlecht kontrollierten Patienten, in einer oder mehreren Verabreichungen, 20 mg beträgt. Solch eine Dosierung kann mit einer täglichen Dosierung von Metformin zwischen 1000 und 2000 mg kombiniert werden, um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen. Das Metformin wird mit dem Urin unmodifiziert ausgeschieden; dieses wird tatsächlich weder einer hepatischen Verstoffwechselung (tatsächlich werden bei Menschen keine Metabolite gefunden) noch einer Gallenausscheidung unterzogen. In Individuen mit verringerter Nierenfunktion (basierend auf Kreatininklärung) wird die Plasmahalbwertszeit von Metformin verlängert und die Nierenklärung wird im Verhältnis zu der Verringerung der Klärung von Kreatinin verringert.
  • Im Hinblick auf die unterschiedlichen optimalen Dosierungen ist es offensichtlich, dass das Verhältnis zwischen Metformin und Glibenclamid in Verbindung miteinander bei einem Verhältnis von ungefähr 100:1 oder größer gehalten werden muss; daher liegt im Allgemeinen eine große Dosierung von Metformin verbunden mit relativ mäßigen Dosierungen von Glibenclamid vor.
  • Auch die Löslichkeit in Wasser ist zwischen den beiden aktiven Bestandteilen bemerkenswert verschieden und während Metformin in Wasser extrem gut löslich ist, ist Glibenclamid relativ schlecht löslich.
  • Der einfachste Weg der Mischung zwischen den beiden aktiven Bestandteilen ist der der Vermischung derselben mit geeigneten Hilfsstoffen engmiteinander.
  • Vigneri et al. (Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232–234) haben eine Vermischung der beiden Verbindungen in einer täglichen Dosierung von 1500 mg Metformin und 15 mg Glibenclamid vorgeschlagen.
  • In der WO 97/17975 wird die Verwendung einer Mischung der beiden Bestandteile in einem Verhältnis von 100:1 für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ II in dem Fall von Fehlfunktion aufgrund von Mischungen mit einem höheren Verhältnis von Metformin beansprucht.
  • In der WO 00/03742 haben die Erfinder von LIPHA SA klar gezeigt, dass ein einfaches Vermischen von Metformin und Glibenclamid in Verhältnissen von 100:1 mit bestimmten Hilfsstoffen zu einer starken Verringerung der Bioverfügbarkeit des Glibenclamids führten, was durch die Fläche unter der Kurve (AUC) im Vergleich zu der mit einer Koverabreichung derselben aktiven Bestandteile in denselben Dosierungen erhaltenen sichtbar ist. Die Erfinder haben dieses Problem durch das Mikronisieren des Glibenclamids vor der Zugabe desselben zu der Mischung erfolgreich vermieden.
  • Die Technik des Mikronisierens wird ebenfalls von Bristol-Myers Squibb bei der Herstellung von kommerziellen Mischungen mit dem Handelsnamen Glucovance® genutzt, mit denen diese unter Verwendung von Gli benclamidpartikeln mit durchschnittlichen Ausmaßen, welche noch kleiner sind als diejenigen in der WO 00/03742 beschriebenen, eine AUC erreichen, welche im Vergleich zu der von nicht mikronisiertem Glibenclamid, welches unter dem Handelsnamen Micronase verkauft wird, sogar, wenn auch geringfügig, besser ist, wenn in Koverabreichung mit Metformin dargereicht wird (Zusammenfassung der Produkteigenschaften von durch Bristol-Myers Squibb vertriebenem Glucavance® auf deren Internetseite als Verkaufsbericht begonnen seit dem 31. Juli 2000).
  • Weil die Vorteile der Verabreichung von Metformin und Glibenclamid oder Salzen hiervon in Mischung nunmehr offensichtlich sind, besteht ein großer dahingehender Bedarf, das Problem der verringerten Bioverfügbarkeit von Glibenclamid, wenn dieses mit Metformin vermischt ist, zu lösen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Anmelderin hat nunmehr überraschenderweise herausgefunden, dass bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche Metformin und Glibenclamid oder Salze hiervon als aktive Bestandteile derart enthalten, dass die beiden aktiven Bestandteile getrennt voneinander gehalten werden, keine große Verringerung in der Bioverfügbarkeit des Glibenclamids als Folge der Vermischung dieser aktiven Bestandteile mit hohen Metformin/Glibenclamid-Verhältnissen auftritt.
  • Von der Anmelderin ist ein wirksamer Weg gefunden worden, die beiden aktiven Bestandteile bei der Herstellung von Tabletten getrennt voneinander zu halten, nämlich beispielsweise bei mehrschichtigen Tabletten (zwei oder mehr Schichten, in denen jeweils ausschließlich eines der beiden Arzneimittel enthalten sind), oder bei Metformintabletten, welche gleichmäßig mit Glibenclamid beschichtet sind.
  • Die vorteilhaften Eigenschaften der Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind ferner durch die Auswahl von geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen verbessert worden.
  • Daher sind der Gegenstand der vorliegenden Erfindung oral verabreichbare pharmazeutische Formulierungen in der Form von Tabletten, welche als aktive Bestandteile Glibenclamid und Metformin oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon enthalten, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass die aktiven Bestandteile in voneinander getrennten Schichten enthalten sind.
  • Die Eigenschaften und die Vorteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden nunmehr im Detail in der nachfolgenden Beschreibung beschrieben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der einfachste Weg zur Herstellung einer Mischung von zwei Arzneimitteln, für welche kein unterschiedlicher Ort oder kein unterschiedliches Absorptionsverfahren vorgesehen ist, ist sicherlich die Vermischung derselben eng miteinander; aber in dem Fall von Glibenclamid mit Metformin wird, wie vorstehend dargelegt, die Absorption von Glibenclamid unerklärlicherweise durch die massive Gegenwart von Metformin behindert.
  • Die Untersuchung der Absorption ist immer ziemlich komplex, aber in der ersten Annäherung kann der Prozentsatz der Dissoziation der Tablette, welche den aktiven Bestandteil enthält, als ein Indikator für die Absorption, welche erwartet werden kann, angesehen werden (J. Pharm. Pharma col. 2000, 52, 831–838, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713–2741).
  • Die Mikronisierung des Glibenclamids, wie ein Fachmann auf diesem Gebiet aus der in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 00/03742 vorgeschlagenen Lösung und aus der von Bristol Myers Squibb beschriebenen Lösung ableiteten könnte, scheint nicht allgemein befriedigend zu sein; in unserem Fall ist die Mikronisierung des Glibenclamids im Hinblick auf die von uns angenommenen Besonderheiten nicht ausreichend gewesen, um die Tabletten, welche eine Mischung von Glibenclamid und Metformin enthalten, auf eine vergleichbare Weise wie die von den Tabletten, welche Glibenclamid und Metformin getrennt voneinander enthalten, aufzulösen, selbst wenn verschiedene der in den beiden zuvor genannten Verfahren eingesetzten Bedingungen eingesetzt worden sind.
  • Durch das Getrennthalten der beiden aktiven Bestandteile voneinander, aber in derselben pharmazeutischen Formulierung, ist es überraschenderweise möglich, das Problem der Ermöglichung der Auflösung des Glibenclamids auf eine vergleichbare oder sogar höhere Weise als der, welche durch Verabreichung der beiden aktiven Bestandteile in zwei vollständig voneinander getrennten Formulierungen erhalten werden würde, zu lösen. Das Vorsehen der beiden aktiven Bestandteile in einer einzigen Formulierung garantiert eine größere "Einhaltung" bei dem Patienten und kann zur gleichen Zeit eine therapeutische Behandlung garantieren, welche zu der mit den beiden aktiven Bestandteilen getrennt voneinander vergleichbar ist, und zwar ohne die Gefahr, Glibenclamid zu unterdosieren (bei dem Wechsel von einer Therapie mit zwei getrennten Arzneimitteln zu der mit den beiden Arzneimitteln miteinander vermischt).
  • Diese Formulierungen, in denen die beiden aktiven Bestandteile getrennt voneinander gehalten werden, zu erhalten, ist technisch ein bisschen komplexer als diese einfach zu vermischen, aber die Vorteile, welche überraschenderweise gefunden wurden, machen die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung besonders interessant.
  • Nicht alle der Formulierungen, in denen die beiden aktiven Bestandteile getrennt voneinander gehalten werden, begründen gleichermaßen zufriedenstellende Lösungen für die vorliegende Erfindung. Es wäre in der Tat günstig, dass sich der Teil, welcher das Glibenclamid enthält, in dem Medium schnell auflöst. Ein Weg, diese Auflösungsgeschwindigkeit zu erreichen, ist derjenige, eine große Erosionsfläche zu haben und diese Fläche während der Zeit, bis eine vollständige Auflösung erreicht worden ist, so groß wie möglich zu halten.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung gibt es zwei bevorzugte pharmazeutische Formen:
    • 1) mehrschichtige Tabletten, vorzugsweise ausgewählt aus: a) zweischichtigen Tabletten, in denen das Glibenclamid zu einer relativ dünnen Schicht über einer Tablette aus Metformin komprimiert ist, und b) dreischichtige Tabletten, in denen das Glibenclamid in zwei Schichten komprimiert ist, welche über und unter einer zentralen Schicht aus Metformin positioniert sind,
    • 2) beschichtete Tabletten, vorzugsweise ausgewählt aus: a') Tabletten aus Metformin, welche gleichmäßig mit einer dünnen, Glibenclamid, welches überall herum komprimiert ist, enthaltenden Schicht beschichtet sind, und b') Tabletten aus Metformin, welche außen mit einer Lösung aus Glibenclamid, welche über derselben liegt, bestrichen sind.
  • Bei der Ausführungsform der vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen kann Glibenclamid gleichermaßen in mikronisierter Form oder in anderer Formen eingesetzt werden.
  • Das vorstehend erwähnte kann durch Betrachten des nachfolgenden exemplarischen schematischen Diagramms besser verstanden werden.
  • Figure 00100001
  • A und B bedeuten Querschnitte der beiden zylindrischen Tabletten: A bezeichnet eine Doppelschicht, in welcher der dunkle Teil die Glibenclamid enthaltende Schicht ist, und B bezeichnet eine Tablette aus lediglich Glibenclamid, aber mit demselben Gesamtvolumen des Glibenclamid enthaltenden Teils von A.
  • Die schematisch als B dargestellten Tabletten, welche sich derzeit auf dem Markt befinden oder von einem Fachmann auf diesem Gebiet realisierbar sind, welche 1,25 bis 5 mg Glibenclamid (bei einem Gesamtgewicht von, einschließlich der Hilfsstoffe, 100 bis 150 mg mit einem Maximum von 200 mg) enthalten, weisen eine gegenüber Erosion ausgesetzte Oberfläche von weniger als oder von maximal vergleichbar mit der auf, welche von der Schicht aus Glibenclamid komprimiert über dem Träger aus Metformin, wie in A dargelegt, dargeboten wird. Was aber wichtiger ist, ist, dass sich die Erosionsfläche von B während der Auflösung schnell verringert, wohingegen in dem Fall A die Verringerung der Oberfläche während des Beginns des Verfahrens vernachlässigbar ist und lediglich in den fortgeschrittenen Stufen der Auflösung erkennbar ist. Als eine Konsequenz hie raus werden die Auflösungskinetiken des Glibenclamids bei A sehr viel schneller sein als bei B und die Unterschiede bei der Auflösung zwischen den beiden Tabletten werden sich mit der Zeit erhöhen, wenn sich der Unterschied zwischen den erodierbaren Oberflächen A und B erhöht.
  • Auch die anderen unter den Punkten 1 und 2 beschriebenen Lösungen zeigen kinetische Vorteile analog zu denjenigen, für die zweischichtige Tablette in der Figur A beschriebenen.
  • Aus den vorstehenden Gründen ist die mehrschichtige Tablette, besonders bevorzugt die zweischichtige oder dreischichtige Tablette des Typs 1, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders effektiv und daher wird diese als eine insbesondere bevorzugte Lösung der vorliegenden Erfindung erachtet.
  • Wie zuvor ausgeführt wurde, weist die Bioverfügbarkeit des Glibenclamids in Mischung mit Metformin ein komplexes Verhalten auf, welches zusätzlich zu dem Vermischen mit Metformin durch andere Faktoren beeinflusst werden kann: in der Tat ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe und/oder Additive, welche dazu dienen, die Auflösung des Glibenclamid enthaltenden Teils und folglich dessen Bioverfügbarkeit zu erhöhen.
  • Ferner ermöglicht die grundsätzliche Wahl des Getrennthaltens der beiden aktiven Bestandteile, die Hilfsstoffe und/oder die Additive, welche notwendig sind, um die gewünschte Bioverfügbarkeit des Glibenclamids zu erhalten, lediglich in die Glibenclamid enthaltende Schicht zu dosieren, um so dessen Verwendung auf das, was strikt notwendig ist, zu reduzieren und mögliche Probleme mit dem Metformin zu vermeiden.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung realisierbaren Tabletten sind für Mengen von Glibenclamid in einem Bereich zwischen 1 und 20 mg und vorzugsweise zwischen 2,5 und 5 mg für jede Tablette sowie für Mengen von Metformin in einem Bereich zwischen 200 und 1000 mg und vorzugsweise zwischen 500 und 850 mg für jede Tablette geeignet.
  • Die vorliegenden Formulierungen in Tablettenform können gemäß den herkömmlicherweise in pharmazeutischen Techniken eingesetzten Methodiken hergestellt werden. Die zweischichtigen Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise auf die nachfolgende Weise hergestellt werden: die Zusammensetzungen der Metformin enthaltenden Schicht und der Glibenclamid enthaltenden Schicht werden getrennt voneinander hergestellt; die erste kann durch Vermischen von Metforminpulver, welches vorher gesiebt worden ist, und geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln, dann Granulieren solch einer Mischung zusammen mit einem oder mehreren Dispergiermitteln, Trocknen des so erhaltenen Granulats, welches dann kalibriert wird und zu einem oder mehreren Schmiermitteln zugegeben wird, erhalten werden. Die Zusammensetzung der Glibenclamidschicht kann anstelle dessen durch direktes Vermischen solch eines aktiven Bestandteils mit geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln und dann durch Sieben des vermischten Pulvers hergestellt werden. Dann wird die Kompression der zuvor genannten Zusammensetzungen durch Verwenden einer zur Herstellung von zweischichtigen Tabletten geeigneten Presse erreicht.
  • Die beschichteten Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Herstellen eines Metforminkerns durch Kompression der zuvor genannten Zusammensetzung, dann einheitliches Beschichten dieses Kerns mit einer dünnen, Glibenclamid enthaltenden Schicht durch Kompression der zuvor genannten, Glibenclamid enthaltenden Zusammenset zung oder durch Bestreichen des Kerns mit einer Lösung aus Glibenclamid realisiert werden.
  • Bevorzugte Hilfsmittel für den Glibenclamid enthaltenden Teil in der Tablettenform gemäß der vorliegenden Erfindung sind Tenside und wasserlösliche Dispergiermittel.
  • In dem Fall von Tensiden kann eine Menge in einem Bereich zwischen 0,1 und 10 mg, vorzugsweise zwischen 0,5 und 2 mg, in dem Glibenclamid enthaltenden Teil jeder Tablette eingesetzt werden; die bevorzugten Tenside gemäß der vorliegenden Erfindung werden aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen von Laurylsulfat und Polysorbat 80 ausgewählt. Ein besonders bevorzugtes Tensid ist Natriumlaurylsulfat.
  • In dem Fall von wasserlöslichen Dispergiermitteln können diese in Mengen zwischen 20 und 100 mg, vorzugsweise zwischen 45 und 55 mg, in dem Glibenclamid enthaltenden Teil jeder Tablette eingesetzt werden; die bevorzugten wasserlöslichen Dispergiermittel werden aus der Gruppe der Polyethylenglykole ausgewählt, wobei von diesen Macrogol 6000 besonders bevorzugt ist.
  • Wenn ein Feststofftensid eingesetzt wird, wie beispielsweise ein Salz von Laurylsulfat, kann das feuchte Tensid eventuell in dem Schmiermittel (beispielsweies Mg-Stearat) dispergiert werden, bevor dieses bei der Granulation eingesetzt wird, um den Benetzungseffekt des Tensids selbst zu verbessern.
  • Wenn ein wasserlösliches Dispergiermittel eingesetzt wird, kann es optional bevorzugt sein, das Dispergiermittel (beispielweise Magrogol 6000) zu schmelzen, dann das Glibenclamid in diesem zu dispergieren, diesem zu ermöglichen, erneut zu verfestigen, den so erhaltenen Feststoff zu pulverisieren und diesen für die spätere Herstellung des Granulats zu verwenden.
  • Die nachfolgenden Beispiele werden zum Zwecke der Illustration der vorliegenden Erfindung wiedergegeben.
  • BEISPIEL 1 (VERGLEICH)
  • Herstellung von 5 mg Glibenclamidtabletten Zusammensetzung jeder Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    vorgelatinierte Maisstärke 58,3
    hydratisierte kolliodale Kieselsäure 0,5
    Lactosemonohydrat 96,2
    Na-Laurylsulfat 1
    Talk 0,5
    Magnesiumstearat 0,5
  • Herstellung:
  • Die Mischung der aktiven Bestandteile und Hilfsstoffe wird einer Granulation unterworfen und das resultierende Granulat wird getrocknet, dann einer Kompression unterworfen, bis Tabletten erhalten werden, welche jeweils 5 mg Glibenclamid enthalten und die zuvor genannte Zusammensetzung aufweisen.
  • BEISPIEL 2 (VERGLEICH)
  • Herstellung von 400 mg Metformintabletten Zusammensetzung jeder Tablette in mg:
    Metformin-HCl 400
    mikrokristalline Cellulose 65
    Maisstärke 60
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 20
    Gelatine 40
    Glycerin 17,5
    Talk 17,5
    Magnesiumstearat 7,5
    Celluloseacetatphthalat 2
  • Die Mischung der aktiven Bestandteile und der Hilfsstoffe wird einer Granulation unterworfen und das resultierende Granulat wird getrocknet, dann einer Kompression unterworfen, um so Tabletten zu erhalten, welche jeweils 400 mg Metformin enthalten und die zuvor genannte Zusammensetzung aufweisen.
  • BEISPIEL 3 (VERGLEICH)
  • Herstellung von Tabletten, welche eine Mischung von Glibenclamid und Metformin (5 + 400 mg) enthalten Zusammensetzung jeder Tablette in mg:
    Metformin-HCl 400
    Glibenclamid 5
    mikrokristalline Cellulose 65
    Maisstärke 55
    vorgelatinierte Maisstärke 58,3
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 20
    hydratisierte kolloidale Kieselsäure 0.5
    Lactosemonohydrat 96,2
    Gelatine 40
    Glycerin 17,5
    Talk 18
    Magnesiumstearat 8
    Celluloseacetatphthalat 2
    Na-Laurylsulfat 1
    Diethylphthalat 0,5
  • Die beiden aktiven Bestandteile und die Hilfsstoffe sind miteinander granuliert worden. Das so erhaltene Granulat wird getrocknet und dieses wird nach Beendigung der Trocknung kalibriert. Zu dem kalibrierten Granulat wird das Mg-Stearat zugegeben und wird vermischt. Die erhaltene Mischung wird einer feinen Granulation unterworfen, um so Tabletten zu erhalten, welche jeweils die zuvor genannten Zusammensetzungen aufweisen.
  • BEISPIEL 4 (VERGLEICH)
  • Herstellung von getrennten Tabletten mit 5 mg Glibenclamid und von 400 mg Metformin: Metformintablette:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 5
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Mg-Stearat 5,9
    Glibenclamidtablette
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat granuliert 128
    Maisstärke 40
    mikrokristalline Cellulose-Avicel® PH 102- 15
    HPMC-5- 4,8
    Na-Croscarmellose 13
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 0,7
    Polysorbat 80 0,5
    Mg-Stearat 1
    gelbes Eisenoxid 1
    rotes Eisenoxid 1
  • Die getrennten Tabletten sind wie zuvor für die Beispiele 1 und 2 beschrieben hergestellt worden.
  • BEISPIEL 5 (VERGLEICH)
  • Herstellung von Tabletten, welche eine Mischung von Glibenclamid und Metformin (5 + 400 mg) enthalten (getrennte Granulation) Zusammensetzung jeder Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 5
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Mg-Stearat 5,9
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat granuliert 128
    Maisstärke 40
    HPMC-5- 4,8
    Na-Croscarmellose 13
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 0,7
    Polysorbat 80 0,5
    Mg-Stearat 1
    gelbes Eisenoxid 1
    rotes Eisenoxid 1
  • Die beiden aktiven Bestandteile sind getrennt voneinander granuliert worden, und zwar jeweils mit ihren jeweiligen Hilfsmitteln (analog zu Beispiel 4), wurden dann aber miteinander vermischt und einer Kompression unterworfen, um Tabletten zu bilden, welche jeweils die vorgenannte Zusammensetzung aufweisen.
  • BEISPIEL 6 (VERGLEICH)
  • Herstellung von Tabletten, welche eine Mischung von Glibenclamid und Metformin (5 + 500 mg) enthalten Zusammensetzung jeder Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat granuliert 40
    mikrokristalline Cellulose-Avicel® PH 102- 15
    HPMC-5- 4,8
    Na-Croscarmellose 13
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 5,7
    Polysorbat 80 0,5
    Mg-Stearat 6,9
    gelbes Eisenoxid 1
    rotes Eisenoxid 1
  • Die Herstellung ist analog zu der für das Beispiel 3 beschriebenen.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 5
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat granuliert 50,75
    Na-Laurylsulfat 0,75
    mikrokristalline Cellulose 100
    Natriumcroscarmellose 5,5
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,5
    Magnesiumstearat 3,4
    gelbes Eisenoxid Farbstoff E 172 1
    rotes Eisenoxid Farbstoff E 172 1
  • Herstellung:
  • Metforminschicht
    • – Granulierungslösung: Auflösen des Macrogol 400 unter Rühren.
    • – Granulation: Sieben des Metformins, Polyvinylpyrrolidons und der wasserfreien kolloidalen Kieselsäure.
    • – Mischen der gesiebten Pulver, dann Granulieren unter Verwenden der zuvor hergestellten Granulierungslösung. Trocknen des so erhaltenen Granulats und, sobald das Trocknungsverfahren beendet worden ist, Kalibrieren derselben.
    • – Endmischung: Zugabe des Mg-Stearats zu dem kalibrierten Granulat und Vermischen.
  • Glibenclamidschicht
    • – Mischungsherstellung: Vermischen der wasserfreien kolloidalen Kieselsäure, des Glibenclamids, des Na-Laurylsulfats, der Na-Croscarmellose, des gelben Eisenoxidfarbmittels, des roten Eisenoxidfarbmittels und von ca. 20% des Lactosemonohydrats. Sieben der vermischtem Pulver, der mikrokristallinen Cellulose und des verbleibenden Lactosemonohydrats. Vermischen, Zugabe des Mg-Stearats und erneut Vermischen.
  • Zweischichtige Tablette
  • Die beiden Schichten werden unter Verwendung einer für die Herstellung von zweischichtigen Tabletten geeigneten Presse komprimiert.
  • Die so realisierten Tabletten weisen in dem Disgregationstest die nachfolgenden Werte:
    Glibenclamidschicht: vollständige Disgregation in weniger als einer Minute (im Durchschnitt in 30 Sekunden)
    Metforminschicht: vollständige Disgregation in im Durchschnitt 10 Minuten.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 5
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Mg-Stearat 5,9
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    Macrogol 6000 50
    Lactosemonohydrat S. D. 34
    mikrokristalline Cellulose-Avicel® PH 102- 70
    Na-Croscarmellose 5
    kolloidale Kieselsäure, wasserfrei -Aerosil® 200- 0,5
    Mg-Stearat 0,5
  • Die Herstellung ist analog zu der für das Beispiel 7 beschriebenen.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    kolloidale Kieselsäure, wasserfrei -Aerosil® 200- 5
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Mg-Stearat 5,9
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    mikrokristalline Cellulose-Avicel® PH 102- 100
    Na-Croscarmellose 5,25
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 0,5
    Na-Laurylsulfat 0,5
    Mg-Stearat 0,5
    gelbes Eisenoxid 1
    rotes Eisenoxid 0,75
  • Die Herstellung ist analog zu der für das Beispiel 7 beschriebenen.
  • BEISIPEL 10
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 400 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht jeder Tabelle in mg:
    Metformin-HCl 400
    mikrokristalline Cellulose 65
    Maisstärke 65
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 20
    Gelatine 40
    Glycerin 17,5
    Talk 17,5
    Magnesiumstearat 7,5
    Celluloseacetatphthalat 2
    Diethylphthalat 0,5
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    vorgelatinierte Maisstärke 58,3
    hydratisierte kolloidale Kieselsäure 0,5
    Lactosemonohydrat 96,2
    Na-Laurylsulfat 1
    Talk 0,5
    Magnesiumstearat 0,5
  • Die Herstellung ist analog zu der für das Beispiel 7 beschriebenen.
  • BEISIPEL 11
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200 5
    Polyvinylpyrrolidon K 25 20
    Mg-Stearat 5,9
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat granuliert 128
    Maisstärke 40
    mikrokristalline Cellulose-Avicel® PH 102- 15
    HPMC-5- 4,8
    Na-Croscarmellose 13
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil® 200- 0,7
    Polysorbat 80 0,5
    Mg-Stearat 1
    gelbes Eisenoxid 1
    rotes Eisenoxid 1
  • Die Herstellung ist analog zu der für das Beispiel 7 beschriebenen.
  • BEISIPEL 12
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (2,5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 8,2
    Polyvinylpyrrolidon 20
    Magnesiumstearat 5,9
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 2,5
    Lactosemonohydrat 89
    Natriumlaurylsulfat 0,750
    mikrokristalline Cellulose 150
    Natriumcroscarmellose 5,500
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,750
    Magnesiumstearat 0,750
    gelbes Eisenoxid E 172 0,750
  • Das Herstellungsverfahren ist wie das in dem Beispiel 7 beschriebene.
  • Die Tabletten können mit auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannten Verbindungen beschichtet werden.
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 500 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 500
    Macrogol 4000 24,7
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 8,2
    Polyvinylpyrrolidon 20
    Magnesiumstearat 5,9
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat 86,75
    Natriumlaurylsulfat 0,750
    mikrokristalline Cellulose 150
    Natriumcroscarmellose 5,500
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,750
    Magnesiumstearat 0,750
    gelbes Eisenoxid E 172 0,125
    rotes Eisenoxid E 172 0,375
  • Das Herstellungsverfahren ist wie in dem Beispiel 7 beschrieben.
  • Die Tabletten können mit auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannten Verbindungen beschichtet werden.
  • BEISIPEL 14
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (2,5 + 850 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 850
    Macrogol 4000 42
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 14
    Polyvinylpyrrolidon 34
    Magnesiumstearat 10
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 2,5
    Lactosemonohydrat 89
    Natriumlaurylsulfat 0,750
    mikrokristalline Cellulose 150
    Natriumcroscarmellose 5,500
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,750
    Magnesiumstearat 0,750
    gelbes Eisenoxid E 172 0,750
  • Das Herstellungsverfahren ist wie in dem Beispiel 7 beschrieben.
  • Die Tabletten können mit auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannten Verbindungen beschichtet werden.
  • BEISPIEL 15:
  • Herstellung von zweischichtigen Glibenclamid + Metformin (5 + 850 mg) Tabletten Zusammensetzung der Metforminschicht für jede Tablette in mg:
    Metformin-HCl 850
    Macrogol 4000 42
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 14
    Polyvinylpyrrolidon 34
    Magnesiumstearat 10
    Zusammensetzung der Glibenclamidschicht für jede Tablette in mg:
    Glibenclamid 5
    Lactosemonohydrat 86,75
    Natriumlaurylsulfat 0,750
    mikrokristalline Cellulose 150
    Natriumcroscarmellose 5,500
    wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,750
    Magmesiumstearat 0,750
    gelbes Eisenoxid E 172 0,125
    rotes Eisenoxid E 172 0,375
  • Das Herstellungsverfahren ist wie in dem Beispiel 7 beschrieben.
  • Die Tabletten können mit auf dem pharmazeutischen Gebiet allgemein bekannten Substanzen beschichtet werden.
  • AUFLÖSUNGSUNTERSUCHUNG
  • Die Untersuchungen bezüglich der Glibenclamidbioverfügbarkeit in den verschiedenen Formulierungen kann unnötig komplex sein, weswegen für die Untersuchung der verschiedenen Formulierungen der Auflösungstest unter der Annahme als eine erste Näherung, dass eine größere Auflösung in einer vorgegebenen definierten Zeit einer größeren Bioverfügbarkeit entspricht (J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 831–838; Drug Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19 (20), 2713–2741), durchgeführt worden ist.
  • Die zu untersuchende Tablette wird einer wässrigen Lösung (900 ml) enthaltend 0,05 M Phosphatpuffer bei pH 7,4 bei 37°C zugegeben und unter Verwendung eines Paddelrührers bei 35 UpM aufgelöst. Sofern nicht anders angegeben ist, wird eine Probe der Lösung nach 45 Minuten entnommen und das Glibenclamid durch HPLC (internes Verfahren) dosiert. Der Auflösungstest wird mit Tabletten aus derselben Charge wenigstens sechsmal wiederholt und es wird der Durchschnittswert bestimmt. Experiment 1) Auflösung von kommerziellen Verbindungen
    a)
    – Glibenclamid 5 mg 37%
    (DAONIL®)
    – Glibenclamid 5 mg + Metformin 500 mg 42%
    (DAONIL® + GLUCOPHAGE®)
    – Glibenclamid 5 mg + Metformin 500 mg 39%
    (EUGLUCON® + GLUCOPHAGE®)
  • Wie aus den zuvor beschriebenen Ergebnissen gesehen werden kann, scheint die Auflösung von kommerziellen Glibenclamidtabletten (Daonil® oder Euglucon®) in der Gegenwart einer kommerziellen Metformin 500 mg Tablette (Glucophage®) nicht verschieden von der Auflösung der Glibenclamidtabletten alleine zu sein.
    b)
    – Glibenclamid 5 mg 58%
    (GLIBORAL®)
    – Glibenclamid 5 mg + Metformin 500 mg 52%
    (GLIBORAL® + SIFOR®)
    – Glib + Met (5 + 500 mg) Mischung 26%
    (GLIBOMET®)
  • Die Auflösung von kommerziellen Glibenclamidtabletten (Gliboral®) alleine oder in der Gegenwart einer kommerziellen Metformin 500 mg Tablette (Siofor®) ist vergleichbar, wohingegen die Auflösung von Glibenclamid in Mischung mit Metformin in einer einzelnen kommerziellen Tablette (Glibomet) stark verringert ist. Die kommerziellen Produkte sind auf der Basis ihrer Ähnlichkeit bezüglich der Zusammensetzung und der Art der eingesetzten Hilfsmittel ausgewählt worden, um so ihren Einfluss zu minimieren. Experiment 2)
    – Glib. 5 mg (Beispiel 1) 88%
    – Glib. 5 mg + Met. 400 mg (Beispiele 1 + 2) 92%
    – Glib. + Met. 5 + 400 mg (Beispiel 3) 15%
    – Glib. + Met. 5 + 400 mg (Beispiel 10) 89%
  • Die Tabletten haben die in den beschriebenen Beispielen spezifisch angegebenen Zusammensetzungen. Die Hilfsmittel, welche die Glibenclamidtablette (Beispiel 1) konstituieren, sind qualitativ und quantitativ identisch zu denjenigen, welche die Glibenclamidschicht in der zweischichtigen Tablette (Beispiel 10) konstituieren. Analog dazu sind die Hilfsmittel, welche die Metformintablette (Beispiel 2) konstituieren, qualitativ und quantitativ zu denen identisch, welche die Metforminschicht in der zweischichtigen Tablette konstituieren. Die Hilfsmittel in der Glibenclamid/Metformin-Mischtablette (Beispiel 3) sind qualitativ/quantitativ gleich der Summe der Hilfsmittel der Metformin- und Glibenclamidtabletten (Beispiele 1 und 2). Auf diese Weise ist es versucht worden, den Effekt der Hilfsmittel selbst auf die Auflösung einer Tablette oder der anderen zu minimieren.
  • Wenn mit Metformin vermischt, weist Glibenclamid eine beträchtliche Verringerung in der prozentualen Auflösung auf im Vergleich mit dem Fall, dass die beiden Verbindungen in getrennten Zusammensetzungen gehalten werden (wie dies bereits für die kommerziellen Tabletten in dem Experiment 1b beobachtet worden ist). Überraschenderweise beseitigt die Verwendung einer zweischichtigen Tablette das Problem und das Glibenclamid löst sich im Vergleich zu zwei getrennten Produkten in vergleichbaren Prozentzahlen auf. Experiment 3)
    Zusammensetzung 5' 15' 45'
    – Glib. 5 + Met. 500 (Beispiel 4) 54% 65% 66%
    – Glib. + Met. 5 + 500 (Beispiel 5) 11% 44% 64%
    – Glib. + Met. 5 + 500 (Beispiel 6) 27% 53% 53%
    – Glib. + Met. 5 + 500 (Beispiel 11) 52% 86% 103%
  • In dem Experiment 3) werden die Auflösungswerte bei drei verschiedenen Zeiten gemessen, das heißt bei 5, 15 und 45 Minuten. Die in dem vorliegenden Experiment eingesetzten Formulierungen weisen analog zu dem vorhergehenden Experiment 2 vergleichbare Hilfsmittelgehalte auf, um so ihre Effekte innerhalb der untersuchten spezifischen Gruppe zu eliminieren.
  • Man kann durch Vergleichen der mit der Mischung der Beispiele 5 und 6 erhaltenen Auflösung im Vergleich mit derjenigen von 3 oder mit der mit den kommerziellen Beispielen erhaltenen tatsächlich beobachten, dass die Hilfsmittel eine wichtige Rolle bei der Auflösung spielen können. Mit der Verwendung geeigneter Hilfsmittel ist es möglich, auch für Mischungen von Glib + Met Auflösungswerte vergleichbar zu denjenigen von getrennt voneinander gehaltenem Glib + Met bis zu Endzeiten von 45' zu erhalten. Eine Analyse kann als eine Funktion der Zeit den Versuch unternehmen, um allerdings zu zeigen, dass bei kurzen Zeiten (nach 5') die Auflösung der Mischungen immer noch viel niedriger ist als diejenige der getrennten Tabletten (11% und 27% gegenüber 54%), aber dies scheint auch nach 15' evident (44% und 53% gegenüber 65%). Diese Daten können nicht ein gleiches Bioverfügbarkeitsprofil in vivo ermöglichen und daher unterschiedliches Verhalten und Pharmakodynamiken. Eine solche Wichtigkeit leitet sich auch aus dem Verfahren der Herstellung der Mischungen ab; in der Tat löst sich das Glibenclamid bei kurzen Zeiten schneller auf, wenn die Granulierung an der bereits hergestellten Mischung (Beispiel 6) durchgeführt wird, als wenn die beiden aktiven Bestandteile getrennt voneinander granuliert und dann vermischt werden (Beispiel 5).
  • Allerdings erscheint die Überlegenheit der entsprechenden zweischichtigen Tabletten sehr klar (Beispiel 11); deren prozentuale Auflösung ist bei 5 Minuten praktisch mit der der beiden getrennten Tabletten vergleichbar und ist in allen übrigen Fällen immer größer. Experiment 4) Zweischichtige Tabletten
    – Beispiel 7 66%
    – Beispiel 8 86%
    – Beispiel 9 53%
    – Beispiel 10 89%
    – Beispiel 11 103%
  • Die Auflösung des Glibenclamids in den zweischichtigen Tabletten scheint immer sehr gut zu sein, und zwar immer vergleichbar oder besser als die mit den getrennten Tabletten erhaltenen Auflösungen.

Claims (18)

  1. Pharmazeutische Formulierungen zur oralen Verabreichung in Tablettenform enthaltend Glibenclamid und Metformin oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon als aktive Bestandteile, dadurch gekennzeichnet, dass die aktiven Bestandteile in Schichten, welche voneinander getrennt sind, enthalten sind und die Menge an Glibenclamid in jeder Tablette in einem Bereich zwischen 1 und 20 mg sowie die Menge an Metformin in jeder Tablette in einem Bereich zwischen 200 und 1000 mg liegt.
  2. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1, wobei die Menge an Glibenclamid in jeder Tablette in einem Bereich zwischen 2,5 und 5 mg und die Menge an Metformin in jeder Tablette in einem Bereich zwischen 500 und 850 mg liegt.
  3. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1 und 2, wobei die Tabletten aus mehrschichtigen Tabletten und aus beschichteten Tabletten ausgewählt sind, wobei das Glibenclamid immer in wenigstens einer äußeren Schicht der mehrschichtigen Tabletten oder auf der Beschichtung der beschichteten Tabletten lokalisiert ist.
  4. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 3, wobei die mehrschichtigen Tabletten ausgewählt sind aus: a) zweischichtigen Tabletten, in denen das Glibenclamid zu einer relativ dünnen Schicht über einer Tablette aus Metformin komprimiert ist, und b) dreischichtigen Tabletten, in denen das Glibenclamid zu zwei Schichten komprimiert ist, von denen eine oberhalb und von denen die andere unterhalb einer zentralen Schicht aus Metformin platziert ist.
  5. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 4, wobei die mehrschichtigen Tabletten zweischichtige Tabletten sind, in denen das Glibenclamid zu einer relativ dünnen Schicht über einer Metformintablette komprimiert ist.
  6. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 3, wobei die beschichteten Tabletten ausgewählt sind aus: a') Metformintabletten, welche gleichmäßig mit einer dünnen Schicht enthaltend Glibenclamid, welches überall komprimiert ist, beschichtet sind, und b') Metformintabletten, welche außen mit einer Lösung von Glibenclamid bestrichen sind, welche auf diese geschichtet ist.
  7. Pharmazeutische Formulierungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, des Weiteren enthaltend pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  8. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 7, wobei der Glibenclamid enthaltende Teil der Formulierung als Hilfsstoffe wenigstens ein Tensid oder ein wasserlösliches Dispergiermittel enthält.
  9. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 8, wobei der Glibenclamid enthaltende Teil der Formulierung als Hilfsmittel ein Tensid in einer Konzentration zwischen 0,1 und 10 mg enthält.
  10. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 9, wobei die Konzentration des Tensids zwischen 0,5 und 2 mg beträgt.
  11. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 8, wobei das Tensid aus den Alkali- oder Erdalkalisalzen von Laurylsulfat und Polysorbat 80 ausgewählt ist.
  12. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 11, wobei das Tensid Natriumlaurylsulfat ist.
  13. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 8, wobei der Glibenclamid enthaltende Teil der Formulierung als Hilfsmittel ein wasserlösliches Dispergiermittel in einer Konzentration zwischen 20 und 100 mg enthält.
  14. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 13, wobei die Konzentration des wasserlöslichen Dispergiermittels zwischen 45 und 55 mg beträgt.
  15. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 8, wobei das wasserlösliche Dispergiermittel aus Polyethylenglykolen ausgewählt ist.
  16. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 15, wobei das wasserlösliche Dispergiermittel Macrogol 6000 ist.
  17. Pharmazeutische Formulierungen nach Anspruch 1 und 2, welche sind: – Glib + Met (5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl, 500; Macrogol 4000, 24,7; Polyvinylpyrrolidon, 20; wasserfreie kolloidale Kieselsäure, 5 Glibenclamidschicht: Glibenclamid, 5; Lactosemonohydrat, 50,75; Na-Laurylsulfat, 0,75; mikrokristalline Cellulose 100; Natriumcroscarmellose 5,5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,5; Magnesiumstearat 3,4; gelbes Eisenoxid E 172, 1; rotes Eisenoxid E 172, 1 – Glib + Met (5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl, 500; Macrogol 4000, 24,7; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 5; Polyvinylpyrrolidon K 25, 20; Mg-Stearat, 5,9 Glibenclamidschicht: Glibenclamid, 5; Macrogol 6000, 50; Lactosemonohydrat S. D., 34; mikrokristalline Cellulose-Avicel PH 102, 70; Na-Croscarmellose 5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 0,5; Mg-Stearat, 0,5 – Glib + Met (5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 500; Macrogol 4000, 247; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 5; Polyvinylpyrrolidon K 25, 20; Mg-Stearat, 5 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 5; mikrokristalline Cellulose-Avicel PH 102, 100; Na-Croscarmellose, 5,25; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 0,5; Na-Laurylsulfat 0,5; Mg-Stearat 0,5; gelbes Eisenoxid, 1; rotes Eisenoxid 0,7 – Glib + Met (5 + 400 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl, 400; mikrokristalline Cellulose 65; Maisstärke 60; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 20; Gelatine 40; Glycerin 17,5; Talk 17,5; Magnesiumstearat 7,5; Celluloseacetatphthalat 2; Diethylphthalat 0,5 Glibenclamidschicht: Glibenclamid, 5; vorgelatinierte Maisstärke 58,3; hydratisierte kolloidale Kieselsäure 0,5; Lactosemonohydrat 96,2; Na-Laurylsulfat 1; Talk 0,5; Magnesiumstearat 0,5 – Glib + Met (5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 5; Polyvinylpyrrolidon K 25, 20; Mg-Stearat, 5,9 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 5; Lactosemonohydrat granul. 128; Maisstärke 40; mikrokristalline Cellulose-Avicel PH 102, 15; HPMC-5, 4,8; Na-Croscarmellose, 13; wasserfreie kolloidale Kieselsäure-Aerosil 200, 0,7; Polysorbat 80, 0,5; Mg-Stearat 1; gelbes Eisenoxid 1; rotes Eisenoxid 1 – Glib + Met (2,5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 8,2; Polyvinylpyrrolidon 20; Magnesiumstearat 5,9 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 2,5; Lactosemonohydrat 89; Natriumlaurylsulfat 0,75; mikrokristalline Cellulose 150; Natriumcroscarmellose 5,5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,75; Magnesiumstearat 0,75; gelbes Eisenoxid E 172 0,75 – Glib + Met (5 + 500 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 500; Macrogol 4000, 24,7; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 8,2; Polyvinylpyrrolidon 20; Magnesiumstearat 5,9 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 5; Lactosemonohydrat 86,75; Natriumlaurylsulfat 0,750; mikrokristalline Cellulose 150; Natriumcroscarmellose 5,5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,75; Magnesiumstearat 0,75; gelbes Eisenoxid E 172, 0,125; rotes Eisenoxid E 172, 0,375 – Glib + Met (2,5 + 850 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 850; Macrogol 4000, 42; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 14; Polyvinylpyrrolidon 34; Magnesiumstearat 10 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 2,5; Lactosemonohydrat 89; Natriumlaurylsulfat 0,75; mikrokristalline Cellulose 150; Natriumcroscarmellose 5,5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,750; Magnesiumstearat 0,750; gelbes Eisenoxid E 172, 0,750 – Glib + Met (5 + 850 mg) Metforminschicht: Metformin-HCl 850; Macrogol 4000, 42; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 14; Polyvinylpyrrolidon 34; Magnesiumstearat 10 Glibenclamidschicht: Glibenclamid 5; Lactosemonohydrat 86,75; Natriumlaurylsulfat 0,75; mikrokristalline Cellulose 150; Natriumcroscarmellose 5,5; wasserfreie kolloidale Kieselsäure 0,75; Magnesiumstearat 0,75; gelbes Eisenoxid E 172, 0,125; rotes Eisenoxid E 172, 0,375
  18. Verwendung von Glibenclamid und Metformin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II.
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