DE60024320T2 - Orale zusammensetzungen für diabetes - Google Patents

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Chisato Kawasaki-shi MAKINO
Nobutaka Kawasaki-shi NINOMIYA
Haruo Kawasaki-shi ORITA
Hidetoshi Kawasaki-shi SAKAI
Akira Kawasaki-shi YABUKI
Nobuo Chuo-ku KATO
Shigeru Shioya
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Antidiabetesmittel, insbesondere auf eine Zubereitung zur direkten Kontrolle, nämlich zum Erniedrigen sowohl des postprandialen Blutglucosespiegels als auch des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand von Diabetespatienten mit einer Zubereitung, welche diese Spiegel den normalen Spiegeln annähert.
  • Gewöhnliche Antidiabetesmittel sind Antidiabetika die entweder den postprandialen Blutglucosespiegel oder den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand einem normalen Wert annähern. Als Antidiabetikum zum Erniedrigen des postprandialen Blutglucosespiegels, um diesen einem normalen Spiegel anzunähern; wurde Nateglinide entwickelt und dieses ist beispielsweise in der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 15,221/1992 oder der Japanischen Offenlegungsschrift 194,969/1998 beschrieben. Außerdem sind Antidiabetika zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand, um diesen einem normalen Spiegel anzunähern, beschrieben, beispielsweise Kondo Nobuo, Nippon Rinsho, Band 55, 1997, Sonderauflage, S. 159 und dergleichen. In jüngerer Zeit hat man es zur Behandlung von Diabetes als wichtig angesehen, dass sowohl der postprandiale Blutglucosespiegel, als auch der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand so erniedrigt werden, dass diese den normalen Spiegeln angenähert sind.
  • Es gibt jedoch keine Zubereitungen, welche beide Spiegel erniedrigen und den normalen Spiegeln annähern.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung soll eine Zubereitung zum direkten Erniedrigen sowohl des postprandialen Blutglucosespiegels, als auch des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand mit Hilfe einer einzigen Zubereitung bereitgestellt werden, um diese den normalen Spiegeln anzunähern.
  • Die Erfinder haben gewissenhafte Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehenden Probleme zu lösen und haben infolgedessen gefunden, dass sowohl der postprandiale Blutglucosespiegel, als auch der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand mit Hilfe einer Zubereitung vermindert und den normalen Spiegeln angenähert werden kann. Diese Feststellung hat zur Vervollständigung der Erfindung geführt.
  • Demnach wird erfindungsgemäß eine Antidiabeteszubereitung für die orale Verabreichung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie einen aktiven Bestandteil beziehungsweise aktive Bestandteile zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels von Diabetespatienten enthält und eine Form hat, die sowohl den postprandialen Blutglucosespiegel, als auch den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand von Diabetespatienten den normalen Spiegeln annähert.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Nateglinide enthält, wobei in einem Auflösungstest während 1 Stunde die Lösungsrate des aktiven Bestandteils mindestens 1% und weniger als 70% bei einem pH von 1,2, 4,0 und 6,8 beträgt.
  • Gemäß der Erfindung wird außerdem eine Antidiabeteszusammensetzung zur oralen Verabreichung, die Nateglinide enthält, zur Verfügung gestellt, in der die Lösungsrate von Nateglinide von dem pH-Wert abhängt und in einem Lösungstest während 1 Stunde die Lösungsrate von Nateglinide bei pH 1,2 mindestens 20% niedriger als dessen Lösungsrate bei pH 6,8 ist.
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung bereitgestellt, die Nateglinide ent hält, wobei in einem Lösungstest während 1 Stunde die Lösungsrate des aktiven Bestandteils bei pH 4,0 weniger als 20% ist und die Lösungsrate des aktiven Bestandteils bei pH 6,0 mindestens 20% ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung bereit, die Nateglinide und mindestens ein Material enthält, das aus der aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polymilchsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten, Polyvinylpyrrolidonderivaten, Polyvinylalkoholderivaten, Ölen und oberflächenaktiven Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Nateglinide in dem Material dispergiert oder emulgiert ist oder mit dem Material mikroverkapselt ist.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung bereitgestellt, die Nateglinide und mindestens ein Material enthält, das aus der aus Polysaccharidderivaten (ausgenommen Hydroxypropylmethylcellulose), Polyacrylsäurederivaten, Polymilchsäurederivaten, Polyvinylpyrrolidonderivaten, Polyvinylalkoholderivaten, Ölen und oberflächenaktiven Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Nateglinide mit dem Material beschichtet ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine grafische Darstellung, die das Lösungsprofil (n = 3) von Granulat mit sofortiger Freisetzung in einer JP-2-Lösung in der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) gemäß Beispiel 1 zeigt.
  • 2 ist eine grafische Darstellung, die das Lösungsprofil (n = 3) von Granulat mit einer Matrix von gehärtetem Öl (hydriertes Rizinusöl) in einer JP-2-Lösung gemäß einer Puddle-Methode in Beispiel 2 (Testlösung 900 ml: 50 UpM) zeigt.
  • 3 ist eine grafische Darstellung, die das Lösungsprofil (n = 3) von Granulat mit Ethylcellulosematrix in einer JP-2-Lösung nach der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) in Beispiel 3 zeigt.
  • 4 ist eine grafische Darstellung, die das Lösungsprofil (n = 3) des Gemisches aus Granulat mit sofortiger Freisetzung und Granulat mit Matrix aus gehärtetem Öl in einer JP-2-Lösung gemäß der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) gemäß Beispiel 4 zeigt, wenn das Granulat mit sofortiger Freisetzung mit dem Granulat mit gehärteter Ölmatrix (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 2:8) vermischt ist.
  • 5 ist eine grafische Darstellung, welche die Freisetzungsmenge von Nateglinide (n = 3) aus dem Gemisch des Granulats mit sofortiger Freisetzung und dem Granulat mit Matrix aus gehärtetem Öl gemäß Beispiel 4 in einer JP-2-Lösung mit Hilfe der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) zeigt, wenn Granulat mit sofortiger Freisetzung mit Granulat mit gehärteter Ölmatrix vermischt ist (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 2.8).
  • 6 ist eine grafische Darstellung, welche das pH-Lösungsprofil (n = 3) von Granulat mit enteraler Beschichtung A, B und C in einem neutralen pH-Bereich gemäß der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) in Beispiel 8 zeigt.
  • 7 ist eine grafische Darstellung, welche die pH-Abhängigkeit (n = 3) der Lösungsrate innerhalb von 60 Minuten gemäß der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) zeigt, wenn Granulat mit sofortiger Freisetzung mit enteral beschichtetem Granulat A gemäß Beispiel 9 vermischt wird (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 5:5).
  • 8 ist eine grafische Darstellung, welche die Veränderung des Blutglucosespiegels in Beispiel 14 zeigt, wenn enteral be schichtetes Granulat, A, B und C unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht wird (Nateglinide 9 mg/kg) (Kontrolle: n = 6, enteral beschichtetes Granulat: n = 3).
  • 9 ist eine grafische Darstellung, welche die Veränderung des Blutglucosespiegels in Beispiel 15 zeigt, wenn eine Nateglinide-Zubereitung unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht wird (Kontrolle, Tabletten mit sofortiger Freisetzung: n = 6, Anteil mit sofortiger Freisetzung + enteral beschichtetes Granulat A, enteral beschichtetes Granulat A: n = 3).
  • 10 ist eine grafische Darstellung, welche die Veränderung der Konzentration von Nateglinide in Plasma gemäß Beispiel 19 zeigt, wenn eine Nateglinide-Zubereitung unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht wird (Durchschnitt ± SE (Standardfehler), n = 6, vorausgesetzt n = 3 bei Konzentrationen in 3, 8, 9, 12 und 24 Stunden bei einer Nateglinide-Zubereitung mit einem Anteil mit sofortiger Freisetzung (Nateglinide: 60 mg) + enteral beschichtetem Granulat A (Nateglinide: 90 mg).
  • 11 ist eine grafische Darstellung, welche die Veränderung des Blutglucosespiegels in Beispiel 19 zeigt, wenn eine Nateglinide-Zubereitung unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht wird (durchschnittliche Änderung des Blutglucosespiegels, wenn der Blutglucosespiegel unmittelbar vor der Fütterung als 100 festgesetzt wird, n = 6, vorausgesetzt n = 3 bei den Spiegeln in 3, 8, 9, 12 und 24 Stunden für eine Nateglinide-Zubereitung mit einem Anteil mit sofortiger Freisetzung (Nateglinide: 60 mg) + enteral beschichtetem Granulat A (Nateglinide: 90 mg).
  • 12 ist eine grafische Darstellung, welche das Lösungsprofil (n = 3) von Erosionsmatrix-Tabletten und beschichteten Ero sionsmatrix-Tabletten gemäß Beispiel 20 in einer JP-2-Lösung mittels der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) zeigt.
  • 13 ist eine grafische Darstellung, die das Lösungsprofil (n = 3) von trockenen beschichteten Tabletten gemäß Beispiel 22 in einer JP-2-Lösung gemäß der Puddle-Methode zeigt (Testlösung 900 ml: 50 UpM).
  • 14 ist eine grafische Darstellung, welche die Änderung der Konzentration von Nateglinide in Plasma zeigt, wenn gemäß Beispiel 22 trockene beschichtete Tabletten unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht werden (Mittel ± SE, n = 3, vorausgesetzt n = 6 bei Zubereitung mit sofortiger Freisetzung (Nateglinide: 60 mg)).
  • 15 ist eine grafische Darstellung, welche die Änderung des Blutglucosespiegels zeigt, wenn gemäß Beispiel 22 trockene beschichtete Tabletten unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht werden (durchschnittliche Veränderung des Blutglucosespiegels, wenn der Blutglucosespiegel unmittelbar vor der Verabreichung als 100 angenommen wird, n = 3, vorausgesetzt n = 6 bei einer Kontrolle und einer Zubereitung mit sofortiger Freisetzung (Nateglinide: 60 mg)).
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung bedeutet "sowohl den postprandialen Blutglucosespiegel, als auch den Glucosespiegel im nüchternen Zustand von Diabetespatienten den normalen Werten anzunähern", dass der postprandiale Blutglucosespiegel und der Glucosespiegel im nüchternen Zustand von Diabetespatienten so erniedrigt werden, dass sie dem postprandialen Blutglucosespiegel beziehungsweise dem Glucosespiegel von gesunden Personen angenähert werden.
  • Der aktive Bestandteil beziehungsweise aktive Bestandteile zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels von Diabetespatienten kann beziehungsweise können einen ersten aktiven Bestandteil beziehungsweise erste aktive Bestandteile zum Erniedrigen des postprandialen Blutglucosespiegels und einem zweiten aktiven Bestandteil beziehungsweise zweite aktive Bestandteile zum Erniedrigen des Glucosespiegels im nüchternen Zustand umfassen.
  • In diesem Fall ist der erste aktive Bestandteil beziehungsweise sind die ersten aktiven Bestandteile zum Erniedrigen des postprandialen Blutglucosespiegels Arzneimittel, welche den postprandialen Blutglucosespiegel von Diabetespatienten dem Blutglucosespiegel von gesunden Personen angleichen. Sie umfassen Arzneimittel, beispielsweise einen rasch wirksamen postprandialen Blutglucoseregulator, wie Nateglinide oder dergleichen, und einen α-Glycosidaseinhibitor wie Acarbose oder dergleichen. Speziell Nateglinide wird bevorzugt.
  • Der oder die zweite(n) aktive(n) Bestandteil(e) zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand ist ein/beziehungsweise sind Arzneimittel, welche den Glucosespiegel im nüchternen Zustand von Diabetespatienten dem Glucosespiegel im nüchternen Zustand von gesunden Personen angleichen. Diese umfassen Arzneimittel, zum Beispiel ein Sulfonylharnstoff-Arzneimittel (SU-Arzneimittel), wie Tolbutamide oder dergleichen, ein Biguanid-Arzneimittel, wie Metformin-hydrochlorid oder dergleichen und einen Insulin-Sensibilisator, wie Troglitazone oder dergleichen.
  • Die Erfindung umfasst den Fall, in dem die Zubereitung sowohl eine Form mit sofortiger Freisetzung, als auch eine Form mit kontrollierter Freisetzung des aktiven Bestandteils beziehungsweise der aktiven Bestandteile oder eine einzige Form mit verzögerter Freisetzung entsprechend der kontrollierten Freisetzung umfasst.
  • In diesem Fall kann der aktive Bestandteil beziehungsweise können die aktiven Bestandteile zum Erniedrigen des Blutgluco sespiegels der für sich verwendete erste aktive Bestandteil (beziehungsweise Bestandteile) oder der beziehungsweise die aktiven Bestandteile und der zweite aktive Bestandteil beziehungsweise die zweiten aktiven Bestandteile, die in Kombination verwendet werden, sein. In diesen Fällen kann jeder der ersten aktiven Bestandteile und der zweiten aktiven Bestandteile einzeln oder zu mehreren vorliegen.
  • Erfindungsgemäß ist die alleinige Verwendung des ersten aktiven Bestandteils beziehungsweise der ersten aktiven Bestandteile zu bevorzugen und die kombinierte Verwendung von Nateglinide mit einem anderen aktiven Bestandteil beziehungsweise mit anderen aktiven Bestandteilen oder die alleinige Verwendung von Nateglinide sind stärker bevorzugt. Die alleinige Verwendung von Nateglinide wird speziell bevorzugt.
  • Die "Form mit sofortiger Freisetzung des aktiven Bestandteils beziehungsweise der aktiven Bestandteile", die hier angesprochen wird, ist eine Tablette mit sofortiger Freisetzung, die in der offen gelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. 194,969/1998 beschrieben wird, oder verschiedene Dosierungsformen, welche ähnliches Freigabeverhalten zeigen. Darin eingeschlossen sind solche, aus denen nach der Verabreichung ein Arzneimittel im Magen rasch herausgelöst wird. Dabei umfasst die "Form mit kontrollierter Freigabe des beziehungsweise der aktiven Bestandteile" (i) eine einzige Form, welche kontinuierlich ein Arzneimittel freigibt, nämlich eine einzige Form mit verzögerter Freisetzung und (ii) eine einzige Form, welche ein Arzneimittel nach Ablauf einer festgelegten Dauer freisetzt.
  • Beispiele dafür umfassen einen pH-abhängigen Typ, einen zeitabhängigen Typ, einen Typ mit Freisetzung nach einer Zeitbeschränkung, einen Typ mit spezifischer Freisetzung im Gastrointestinal-Trakt und dergleichen. Unter diesen werden der pH- abhängige Typ, der zeitabhängige Typ und der Typ mit Freisetzung nach einer Zeitbeschränkung bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß wird besonders bevorzugt, dass ein einziger aktiver Bestandteil zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels vorliegt und dieser eine Form hat, welche den aktiven Bestandteil bei oraler Verabreichung kontinuierlich von postprandial über den nüchternen Zustand freisetzt.
  • Als einziger aktiver Bestandteil zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels wird hier vorzugsweise Nateglinide verwendet.
  • Erfindungsgemäß umfasst die Form für die kontinuierliche Freisetzung des aktiven Bestandteils eine Kombination aus einer Form mit sofortiger Freisetzung und einer Form mit kontrollierter Freisetzung, welche den aktiven Bestandteil kontinuierlich freisetzt, und eine einzige Form mit verzögerter Freisetzung für die kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils.
  • Die Form mit sofortiger Freisetzung und die Form mit kontrollierter Freisetzung oder verzögerter Freisetzung des aktiven Bestandteils beziehungsweise der aktiven Bestandteile zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels können leicht erhalten werden, indem der aktive Bestandteil beziehungsweise die aktiven Bestandteile zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels in einem Matrixmaterial dispergiert wird beziehungsweise werden, dieses mit einem Überzugsmittel beschichtet wird, dasselbe mit einem Emulgiermaterial emulgiert oder mit einem Mikrokapselmaterial mikroeingekapselt wird. Eine solche Methode ist als Matrixmethode, Tabletten-Beschichtungsmethode, Granulat-Beschichtungsmethode und Emulsionsmethode-Mikroeinkapselungsmethode oder dergleichen bekannt. Darüber hinaus sind auch andere Methoden anwendbar.
  • Es ist empfehlenswert, dass das Matrixmaterial, das Überzugsbeziehungsweise Beschichtungsmaterial, das Emulsionsmaterial und das Mikroeinkapselungsmaterial unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polymilchsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten, Polyvinylpyrrolidonderivaten, Polyvinylalkoholderivaten, Ölen und oberflächenaktiven Mitteln besteht.
  • Die Matrixmethode ist hier eine Methode, bei der ein Arzneimittel in dem Matrixmaterial dispergiert wird, um das Freisetzungsverhalten zu kontrollieren. Zu Beispielen für das Matrixmaterial gehören die vorstehenden Polysaccharidderivate, Öle und Polyacrylsäurederivate und dergleichen. Geeignet ist jede pharmazeutisch geeignete Verbindung, die eine poröse Struktur bildet, sodass sie fähig ist, ein Arzneimittel, Wasser oder dergleichen in Wasser diffundieren zu lassen.
  • Zu bevorzugten Beispielen dafür gehören Cellulosederivate, ein Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, ein Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polymilchsäure, ein Polymilchsäure-Copolymer, Polyoxyethylen, Polyvinylpyrrolidon, ein 1-Vinyl-2-pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylalkohol, Glycerid, ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylen und ein Phospholipid. Diese werden entweder einzeln oder als Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet.
  • Zu bevorzugten Beispielen für Cellulosederivate gehören hier Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat, Natriumcarmelose, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat und Hydroxyethylcellulose. Diese werden entweder einzeln oder als Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet.
  • Außerdem werden Methylcellulose und Gemische dieser mit den vorstehenden Verbindungen bevorzugt.
  • Beispiele für die Methode zur Herstellung einer Matrix umfassen eine Hochgeschwindigkeits-Rührgranulationsmethode, eine Fluidbett-Granulationsmethode, eine Schmelz-Granulationsmethode, eine Methode unter Lösungsmittelentfernung, eine periodische (slug) Tablettiermethode und dergleichen. Eine Methode, bei der ein Arzneimittel und ein Matrixmaterial miteinander vermischt werden können, kann erfindungsgemäß als Methode zur Herstellung einer Matrix verwendet werden.
  • Als Arten einer Matrix eignen sich eine nicht-erodierende (nicht-zusammenbrechbare) Matrix, in der die Matrixstruktur während der Freisetzung des Arzneimittels nicht zusammenbricht und eine Erosionsmatrix (zusammenbrechende Matrix) bei der die Matrixstruktur mit der Freisetzung des Arzneimittels zusammenbricht. Im Fall der Verwendung eines wasserunlöslichen Materials wird eine nicht-erodierende Matrix erhalten. Bei Verwendung eines wasserlöslichen Materials wird eine Erosionsmatrix erhalten.
  • Zu diesem Zeitpunkt können durch Veränderung der Art des Matrixmaterials, des Verhältnisses von Matrixmaterial zu dem Arzneimittel oder der Herstellungsmethode verschiedene Freisetzungs-Verhaltensweisen erzielt werden. Das Freisetzungsverhalten des Arzneimittels ist vorzugsweise pH-abhängig, zeitabhängig oder vom Typ einer Freisetzung in einer Zeitgrenze. Die Erfindung kann jedoch auch mit anderen Freisetzungs-Verhaltensweisen realisiert werden, soweit ein Arzneimittel so freigesetzt werden kann, dass der postprandiale Blutglucosespiegel und der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand durch Erniedrigen dieser Blutglucosespiegel den normalen Spiegeln angeglichen werden. Das spezifische Gewichtsverhältnis des Matrixma terials und des Arzneimittels ist 1:99 bis 99:1, vorzugsweise 10:90 bis 90:10.
  • Die Beschichtungsmethode umfasst eine Granulat-Beschichtungsmethode und eine Tabletten-Beschichtungsmethode. Die Granulat-Beschichtungsmethode ist eine Methode, bei der Granulatkörner, die ein Arzneimittel enthalten, einer Beschichtung unterworfen werden, um das Freisetzungsverhalten zu kontrollieren.
  • Als Überzugsmaterial, das erfindungsgemäß für die Beschichtungsmethode verwendet wird sind beispielsweise die vorstehenden Polyacrylsäurederivate, Polysaccharidderivate und Öle zu erwähnen. Pharmazeutisch geeignete Verbindungen, die eine solche poröse Struktur bilden, dass ein Arzneimittel, Wasser oder dergleichen in Wasser diffundieren kann, oder pharmazeutisch geeignete Verbindungen, deren Löslichkeit pH-abhängig ist, sind geeignet. Bevorzugte Beispiele dafür umfassen Cellulosederivate, ein Ethylacrylat-methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, ein Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polymilchsäure, ein Polymilchsäure-Copolymer, Polyoxyethylen, Polyvinylpyrrolidon, ein 1-Vinyl-2-pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylalkohol, Glycerid, ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel aus Polyoxyethylen und ein Phospholipid. Diese werden entweder einzeln oder in einem Gemisch aus zwei oder mehr verwendet. Als Cellulosederivate werden die gleichen Beispiele erwähnt, die für das Matrixmaterial bevorzugt werden.
  • Zu Beispielen für das Verfahren zum Beschichten des Granulats gehören ein Fluidbett-Beschichtungsverfahren, ein Taumelbett-Beschichtungsverfahren und dergleichen. Jede Methode, mittels der ein Überzugsfilm auf Granulatkörnern ausgebildet werden kann, kann als Beschichtungsverfahren gemäß der Erfindung eingesetzt werden.
  • Die hier erwähnten Kerngranulatkörner bedeuten ursprüngliches Granulat, welches dem Beschichten unterworfen wird. Die Granulatkörner (Kerngranulat) können mit Hilfe einer Methode zum Herstellen von Granulat hergestellt werden, das ein Arzneimittel enthält und eine für die Beschichtung geeignete Form hat, beispielsweise ein Extrusions-Granulationsverfahren, ein Hochgeschwindigkeits-Rührgranulationsverfahren, ein Sprühtrocknungsverfahren oder dergleichen.
  • Das Tabletten-Beschichtungsverfahren ist ein Verfahren, bei dem Tablettenkerne, die ein Arzneimittel enthalten, beschichtet werden. Als Tabletten-Beschichtungsverfahren wird ein Nassbeschichtungsverfahren oder dergleichen erwähnt. Ein Verfahren, bei dem ein Überzugsfilm auf Tablettenkernen ausgebildet werden kann, kann erfindungsgemäß als Beschichtungsverfahren verwendet werden. Die erwähnten Tablettenkerne bedeuten ursprüngliche Tabletten, die der Beschichtung unterworfen werden. Die Tablettenkerne können mit Hilfe eines Verfahrens zur Herstellung von Tabletten, die ein Arzneimittel enthalten und eine für das Beschichten geeignete Form haben, beispielsweise eine Nasspressmethode für agglomeriertes Granulat, eine Direkttablettiermethode oder dergleichen hergestellt werden.
  • Unterschiedliches Freisetzungsverhalten, wie pH-abhängige Freisetzung, zeitabhängige Freisetzung und dergleichen kann erhalten werden, indem das Beschichtungsmaterial, die Zusammensetzung eines Beschichtungsfilms, die Dicke eines Beschichtungsfilms, die Zusammensetzung des Kerngranulats oder der Tabletten, das Verfahren zur Herstellung des Kerngranulats oder der Tabletten, die Beschichtungsmethode und dergleichen verändert werden.
  • Die Art und Weise der Arzneimittelfreisetzung ist vorzugsweise eine pH-abhängige, eine zeitabhängige Freisetzung oder eine Freisetzung mit Zeitbeschränkung. Die Erfindung kann jedoch auch unter Anwendung von anderen Freisetzungsmöglichkeiten realisiert werden, solange ein Arzneimittel freigesetzt werden kann, sodass der postprandiale Blutglucosespiegel und der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand den normalen Spiegeln angenähert werden, indem diese Blutglucosespiegel erniedrigt werden. Im Übrigen umfassen Beispiele für die pH-abhängige Freisetzung enteral beschichtetes Granulat und dergleichen.
  • Die Emulsionsmethode oder Mikroeinkapselungsmethode ist eine Methode, bei der ein Arzneimittel in eine Emulsion oder eine Mikrokapsel eingebracht wird, um ihr Freisetzungsverhalten zu regeln.
  • Beispiele für das Material der Emulsion oder der Mikrokapsel umfassen Polysaccharidderivate, Polyacrylsäurederivate, Öle, oberflächenaktive Mittel und dergleichen. Jede pharmazeutisch geeignete Verbindung, die eine Struktur bildet, welche die Permeation eines Arzneimittels aus dem Inneren der Emulsion oder der Mikrokapsel nach außen in Wasser regelt, ist geeignet.
  • Vorzugsweise kann eine Verbindung oder ein Gemisch aus zwei oder mehr, die aus der Gruppe ausgewählt ist (sind), die aus Cellulosederivaten, Ethylacrylat-methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polymilchsäure, Polymilchsäure-Copolymeren, Polyoxyethylen, Polyvinylpyrrolidon, 1-Vinyl-2-pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylalkohol, Glycerid, nicht-ionischen Polyoxyethylen-oberflächenaktiven Mitteln und Phospholipiden besteht, als Material für den inaktiven Bestandteil der Emulsion oder deren Mikrokapsel gemäß der Erfindung verwendet werden. Hier bevorzugte Beispiele für Cellulosederivate umfassen Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose acetat-succinat, Natriumcarmelose, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat und Hydroxyethylcellulose, und diese werden entweder einzeln oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr eingesetzt. Außerdem bevorzugt werden Methylcellulose und Gemische dieser mit den vorstehenden Verbindungen.
  • Beispiele für die Emulsionsmethode oder die Mikroeinkapselungsmethode umfassen die Submers-Trocknungsmethode, die Phasentrennungsmethode unter Verwendung einer wässrigen Lösung, eines organischen Lösungsmittels oder dergleichen, die Heißschmelz-Dispersionsmethode, die Sprühtrocknungsmethode, die Aerosol-Beschichtungsmethode, die Fluidbett-Beschichtungsmethode, die Taumelbett-Beschichtungsmethode, die Grenzflächenpolymerisationsmethode, die submerged cure-Beschichtungsmethode und dergleichen.
  • Für die Verhaltensweise des Arzneimittel-Freisetzungsvermögens gibt es verschiedene Freisetzungsmuster, wie pH-abhängige Freisetzung, zeitabhängige Freisetzung und dergleichen, die durch Veränderung des inaktiven Bestandteils, der Zusammensetzung, des Teilchendurchmessers, der Herstellungsmethode und dergleichen erreicht werden können.
  • Der pH-abhängige Typ, der zeitabhängige Typ, der Zeitgrenzen-Freisetzungstyp werden bevorzugt. Jedoch auch andere Freisetzungsweisen eignen sich, solange ein Arzneimittel so freigesetzt werden kann, dass sowohl der postprandiale Blutglucosespiegel, als auch der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand den normalen Spiegeln angenähert werden, indem diese Blutglucosespiegel erniedrigt werden.
  • Die zweite Ausführungsform der Erfindung ist eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem einstündigen Auflösungstest mit einer Nateglinide enthaltenden Zubereitung die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils mindestens 1% und weniger als 70% bei einem pH von 1,2, 4,0 und 6,8 beträgt (diese Ausführungsform entspricht einer Matrix des zeitabhängigen Freisetzungstyps oder dergleichen und Beispielen 2, 3, 20 und 22). Für die Auflösungstest-Methode mit Hilfe der Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) der Japanischen Pharmacopeia 13 (nachstehend als "JP" bezeichnet) werden die erste Lösung der JP-Desintegrations-Testmethode (JP-1-Lösung), die 0,6 Gew./Vol.-% Polysorbat 80, eine McIIvaine-Pufferlösung pH = 4,0, verdünnt auf 1/4, die 0,5 Gew./Vol.-% Polysorbat 80 enthält und eine zweite Lösung der JP-Desintegrations-Testmethode (JP-2-Lösung) als Testlösung verwendet. Es ist empfehlenswert, dass die zweite Ausführungsform mit einer Matrix, einer Beschichtung, einer Emulsion oder Mikrokapseln durchgeführt wird.
  • Die dritte Ausführungsform der Erfindung ist ein Antidiabetesmittel zur oralen Verabreichung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in einer Nateglinide enthaltenden Zubereitung die Auflösungsrate von Nateglinide pH-abhängig ist und in einem Auflösungstest während 1 Stunde die Auflösungsrate von Nateglinide bei pH 1,2 mindestens 20% niedriger ist als dessen Auflösungsrate bei pH 6,8. (Diese Ausführungsform entspricht dem pH-abhängigen Freisetzungstyp, dem zeitabhängigen Freisetzungstyp und dergleichen und Beispiel 9). Für die hier verwendete Auflösungstestmethode werden mit Hilfe der JP-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) ebenfalls eine erste Lösung (pH 1,2) der JP-Desintegrations-Testmethode, die 0,6 Gew./Vol.-% Polysorbat 80, enthält und eine zweite Lösung der JP-Desintegrations-Testmethode (pH 6,8) als Testlösungen verwendet. Es ist empfehlenswert, dass die dritte Ausführungsform mit Hilfe einer Matrix, einer Beschichtung, einer Emulsion oder von Mikrokapseln durchgeführt wird.
  • Die vierte Ausführungsform der Erfindung ist ein Antidiabetesmittel zur oralen Verabreichung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem einstündigen Auflösungstest mit einer Nateglinide enthaltenden Zubereitung die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils bei pH 4,0 weniger als 20% und die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils bei pH 6,0 mindestens 20% betragen (diese Ausführungsform entspricht dem Typ mit pH-abhängiger Freisetzung und enteral beschichtetem Granulat C gemäß Beispiel 8).
  • Was die Methode des Auflösungstests hier betrifft, so werden in einem Auflösungstest nach der Jp-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) eine McIIvaine-Pufferlösung mit dem pH = 4,0, verdünnt auf 1/4, die 0,5 Gew./Vol.-% Polysorbat 80 enthält und eine Clark-Lubs-Pufferlösung (Kaliumdihydrogenphosphatnatriumhydroxid-Typ: pH 6,0 oder 6,5) als Testlösung verwendet.
  • Erfindungsgemäß ist es außerdem empfehlenswert, dass die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils bei pH 6,5 mindestens 60% beträgt.
  • Eine Zubereitung mit der vorstehend angegebenen Auflösungscharakteristik kann erhalten werden, indem, wie vorher angegeben, der aktive Bestandteil zur Erniedrigung des Blutglucosespiegels in einem Matrixmaterial dispergiert wird, dieses mit dem Überzugsmaterial beschichtet wird, mit dem Emulsionsmaterial emulgiert oder mit dem Mikrokapselmaterial mikroeingekapselt wird.
  • Die fünfte Ausführungsform der Erfindung ist eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung, die Nateglinide und mindestens ein Material enthält, das aus der aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polymilchsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten, Polyvinylpyrrolidonderivaten, Polyvinylalkoholderivaten, Ölen und oberflächenaktiven Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Nateglinide in dem Material dispergiert ist oder mit dem Material emulgiert oder mikroeingekapselt ist.
  • Die sechste Ausführungsform der Erfindung ist eine Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung, die Nateglinide und mindestens ein Material enthält, das aus der aus Polysaccharidderivaten (ausgenommen Hydroxypropylmethylcellulose), Polyacrylsäurederivaten, Polymilchsäurederivaten, Polyvinylpyrrolidonderivaten, Polyvinylalkoholderivaten, Ölen und oberflächenaktiven Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Nateglinide mit dem Material beschichtet ist.
  • In der fünften Ausführungsform wird das Material vorzugsweise unter Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat, Natriumcarmelose, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymeren, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymeren, Polymilchsäure, Polymilchsäure-Copolymeren, Polyoxyethylen, Polyvinylpyrrolidon, 1-Vinyl-2-pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkohol, Glyceriden, nicht-ionischen Polyoxyethylen-oberflächenaktiven Mitteln und Phospholipiden ausgewählt, wobei diese entweder einzeln oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehr verwendet werden.
  • Außerdem sind Methylcellulose und Gemische davon mit den vorstehenden Verbindungen vorteilhaft.
  • Gemäß der sechsten Ausführungsform wird das Material vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat, Natriumcarmelose, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Chlortri methylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polymilchsäure, Polymilchsäure-Copolymer, Polyvinylpyrrolidon, 1-Vinyl-2-pyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylalkohol, Glyceriden, nicht-ionischen Polyoxyethylen-oberflächenaktiven Mitteln und Phospholipiden besteht, wobei diese entweder einzeln oder als Gemisch aus zwei oder mehr verwendet werden. Außerdem werden Methylcellulose und Gemische mit den vorstehenden Verbindungen bevorzugt.
  • Als Material in der fünften und sechsten Ausführungsform wird außerdem Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat oder ein Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer bevorzugt. Das Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer ist vorzugsweise ein LD-Methacrylsäure-Copolymer oder ein trockenes LD-Methacrylsäure-Copolymer. Mit diesen kann Nateglinide zu einer Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung verarbeitet werden.
  • Die Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß der Erfindung umfasst verschiedene Formen, wie Granulate, Tabletten, Pulver, Kapseln und dergleichen.
  • Ein aktiver Bestandteil zur Erniedrigung des Blutglucosespiegels in einer Form mit verzögerter Freisetzung kann sowohl den postprandialen Blutglucosespiegel, als auch den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand an normale Spiegel angleichen. So ist es beispielsweise für eine die vierte Ausführungsform erfüllende Zubereitung möglich.
  • Speziell Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetat-phthalat und ein Methacrylsäure-Copolymer L können als Material für eine solche Zubereitung eingesetzt werden. Die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat wird besonders bevorzugt.
  • Die kombinierte Verwendung einer Form mit sofortiger Freisetzung und einer Form mit kontrollierter Freisetzung kann sowohl den postprandialen Blutglucosespiegel, als auch den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand mit guter Genauigkeit so erniedrigen, dass sie den normalen Spiegeln nahe kommen. Das Mischungsverhältnis zwischen der Form mit kontrollierter Freisetzung eines Arzneimittels zur Erniedrigung des postprandialen Blutglucosespiegels zu dem normalen Spiegel und der Form mit unmittelbarer Freisetzung eines Arzneimittels zur Erniedrigung des postprandialen Blutglucosespiegels auf einen normalen Spiegel beträgt 1:99 bis 99:1, vorzugsweise 10:90 bis 90:10, angegeben als Gewichtsverhältnis des Arzneimittels zur Erniedrigung des postprandialen Blutglucosespiegels, um diesen dem normalen Spiegel anzunähern. Die Mischmethode und die Mischungsform sind erfindungsgemäß nicht beschränkt. Es kann auch eine Form mit verzögerter Freisetzung für sich verwendet werden. Die Mischform umfasst Granulate, Kapseln, Tabletten, Lösungen und dergleichen.
  • Wenn beispielsweise Granulat mit unmittelbarer Freisetzung mit Granulat mit kontrollierter Freisetzung vermischt wird, ist die Form die des Granulats. Wenn dieses Granulat eingekapselt wird, ist die Form die von Kapseln. Tabletten werden durch Tablettieren dieser Granulatgemische erhalten, wobei die entsprechenden Granulate in unterschiedlichen Schichten (Mehrschichttablette) tablettiert werden, oder eine Tablette mit kontrollierter Freisetzung verwendet wird, die aus Granulat mit kontrollierter Freisetzung als innere Schale und Granulat mit unmittelbarer Freisetzung als äußere Schale gebildet ist, und diese tablettiert werden (trocken beschichtete Tablette).
  • Im Fall der Verwendung der Zubereitung gemäß der Erfindung kann diese in einer Dosis von 1 mg bis 10 g pro Tag, bezogen auf den aktiven Bestandteil, verabreicht werden, wenn dies auch von dem Verhältnis der Form zum Erniedrigen des postpran dialen Blutglucosespiegels, um diesen den normalen Spiegel anzugleichen, und der Form zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand, um diesen dem normalen Spiegel anzugleichen, und dem Ausmaß der pharmazeutischen Wirkung des aktiven Bestandteils beziehungsweise der aktiven Bestandteile abhängt.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nachstehend spezifisch unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert. Diese sind jedoch vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung und die Erfindung ist nicht auf diese beschränkt.
  • Ausbilden eines Anteils mit sofortiger Freisetzung
  • Beispiel 1
  • Granulat mit sofortiger Freisetzung
  • Nateglinide (375,0 g), 637,5 g Lactosemonohydrat und 450,0 g Hydroxypropylcellulose mit niederem Substitutionsgrad wurden 10 Minuten lang mit einem Hochgeschwindigkeits-Rührgranulator gemischt. Danach wurden 1035 g einer Bindemittellösung aus 15 g Hydroxypropylcellulose in Wasser zugesetzt und das Granulieren wurde 2,5 Minuten fortgesetzt. Die Gesamtmenge des resultierenden Granulats wurde mit Hilfe einer neuen Geschwindigkeitsmühle gleichförmig granuliert und mit einem Fluidbett-Trockner getrocknet. Das erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb von 850 μm gesiebt. Das auf dem 850 μm-Sieb zurückbleibende Granulat wurde zwangsweise durch das Sieb gedrückt und beide Produkte wurden unter Bildung von Granulat mit sofortiger Freisetzung gemischt.
  • Das Auflösungsprofil in der zweiten Lösung der Desintegrations-Testmethode der Japanischen Pharmacopeia wurde mit Hilfe einer JP-Puddle-Methode bestimmt (Testlösung 900 ml: 50 UpM).
  • Dabei wurde festgestellt, dass fast 100% des Nateglinids in 20 Minuten freigesetzt waren (1).
  • Ausbilden eines Anteils mit kontrollierter Freisetzung mit Matrixgranulat
  • Beispiel 2
  • Matrixgranulat, enthaltend gehärtetes Öl (kontrollierte Freisetzung)
  • Gehärtetes Öl (1,5 g) wurde unter Erhitzen in einem Mörser geschmolzen, 3 g Nateglinide wurden zugesetzt und das Gemisch wurde gründlich geknetet. Nach dem Absinken der Temperatur auf Raumtemperatur wurde das geknetete Produkt granuliert und gesiebt, wobei Matrixgranulat von 180 bis 710 μm erhalten wurde.
  • Die Auflösung des resultierenden Matrixgranulats in der JP-2-Lösung wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) geprüft. Die Ausbildung der Matrix erniedrigte die Auflösungsrate von Nateglinide auf einen niedrigeren Wert als den des Granulats mit sofortiger Freisetzung (2). Es wurde eine kontrollierte Freisetzung erreicht, die vor allem wirksam zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wird, um diesen dem normalen Spiegel anzugleichen.
  • Beispiel 3
  • Matrixgranulat unter Verwendung von Ethylcellulose (kontrollierte Freisetzung)
  • Ethylcellulose (1,5 g) und 3,0 g Nateglinide wurden in Ethanol gelöst und das Ethanol wurde mit Hilfe eines Verdampfers abdestilliert. Das resultierende feste Produkt wurde weiterhin bei 60°C während 3 Stunden oder länger im Vakuum getrocknet.
  • Das so erhaltene feste Material wurde granuliert und gesiebt, wobei Matrixgranulat von 180 bis 710 μm erhalten wurde.
  • Die Auflösung des resultierenden Matrixgranulats in der JP-2-Lösung wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode geprüft (Testlösung 900 ml: 50 UpM). Die Ausbildung der Matrix machte die Auflösungsrate von Nateglinide niedriger als die des Granulats mit sofortiger Freisetzung (3). Es wurde eine kontrollierte Freisetzung ermöglicht, die hauptsächlich als wirksam zum Vermindern des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wird, um diesen dem normalen Wert anzunähern.
  • Beispiel 4
  • Auflösungsprofil beim Vermischen von Granulat mit sofortiger Freisetzung mit gehärtetem Ölmatrix-Granulat mit kontrollierter Freisetzung
  • Mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) wurde das Auflösungsprofil in der JP-2-Lösung bestimmt, wenn das in Beispiel 1 beschriebene Granulat mit sofortiger Freisetzung mit dem in Beispiel 2 beschriebenen gehärteten Ölmatrix-Granulat mit kontrollierter Freisetzung gemischt wurde (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 2:8).
  • Das Arzneimittel wurde innerhalb von 60 Minuten in einer Rate von 65% freigesetzt und wurde danach allmählich während einer Dauer von 6 Stunden freigesetzt (4).
  • Es wurde eine Freisetzungskontrolle erreicht, die als wirksam zum Vermindern des postprandialen Blutglucosespiegels und des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wird, um diese den normalen Spiegeln anzugleichen (5).
  • Ausbilden eines Anteils mit kontrollierter Freisetzung mit Hilfe von beschichtetem Granulat
  • Beispiel 5
  • Kerngranulat 1 zum Beschichten
  • Nateglinide (250 g), 425 g Lactosemonohydrat und 10 g Hydroxypropylcellulose wurden unter Verwendung einer Homogenisiervorrichtung in 815 g Wasser suspendiert und gelöst. Die Suspension wurde dann zu 300,0 g Hydroxypropylcellulose mit einem niederen Substitutionsgrad gegeben und es wurde geknetet. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Extrusions-Granulators extrusions-granuliert. Das resultierende Granulat wurde mit Hilfe eines "Marumerizers" (Fuji Paudal, Modell Q-230) gleichförmig granuliert, um es kugelig zu machen. Danach wurde das Produkt mit Hilfe eines Fluidbett-Trockners getrocknet. Durch Klassieren wurden Fraktionen von 850 μm bis 1400 μm erhalten und als Kerngranulat 1 zur Beschichtung bestimmt.
  • Beispiel 6
  • Kerngranulat 2 zur Beschichtung
  • Nateglinide (250 g), 425 g Lactosemonohydrat und 300,0 g Hydroxypropylcellulose mit einem niederen Substitutionsgrad wurden 10 Minuten lang mit Hilfe einer Hochgeschwindigkeits-Rührgranulationsvorrichtung gemischt. Danach wurden 690 g einer Bindemittellösung aus 10 g Hydroxypropylcellulose in Wasser zugesetzt und das Granulieren wurde 5 Minuten durchgeführt. Das Produkt wurde dann mit Hilfe eines Fluidbett-Trockners getrocknet. Durch Klassieren wurden Fraktionen von 850 μm bis 1400 μm erhalten und als Kerngranulat 2 für die Beschichtung bestimmt.
  • Beispiel 7
  • Kerngranulat 3 für die Beschichtung
  • Nateglinide (250 g) und 725 g Lactosemonohydrat wurden 10 Minuten lang mit Hilfe eines Hochgeschwindigkeits-Rührgranulators gemischt. Dann wurden 690 g einer Bindemittellösung aus 10 g Hydroxypropylcellulose in Wasser zugesetzt und das Granulieren wurde 5 Minuten lang durchgeführt. Das Produkt wurde dann mit Hilfe eines Fluidbett-Trockners getrocknet. Durch Klassieren wurden Fraktionen von 850 μm bis 1400 μm erhalten und als Kerngranulat 3 für die Beschichtung bestimmt.
  • Ausbilden eines Anteils mit pH-abhängiger Freisetzungskontrolle
  • Beispiel 8
  • Enteral beschichtetes Granulat (kontrollierte Freisetzung)
  • Das in Beispiel 5 beschriebene Kerngranulat 1 für die Beschichtung wurde mit Hilfe einer Fluidbett-Beschichtungsmethode dem enteralen Beschichten unterworfen. Eine Rezeptur einer Überzugslösung wird in Tabellen 1 und 2 gezeigt (trockenes Methacrylsäure-Copolymer LD, Methacrylsäure-Copolymer S, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat 220824). Ein trockenes Methacrylsäure-Copolymer LD (Handelsname: Eudragit L100-55, Röhm), ein Methacrylsäure-Copolymer S (Handelsname: Eudragit 5100, Röhm) und Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat 220824 (Handelsname: HP-50, Shin-etsu Kagaku) wurden als enterales (lösliches) Material verwendet.
  • Für enteral beschichtetes Granulat (enteral beschichtetes Granulat A, B beziehungsweise C), das durch Beschichten des Kerngranulats mit 33 Gew./Gew.-% des trockenen Methacrylsäure-Copolymeren LD, 34 Gew./Gew.-% des Methacrylsäure-Copolymeren S und 24 Gew./Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat 220824 erhalten wurde, wurden das Auflösungsprofil im neutralen pH-Bereich (Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM), die Auflösungsrate während 60 Minuten, Clark-Lubs-Pufferlö sung) bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die Auflösung des enteral beschichteten Granulats A, B und C bei pH-Werten von 6,5, 7,2 beziehungsweise 5,5 anfing (6).
  • Tabelle 1
    Figure 00260001
    • enterales Material a: trockenes Methacrylsäure-Copolymer LD
    • enterales Material b: Methacrylsäure-Copolymer S
  • Tabelle 2
    Figure 00260002
  • Beispiel 9
  • Auflösungsprofil beim Vermischen eines Anteils mit sofortiger Freisetzung (Granulat mit sofortiger Freisetzung) mit einem Anteil mit kontrollierter Freisetzung (enteral beschichtetes Granulat)
  • Die Auflösungsrate während 60 Minuten (JP 13, Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM), saurer pH: erste Lösung der JP-Desintegrations-Testmethode (JP-1-Lösung), enthaltend 0,6 Gew./Vol.-% Polysorbat 80, neutraler pH: Clark-Lubs-Pufferlösung) wurde bestimmt, wenn der Anteil mit sofortiger Freisetzung (Granulat mit sofortiger Freisetzung), der in Beispiel 1 beschrieben wurde, mit dem in Beispiel 8 beschriebenen Anteil mit kontrollierter Freisetzung (enteral beschichtetes Granulat A (erhalten durch Beschichten des Kerngranulats mit 33 Gew./Gew.-% des trockenen Methacrylsäure-Copolymeren LD) (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 5:5)) vermischt wurde.
  • Nateglinide wurde im pH-Bereich von pH = 1,2 bis 6,0 nur aus dem Granulat mit sofortiger Freisetzung gelöst und Nateglinide wurde sowohl aus dem Granulat mit sofortiger Freisetzung, als auch dem enteral beschichteten Granulat bei pH = 6,5 oder mehr gelöst (7). Es wurde eine Freisetzungskontrolle erreicht, von der angenommen wird, dass sie wirksam zum Vermindern des postprandialen Blutglucosespiegels und des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand ist, wobei beide den normalen Spiegeln angeglichen werden.
  • Ausbildung eines Anteils mit zeitabhängiger Freisetzung
  • Beispiel 10
  • Granulat mit zeitabhängiger verzögerter Freisetzung (kontrollierte Freisetzung)
  • Das in Beispiel 7 beschriebene Kerngranulat 3 wurde mit Hilfe der Fluidbett-Beschichtungsmethode mit einem wasserunlöslichen Film beschichtet. Eine Rezeptur einer Überzugslösung ist in Tabelle 3 gezeigt. Als Beschichtungs- beziehungsweise Überzugsmaterial wurde ein Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS (Handelsname: Eudragit RSPO, Röhm) verwendet.
  • Das Auflösungsprofil in der JP-2-Lösung von Granulat, das durch Beschichten des Kerngranulats mit 30 Gew./Gew.-% des Aminoalkylmethacrylat-Copolymeren RS erhalten worden war, wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode bestimmt (Testlösung 900 ml: 50 UpM). Die Auflösungsrate von Nateglinide wurde im Vergleich zu dem Granulat mit sofortiger Freisetzung kontrolliert. Es wurde eine kontrollierte Freisetzung erzielt, die als wirksam hauptsächlich zum Vermindern des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand, um diesen dem normalen Spiegel anzugleichen, angesehen wurde.
  • Tabelle 3
    Figure 00280001
  • Beispiel 11
  • Auflösungsprofil beim Vermischen von Granulat mit sofortiger Freisetzung mit Granulat mit zeitabhängiger verzögerter Freisetzung
  • Das Auflösungsprofil in JP-2-Lösung wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) für Granulat bestimmt, das durch Vermischen des in Beispiel 1 beschriebenen Granulats mit sofortiger Freisetzung mit dem in Beispiel 10 beschriebenen Granulat mit zeitabhängiger verzögerter Freisetzung gebildet war. Das Arzneimittel wurde innerhalb von 30 Minuten in einer Rate von 50% freigesetzt und danach wurde das Arzneimittel allmählich während einer Dauer von 6 Stunden freigesetzt. Es wurde eine Freisetzungskontrolle erzielt, die als wirksam zum Erniedrigen des postprandialen Blutglucosespiegels und des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wird, um diese den normalen Spiegeln anzugleichen.
  • Beispiel 12
  • Granulat mit Zeitbegrenzungs-Freisetzung (kontrollierte Freisetzung)
  • Das in Beispiel 5 beschriebene Kerngranulat 1 für die Beschichtung wurde mit Hilfe einer Fluidbett-Beschichtungsmethode mit einem wasserunlöslichen Film beschichtet. Eine Rezeptur einer Überzugslösung ist in der obigen Tabelle 3 gezeigt. Als Beschichtungsmaterial wurde ein Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS (Handelsname: Eudragit RSPO, Röhm, verwendet). Das Auflösungsprofil in der JP-2-Lösung von Granulat, das durch Beschichten des Kerngranulats mit 30 Gew./Gew.-% des Aminoalkylmethacrylat-Copolymeren RS erhalten worden war, wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) bestimmt. Nateglinide wurde bis zu 2 Stunden vom Beginn des Auflösungstests kaum aus dem Granulat freigesetzt. Jedoch dann wurde Nateglinide rasch freigesetzt. Es wurde eine Freisetzungskontrolle erreicht, die als wirksam hauptsächlich zum Erniedrigen des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wird, um diesen einem normalen Wert anzunähern.
  • Beispiel 13
  • Auflösungsprofil beim Vermischen von Granulat mit sofortiger Freisetzung mit Granulat mit Zeitgrenzen-Freisetzung
  • Mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) wurde das Auflösungsprofil in der JP-2-Lösung für ein Granulat bestimmt, das durch Vermischen des in Beispiel 1 beschriebenen Granulats mit sofortiger Freisetzung mit dem in Beispiel 12 beschriebenen Granulat mit Zeitgrenzen-Freisetzung (Nateglinide-Gewichtsverhältnis 5:5) erhalten wurde. Das Arzneimittel wurde innerhalb von 30 Minuten in einer Rate von 50% freigesetzt und 2 Stunden später wurde das verbliebene Arzneimittel rasch freigesetzt. Es wurde eine Freisetzungskontrolle erreicht, von der angenommen wird, dass sie wirksam zum Vermindern sowohl des postprandialen Blutglucosespiegels, als auch des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand ist, um diese den normalen Spiegeln anzugleichen.
  • Beispiel 14
  • Prüfung der Veränderung des Blutglucosespiegels durch Verabreichung eines Anteils mit kontrollierter Freisetzung (enteral beschichtetes Granulat)
  • Die enteral beschichteten Granulate A, B und C wurden als Anteile mit kontrollierter Freisetzung an Beagle-Hunde kurz vor der Fütterung verabreicht (9 mg/kg als Nateglinide) und die Änderung des Blutglucosespiegels wurde bestimmt. Dabei wurde gefunden, dass im Vergleich mit der Kontrolle (nur Fütterung) das enteral beschichtete Granulat A und B hauptsächlich den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand erniedrigten und das enteral beschichtete Granulat C sowohl den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand, als auch den postprandialen Blutglucosespiegel erniedrigte, um diese den normalen Werten anzunähern (8).
  • Beispiel 15
  • Bestimmung der Veränderung des Blutglucosespiegels durch gleichzeitige Verabreichung eines Anteils mit sofortiger Freisetzung und eines Anteils mit kontrollierter Freisetzung (enteral beschichtetes Granulat)
  • Ein Anteil mit sofortiger Freisetzung (60 mg Nateglinide) und enteral beschichtetes Granulat A (90 mg Nateglinide) wurden kurz vor der Fütterung an Beagle-Hunde verfüttert und die Veränderung des Blutglucosespiegels wurde bestimmt. Dabei wurde gefunden, dass im Vergleich mit der Kontrolle (nur Fütterung) sowohl der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand, als auch der postprandiale Blutglucosespiegel vermindert waren, sodass sie den normalen Werten angenähert waren (9).
  • Beispiel 16
  • Emulsionszubereitung (kontrollierte Freisetzung)
  • 1 g Nateglinide, 3,0 g Sojabohnenlecithin und 0,5 g Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl 60 wurden in 60 ml Dichlormethan gelöst und Dichlormethan wurde mit Hilfe eines Verdampfers abdestilliert. Das resultierende Öl wurde 3 Stunden oder länger einer Vakuumtrocknung bei 60°C unterworfen. Das resultierende Öl wurde mit Hilfe eines Homogenisators kräftig in 200 ml Wasser dispergiert und dann mit 0,5 mol/Liter Natriumhydroxid auf pH 7,5 eingestellt, wobei eine Nateglinide-Emulsionszubereitung erhalten wurde.
  • Beispiel 17
  • Emulsionszubereitung (kontrollierte Freisetzung)
  • 1 g Nateglinide, 1,0 g Maisöl und 2,0 g Polysorbat 80 wurden gleichförmig gemischt. Das resultierende Öl wurde mit Hilfe eines Homogenisators kräftig in 100 ml Wasser dispergiert und dann mit einer wässrigen Lösung von 0,5 mol/Liter Natriumhydroxid auf pH 5,9 eingestellt, um eine Nateglinide-Emulsionszubereitung zu erhalten.
  • Beispiel 18
  • Mikrokapselzubereitung (kontrollierte Freisetzung)
  • 5 g Nateglinide und 15 g Polymilchsäure wurden in Dichlormethan gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde diese Dichlormethanlösung langsam zu 1000 ml einer wässrigen Lösung von 0,5 Gew./Vol.-% Polyvinylalkohol gegeben, um eine Dispersion zu erhalten. Aus der so erhaltenen Dispersion wurde Dichlormethan bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck abdestilliert.
  • Die Dispersion wurde in einen Zentrifugalabscheider gegeben, um Mikrokapselfraktionen auszufällen. Der Überstand wurde entfernt und die Mikrokapseln wurden durch Zugabe von Wasser erneut dispergiert. Dieser Waschvorgang wurde zweimal durchgeführt.
  • Nach dem Waschen wurde die Mikrokapseldispersion gefriergetrocknet, wobei eine Nateglinide-Mikrokapseldispersion erhalten wurde.
  • Beispiel 19
  • Bestimmung der Veränderung des Blutglucosespiegels durch gleichzeitige Verabreichung eines Anteils mit sofortiger Freisetzung und eines Anteils mit kontrollierter Freisetzung (enteral beschichtetes Granulat) (Bestimmung der Dosisabhängigkeit des Anteils mit kontrollierter Freisetzung)
  • Ein Anteil mit sofortiger Freisetzung (Nateglinide: 60 mg) und enteral beschichtetes Granulat A (Nateglinide: 60 oder 90 mg) wurden unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verfüttert und die Veränderung der Konzentration des Nateglinids im Plasma und die Veränderung des Blutglucosespiegels wurden geprüft.
  • Bezüglich der Konzentrationsänderung von Nateglinide in Plasma war bei einem Anstieg der Dosis des enteral beschichteten Granulats A Cmax (Maximalkonzentration in Plasma) fast unverändert, während 4 bis 9 Stunden nach der Verabreichung eine Tendenz des Anstiegs der Konzentration von Nateglinide im Plasma beobachtet wurde (10).
  • Im Hinblick auf den Blutglucosespiegel wurde mit dem Anstieg der Dosis des enteral beschichteten Granulats A 4 bis 9 Stunden nach der Verabreichung die Tendenz zur Kontrolle des Blutglucosespiegels beobachtet. Wie in Beispiel 15 wurde gefunden, dass die Kombination des Anteils mit sofortiger Freisetzung und des Anteils mit kontrollierter Freisetzung sowohl den postprandialen Blutglucosespiegel, als auch den Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand erniedrigte, wobei diese den normalen Spiegeln angeglichen wurden. Die Wirkung der Menge des Anteils mit kontrollierter Freisetzung wurde als Tendenz festgestellt (11).
  • Beispiel 20
  • Tabletten mit erodierender Matrix und beschichtete Erosionsmatrix-Tabletten (Anteil mit kontrollierter Freisetzung)
  • 100 g Nateglinide, 25,0 g Hydroxypropylmethylcellulose und 41,7 g mikrokristalline Cellulose wurden in einen Hochgeschwindigkeits-Rührgranulator gegeben und gemischt. Dann wurden 90,0 g Wasser zugesetzt und das Granulieren wurde 1,5 Minuten lang durchgeführt. Das resultierende granulierte Produkt wurde in einem Trockenschrank getrocknet und unter Verwendung eines Siebes mit Öffnungen von 850 μm klassiert. Diese Verfahrensweise wurde zweimal zum Vermischen durchgeführt, wobei 317 g des Granulats erhalten wurden.
  • Das so erhaltene Granulat wurde mit 6,47 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wurde tablettiert, wobei Erosionsmatrix-Tabletten erhalten wurden.
  • Die resultierenden Erosionsmatrix-Tabletten wurden unter Verwendung einer Überzugslösung beschichtet, die durch Auflösen von 50,0 g Hydroxypropylmethylcellulose und 10,0 g Macrogol 6000 in 1440 g Wasser gebildet wurde (12,5 Hydroxypropylmethylcellulose, bezogen auf das Gewicht der Erosionsmatrix-Tablette wurden aufgetragen), wobei beschichtete Erosionsmatrix-Tabletten erhalten wurden.
  • Beispiel 21
  • Auflösungsprofil von Erosionsmatrix-Tabletten und von beschichteten Erosionsmatrix-Tabletten
  • Die Auflösungsprofile von Erosionsmatrix-Tabletten und von beschichteten Erosionsmatrix-Tabletten, die in Beispiel 20 er halten wurden, wurden mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode (Testlösung 900 ml: 50 UpM) bestimmt. Die Erosionsmatrix-Tabletten regelten die Auflösungsrate von Nateglinide im Vergleich mit dem Granulat mit sofortiger Freisetzung (12). Bei den beschichteten Erosionsmatrix-Tabletten wurde eine Verzögerungszeit von 50 Minuten bei der Auflösung im Vergleich mit den Erosionsmatrix-Tabletten beobachtet (12).
  • Es wurde eine kontrollierte Freisetzung erreicht, die hauptsächlich als wirksam zum Verringern des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand angesehen wurde, um diesen dem Normalwert anzunähern.
  • Beispiel 22
  • Trocken beschichtete Tabletten unter Verwendung von Erosionsmatrix-Tabletten als innere Schale
  • Trocken beschichtete Tabletten wurden unter Verwendung der in Beispiel 21 erhaltenen Erosionsmatrix-Tabletten und des in Beispiel 1 erhaltenen Granulats mit sofortiger Freisetzung hergestellt (Erosionsmatrix-Tabletten: 153 mg, Granulat mit sofortiger Freisetzung: 236,4 mg, Magnesiumstearat: 3,6 g, Tablettendurchmesser: 10 mm Ø).
  • Beispiel 23
  • Auflösungsprofil von trocken beschichteten Tabletten
  • Das Auflösungsprofil in der JP-2-Lösung der in Beispiel 22 beschriebenen trocken beschichteten Tabletten wurde mit Hilfe der JP-13-Puddle-Methode bestimmt (Testlösung 900 ml: 50 UpM). Das Arzneimittel wurde innerhalb von 30 Minuten in einer Rate von 44% aufgelöst und wurde danach allmählich freigesetzt. In 3 Stunden erreichte die Rate 62% (13). Es wurde eine Freisetzungskontrolle ermöglicht, von der angenommen wird, dass sie zum Erniedrigen des postprandialen Blutglucosespie gels und des Blutglucosespiegels im nüchternen Zustand wirksam ist, um diese den normalen Werten anzugleichen.
  • Beispiel 24
  • Veränderung der Konzentration von Nateglinide von trocken beschichteten Tabletten im Plasma und Änderung des Blutglucosespiegels bei Hunden
  • Die in Beispiel 22 erhaltenen trocken beschichteten Tabletten wurden unmittelbar vor der Fütterung an Beagle-Hunde verabreicht und die Änderung der Konzentration von Nateglinide im Plasma und die Änderung des Blutglucosespiegels wurden bestimmt.
  • Im Hinblick auf die Änderung der Konzentration von Nateglinide im Plasma wurde gefunden, dass im Vergleich mit der Zubereitung mit sofortiger Freisetzung Cmax nicht sehr stark erhöht war, dass aber die Konzentration von Nateglinide im Plasma 9 Stunden lang nach der Verabreichung bei einem hohen Wert gehalten wurde (14).
  • Im Hinblick auf den Blutglucosespiegel wurde gefunden, dass sowohl der postprandiale Blutglucosespiegel, als auch der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand erniedrigt waren (15).
  • Gemäß der Erfindung konnten sowohl der postprandiale Blutglucosespiegel, als auch der Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand direkt mit Hilfe einer Zubereitung erniedrigt werden, sodass sie den normalen Spiegeln angeglichen wurden.
  • Außerdem führt erfindungsgemäß eine Zubereitung zu den folgenden Vorteilen. (1) Selbst wenn andere Zubereitungen genommen werden, wird die Möglichkeit einer irrtümlichen Verabreichung vermindert. (2) Die Zubereitung ist leicht handhabbar. (3) Es gibt Fälle, in denen eine Zubereitung vor dem Essen und eine andere Zubereitung nach dem Essen verabreicht wird und in diesem Fall kann bei irrtümlicher Zeitwahl der Verabreichung keine Wirkung erreicht werden oder eine schwerwiegende Nebenwirkung (hypoglykämischer Zustand) auftreten. Eine Zubereitung kann jedoch diese Möglichkeit verhindern. (4) Die für den Patienten anfallenden Kosten werden vermindert.

Claims (24)

  1. Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung, welche (einen) schnell wirkende(n), postprandiale(n) Blutglucoseregulator(en) alleine als aktiven Bestandteil/aktive Bestandteile zur Verminderung der Blutglucosewerte von Diabetespatienten enthält, und sowohl eine Form der unmittelbaren Freisetzung als auch eine Form der kontrollierten Freisetzung beinhaltet ist, wobei die Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile derart ist, dass sowohl die postprandialen Blutglucosewerte als auch die Blutglucosewerte im nüchternen Zustand von Diabetespatienten nahe an Normalwerten sind.
  2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Form der kontrollierten Freisetzung vorliegt/vorliegen, in welcher diese(r) in einer Matrix dispergiert ist/sind und/oder beschichtet ist/sind, wobei ein Material verwendet wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polysaccharidderivaten; Polyacrylsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten und Polyvinylpyrrolidonderivaten.
  3. Zubereitung nach Anspruch 2, wobei die Matrix oder das Beschichtungsmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cellulosederivaten, einem Ethylacrylat·Methylmethacrylat·Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copoylmer, einem Methacrylsäure·Methylmethacrylat-Copolymer, einem Methacrylsäure·Ethylacrylat-Copolymer, Polyoxyethylen und Polyvinylpyrrolidon.
  4. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Form der kontrollierten Freisetzung in einer Matrix von Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist/sind.
  5. Zubereitung nach Anspruch 3, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Form der kontrollierten Freisetzung in einer Matrix von Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist/sind und weiterhin mit Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet ist/sind.
  6. Zubereitung nach Anspruch 2, welche eine Schicht eines aktiven Bestandteils/aktiver Bestandteile in Form einer kontrollierten Freisetzung, dispergiert in einer Matrix eines Materials aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten und Polyvinylpyrrolidonderivaten, und eine andere Schicht einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  7. Zubereitung nach Anspruch 6, die eine Schicht eines aktiven Bestandteile/aktiver Bestandteile in Form einer kontrollierten Freisetzung, dispergiert in einer Matrix eines Materials, aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cellulosederivaten, einem Ethylacrylat·Methylmethacrylat·Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copoylmer, einem Methacrylsäure·Methylmethacrylat-Copolymer, einem Methacrylsäure·Ethylacrylat-Copolymer, Polyoxyethylen und Polyvinylpyrrolidon, und eine andere Schicht einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  8. Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Matrixmaterial Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Form der unmittelbaren Freisetzung aktiver Bestandteile/des aktiven Bestandteils eine Hydroxypropylcellulose mit einem niedrigen Substitutionsgrad beinhaltet.
  10. Zubereitung nach Anspruch 2, welche eine innere Hülle einer Form einer kontrollierten Freisetzung aufweist, in welcher der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Matrix eines Materials dispergiert sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten und Polyvinylpyrrolidonderivaten, und eine äußere Hülle einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteil.
  11. Zubereitung nach Anspruch 2, welche eine innere Hülle einer Form einer kontrollierten Freisetzung aufweist, in welcher der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Matrix dispergiert ist/sind, und die weiterhin unter Verwendung eines Materials beschichtet ist/sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Polysaccharidderivaten, Polyacrylsäurederivaten, Polyoxyethylenderivaten und Polyvinylpyrrolidonderivaten, sowie eine äußere Hülle einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  12. Zubereitung nach Anspruch 10, die eine innere Hülle einer kontrollierten Freisetzung aufweist, in welcher der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Matrix eines Materials dispergiert ist/sind, das aus der Gruppe aus gewählt ist, bestehend aus Cellulosederivaten, einem Ethylacrylat·Methylmethacrylat·Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copoylmer, einem Methacrylsäure·Methylmethacrylat-Copolymer, einem Methacrylsäure·Ethylacrylat-Copolymer, Polyoxyethylen und Polyvinylpyrrolidon, und eine äußere Hülle einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  13. Zubereitung nach Anspruch 11, die eine innere Hülle in Form einer kontrollierten Freisetzung aufweist, in welcher der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in einer Matrix dispergiert ist/sind, und die weiterhin unter Verwendung eines Materials beschichtet ist/sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Cellulosederivaten, einem Ethylacrylat·Methylmethacrylat·Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copoylmer, einem Methacrylsäure·Methylmethacrylat-Copolymer, einem Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Polyoxyethylen und Polyvinylpyrrolidon, und eine äußere Hülle einer Form einer unmittelbaren Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die Matrix oder das Beschichtungsmaterial Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei die Form der sofortigen Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile eine Hydroxypropylcellulose mit einem niedrigen Substitutionsgrad beinhaltet.
  16. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in Form einer kontrollierten Freisetzung vorliegt/vorliegen, wobei dieser/diese mit einem darmlöslichen bzw. magensaftresistenten Material beschichtet sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, einem Methacrylsäure·Methylmethacrylat-Copolymer und einem Methacrylsäure·Ethylacrylat-Copolymer.
  17. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile in Form einer kontrollierten Freisetzung vorliegen, wobei dieser/diese mit einem darmlöslichen bzw. magensaftresistenten Material beschichtet sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Hydroxypropylcellulosephthalat 220824, einem Methacrylsäure-Copolymer L, einem Methacrylsäure-Copolymer S, einem Methacrylsäure-Copolymer LD und einem trockenen Methacrylsäure-Copolymer LD.
  18. Antidiabeteszubereitung zur oralen Verabreichung, die schnell wirkende, postprandiale Blutglucoseregulatoren als alleinigen Bestandteil zur Verminderung der Blutglucosewerte von Diabetespatienten enthält, einschließlich Hydroxypropylmethylcellulosephthalat als Beschichtungsmaterial, wobei der aktive Bestandteil/die aktiven Bestandteile kontinuierlich freigesetzt wird/werden, wodurch sowohl die postprandialen Blutglucosewerte als auch die Blutglucosewerte im nüchternen Zustand von Diabetespatienten an Normalwerte angenähert werden.
  19. Antidiabeteszubereitung nach Anspruch 1 in Form einer mehrschichtigen Tablette, die durch Tablettieren von Granulaten mit kontrollierter Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile und Granulaten mit unmittelbarer Freisetzung aktiver Bestandteile in unterschiedlichen Schichten erhältlich ist.
  20. Antidiabeteszubereitung nach Anspruch 1 in Form einer Tablette mit kontrollierter Freisetzung, mit einer inneren Hülle von Granulaten mit kontrollierter Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiver Bestandteile und einer äußeren Hülle mit Granulaten mit unmittelbarer Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  21. Antidiabeteszubereitung nach Anspruch 1, umfassend Granulate kontrollierter Freisetzung und die Granulate unmittelbarer Freisetzung des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile.
  22. Antidiabeteszubereitung nach Anspruch 21, wobei die Granulate kontrollierter Freisetzung und Granulate unmittelbarer Freisetzung umhüllt sind.
  23. Antidiabeteszubereitung in Form einer Tablette, erhältlich durch Tablettieren der gemischten Granulate von Anspruch 21.
  24. Antidiabeteszubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der schnell wirkende, postprandiale Blutglucoseregulator Nateglinid ist.
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