DE69817010T2

DE69817010T2 - Spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneiformen

Info

Publication number: DE69817010T2
Application number: DE69817010T
Authority: DE
Inventors: Patrice Debregeas; Gerard Leduc; Pascal Oury; Pascal Suplie
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1997-11-21
Filing date: 1998-11-19
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2018-11-20
Also published as: WO1999026608A1; CN1223341C; DE69817010D1; IL136215A; BR9814672A; JP2001523706A; PT1032374E; CZ20001849A3; EP1032374A1; HRP20000323B1; BG65117B1; BG104511A; HUP0100562A2; AU744580B2; TR200002130T2; NO20002605D0; PL193878B1; EA200000548A1; CN1282239A; KR20010032329A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue galenische Form, welche in Form von Sphäroiden vorliegt, welche einen oder mehrere Wirkstoffe mit Ausnahme von Tiagabin enthalten.
Die Erfindung erstreckt sich außerdem auf das Verfahren zur Herstellung solcher Sphäroide und auf die eine Mehrzahl von Teilchen umfassenden pharmazeutischen Präparate, welche diese Sphäroide enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate sind für die Abgabe der Sphäroide, die sie enthalten, bestimmt und sind durch das Fehlen einer Veränderung des Freisetzungsprofils des oder der Wirkstoffe, die in den Sphäroiden enthalten sind, gekennzeichnet.
Unter Sphäroiden versteht man kugelförmige Einheiten, deren Größe von 0,25 mm bis 3 mm, vorzugsweise von 0,5 mm bis 1 mm variieren kann.
Das Patent US 4,684,516 beschreibt Tabletten für eine orale Verabreichung, die sich in wässrigem Medium schnell zersetzen, die überzogene Körner umfassen, die in der Lage sind, einen Wirkstoff mit kontrollierter Geschwindigkeit während mehreren Stünden im Darmtrakt freizusetzen und die 2 bis 15 Gew.-% Bindemittel und Gleitmittel umfassen.
Das Patent US 4 684 516 beschreibt insbesondere Körner, die durch Aufbringen einer Wirkstoffschicht auf Nonpareils erhalten werden, wobei diese Körner dann von einem ersten Film, welcher eine Mischung von Stearinsäure, Carnaubawachs und Talk umfasst, und einem zweiten Film, welcher aus Abbaumitteln – wie Stärke, Cellulose oder Alginsäure -, die gleichfalls dazu dienen, den Zusammenhalt der Tablette bzw. des Presslings sicherzustellen, gebildet wird, überzogen werden.
Die Patentanmeldung EP 468 436 beschreibt Tabletten mit verlängerter Freisetzung, welche durch Verdichtung eines Wirkstoffs und einer Mischung von zwei Pulvern, wobei das eine hydrophob und das andere wasserlöslich ist, erhalten werden. Das hydrophobe Pulver wird durch Schmelzen und Zerstäuben einer Mischung von Stearinsäure, von Glycerin und von hydriertem Rizinusöl erhalten. Das wasserlösliche Pulver ist eine mit Lactose gemischte Cellulose.
Die Patentanmeldung EP 548 356 beschreibt eine Mehrzahl von Teilchen umfassende Tabletten mit schnellem Zerfall, die einen Wirkstoff in Form von Einzelkristallen oder Mikrokörnern umfassen.
Diese Tabletten werden durch vorab erfolgende Granulierung einer Mischung von Trägersubstanzen, welche aus einem oder mehreren Abbaumitteln vom Typ Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, einem oder mehreren Quellmitteln vom Typ Stärke und einem der direkten Verdichtung dienenden Zucker, wie Dextrose, gebildet wird, erhalten. Die Mikrokörner oder die Einzelkristalle werden in die Mischung von Trägersubstanzen in trockenem Zustand vor der Verdichtung eingearbeitet.
Es wurde gezeigt, dass die Trägersubstanzen, die gewöhnlicherweise eingesetzt werden, um die nicht-verdichteten Körner zu umhüllen, wie die Cellulosederivate, normalerweise die mechanischen Beanspruchungen, denen die Körner während der Verdichtung ausgesetzt werden, nicht absorbieren können (International Journal of Pharmaceutics, Nr. 143, 13–23, 1996).
Die Verdichtung von umhüllten Körnern ist ein delikater Verfahrensschritt, denn er modifiziert die Struktur des Umhüllungsfilms durch das Auftreten von Rissen oder durch Bruch, was zu einem partiellen oder vollständigen Verlust der Eigenschaften des Films führt.
Die Rissbildung bei den Körnern modifiziert das Freisetzungsprofil des oder der Wirkstoffe, den bzw. die sie enthalten, irreversibel.
Um die Eigenschaften des Umhüllungsfilms der Körner nach dem Verdichten zu bewahren, werden die Körner des Standes der Technik mit Hilfssubstanzen verdünnt, deren Rolle darin besteht, die physischen Beanspruchungen, die mit dem Verdichten verbunden sind, zu absorbieren (Bindemittel) und den Zerfall der Tablette in flüssigem Milieu, d. h. in wässriger Lösung oder in Verdauungssaft zu ermöglichen (Abbau- oder Zerfallsmittel).
Die Formulierungen von Tabletten des Standes der Technik setzen Hilfssubstanzen ein, die den Körnern während der Verdichtung zugesetzt werden, um die Rissbildung an der Oberfläche bei diesen Körnern zu vermeiden.
Der Gegenstand der Erfindung betrifft Sphäroide, die einen oder mehrere Wirkstoffe mit Ausnahme von Tiagabin enthalten, direkt verdichtbar sind ohne den Zusatz eines substantiellen Anteils, d. h. weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 1 Gew.-%, einer Hilfssubstanz.
Die Erfindung hat Sphäroide zum Gegenstand, die einen oder mehrere Wirkstoffe mit Ausnahme von Tiagabin enthalten, die umfassen:

– einen Kern und eine den Kern umhüllende Schicht, derart, dass der Kern und/oder die umhüllende Schicht wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz, deren Konsistenz bei einer Temperatur von 20°C pastenartig bis halbfest ist und deren Schmelztemperatur zwischen 25°C und 100°C liegt, enthält, umhüllt von
– einem elastischen und deformierbaren Film, d. h. welcher einen Dehnungsprozentsatz über 50% aufweist, auf der Grundlage eines polymeren Materials, insbesondere einem Film, dessen Glasübergangstemperatur unter 30°C liegt, welcher entweder den Schutz oder die Maskierung des Geschmacks oder die kontrollierte und modifizierte Freisetzung des oder der Wirkstoffe sicherstellt.

Der Kern kann insbesondere aus einer Mischung von Saccharose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose zusammengesetzt sein.
Im Rahmen der Erfindung versteht man unter thermoplastischen Trägersubstanzen Verbindungen mit einem Schmelzpunkt zwischen 25 und 100°C und gekennzeichnet durch eine pastenartige bis halbfeste Konsistenz bei einer Temperatur von 20°C.
Die Rolle der thermoplastischen Trägersubstanzen besteht insbesondere darin, zu ermöglichen, dass die Sphäroide sich während eines gegebenenfalls erfolgenden Verdichtungsschritts plastisch verformen und so einen Teil der Beanspruchungen, denen sie ausgesetzt werden, absorbieren, ohne dass ihre Oberfläche rissig oder zerfetzt wird.
Die Trägersubstanzen können vorteilhafterweise unter den partiell hydrierten Ölen, Bienenwachs, Carnaubawachs, den Paraffinwachsen, den Siliconwachsen, den Fettalkoholen und den C12-C18-Fettsäuren, den halbsynthetischen festen Glyceriden, den Monoester-Diestern oder Triestern von Glycerol, den Polyoxyethylenglycolen, den glycosylierten Glyceriden mit Polyoxyethyleneinheiten und deren Mischungen ausgewählt werden.
Die Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, wird von einem elastischen und verformbaren Film, welcher ein polymeres Material umfasst, dessen Glasübergangstemperatur unter 30°C, vorzugsweise unter 20°C liegt, umhüllt.
Der polymere Film umfasst ein polymeres Material, welches entweder ein Polymer oder eine Mischung von wenigstens einem Polymer und einem Weichmacher ist.
Der polymere Film kann je nach Fall dazu dienen, den Wirkstoff gegenüber der Umgebung zu schützen (Abbau durch Licht, durch die Umgebungsfeuchtigkeit), den Geschmack des Wirkstoffs zu maskieren oder dessen Freisetzung zu modifizieren (verlängerte, verzögerte oder programmierte Freisetzung).
Das Polymer ist vorzugsweise ein acrylisches, vinylisches oder cellulosisches Polymer oder Copolymer.
Unter Weichmacher versteht man ein Produkt, welches erlaubt, die Glasübergangstemperatur des Polymers zu verringern.
Der Weichmacher wird vorzugsweise unter Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, den Polyethylenglycolen, den Polysorbaten, den mono- und diacetylierten Glyceriden und deren Mischungen ausgewählt.
Die mechanischen Eigenschaften des polymeren Films, insbesondere der Dehnungsprozentsatz und die Zerreißfestigkeit können als Auswahlkriterien für das Polymer und/oder den Weichmacher dienen. Diese mechani schen Eigenschaften können außerdem durch die in den Normen DIN 53 455 und ISO/RI 184 beschriebene Methode bestimmt werden.
Als Beispiel weist das Polymer Eudragit NE30DC^®, welches von der Firma RÖHM vertrieben wird, welches ein neutrales Copolymer von Estern von Acryl- und Methacrylsäure in Form einer 30%-igen wässrigen Dispersion ist, einen Dehnungsprozentsatz von 600% und eine Zerreißfestigkeit von 8 N/mm² auf, was dieses besonders elastisch und verformbar macht.
Gemäß einer ersten Variante der Erfindung werden der oder die Wirkstoffe in der Masse des Kerns dispergiert.
Gemäß einer zweiten Variante werden der oder die Wirkstoffe in der Schicht, welche wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, dispergiert.
Gemäß einer dritten Variante werden der oder die Wirkstoffe auf die Oberfläche des Kerns aufgebracht, dann von einer Schicht, welche wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, bedeckt.
Der Wirkstoff kann in einer der vier vorangegangenen Varianten geschützt werden, indem mit diesem ein Antioxidationsmittel kombiniert wird und/oder indem er mit einem Schutzfilm umhüllt wird.
Schließlich werden gemäß einer vierten und letzten Variante der oder die Wirkstoffe in der Masse des Kerns und in der Schicht, welche wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, dispergiert.
Die erfindungsgemäßen Sphäroide können vorteilhafterweise mit einer in Wasser dispergierbaren äußerlichen Schicht umhüllt werden.
Die äußerliche Schicht stellt den Zusammenhalt der Sphäroide während eines gegebenenfalls erfolgenden Verdichtungsschritts sicher und stellt den Zerfall der erhaltenen Tablette in wässrigem Medium sicher.
Die in Wasser dispergierbare äußerliche Schicht wird vorzugsweise aus einem acrylischen, vinylischen oder cellulosischen Polymer gebildet.
Die Erfindung hat gleichfalls das Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen Sphäroide zum Gegenstand.
Die Herstellung der Kerne kann durch Zusammenbau bzw. Aufbringen von Schichten in einer Turbine ausgehend von kalibrierten Saccharosekristallen oder durch Extrusions-Sphäronisierung ausgeführt werden.
Wenn die Kerne durch Extrusions-Sphäronisierung hergestellt werden, kann der Wirkstoff in die extrudierte-sphäronisierte Mischung eingemischt sein.
Gemäß dem Herstellungsverfahren der Erfindung werden die Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, der Film, der ein polymeres Material enthält, und gegebenenfalls die äußerliche Schutzschicht nacheinander auf den Kernen durch Zerstäubung, in einer Granulierturbine, in einer perforierten Turbine, in einer luftdurchströmten Wirbelschicht oder durch ein jegliches anderes geeignetes Mittel abgeschieden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst zwei oder drei Schritte, je nachdem, ob man Sphäroide herzustellen wünscht, welche eine in Wasser dispergierbare äußerliche Schicht umfassen oder nicht.
Die Sphäroide, welche eine in Wasser dispergierbare äußerliche Schicht umfassen, sind für die Herstellung von Tabletten oder Presslingen besonders geeignet.
Der erste Schritt, welcher als Schritt eines Aufbringens einer Schicht bezeichnet wird, besteht darin, die thermoplastische Trägersubstanz oder thermoplastischen Trägersubstanzen auf den Kernen abzuscheiden. Die Zubereitung zum Aufbringen der Schicht kann je nach Fall in Form von Dispersionen von Feststoffen in wässrigem oder organischem Medium, in Form von Lösungen, in Form von Emulsionen oder in geschmolzenem Zustand vorliegen.
Wenn der Wirkstoff in der Masse der Schicht, welche wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, dispergiert wird, wird der Wirkstoff in die Zubereitung zum Aufbringen der Schicht eingearbeitet.
Gemäß einer anderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann der Wirkstoff durch Stäuben mit der Zubereitung zum Aufbringen der Schicht auf den vorab benetzten neutralen Kernen fixiert werden.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, den polymeren Film abzuscheiden, welcher erlaubt, den Schutz des Wirkstoffs, die Maskierung des Geschmacks oder die modifizierte Freisetzung des Wirkstoffs sicherzustellen. Die polymere Umhüllungszubereitung kann in Form von Lösungen oder von Dispersionen in wässrigem oder organischem Medium vorliegen.
Der dritte fakultative Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die äußerliche Schutzschicht abzuscheiden, indem die Umhüllungszubereitung, die in Form einer Lösung oder einer Dispersion in wässrigem oder organischem Medium vorliegen kann, zerstäubt wird.
Abhängig von den Erfordernissen kann es vorteilhaft sein, den Zubereitungen für das Aufbringen der Schicht und den Umhüllungszubereitungen ein Trennmittel, wie Talk, einen Weichmacher, wie Polyethylenglycol, ein Antioxidationsmittel, wie dl-α-Tocopherol, zuzusetzen.
Zu der äußerlichen Schutzschicht kann man vorteilhafterweise ein Abbaumittel derart zusetzen, dass die Freisetzung der Sphäroide in wässrigem Medium, wenn jene verdichtet worden sind, beschleunigt wird.
Das Abbaumittel ist beispielsweise vernetzte Carboxymethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylstärke.
Die Erfindung hat gleichfalls die eine Mehrzahl von Teilchen umfassenden pharmazeutischen Präparate, die die zuvor beschriebenen Sphäroide, die durch das Verfahren der Erfindung erhalten werden können, enthalten, zum Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen, eine Mehrzahl von Teilchen umfassenden pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Form von Kapseln, die mit den Sphäroiden gefüllt sind, oder von Tabletten oder Presslingen aus den Sphäroiden vor.
Die Tabletten oder Presslinge werden vorteilhafterweise ohne substantielle Zugabe von Hilfssubstanzen hergestellt. Man kann zu den Sphäroiden vor dem Verdichten bis zu 5 Gew.-% eines Gleitmittels, wie Talkum, zusetzen.
Die Tabletten oder Presslinge umfassen vorteilhafterweise Sphäroide, welche durch eine in Wasser dispergierbare Schicht, gebildet aus einem acrylischen, vinylischen, cellulosischen Polymer oder einer in Wasser dispergierbaren thermoplastischen Trägersubstanz oder einer jeglichen anderen in wässrigem Medium löslichen Trägersubstanz, geschützt sind.
Diese Schicht hat die Aufgabe, den Zusammenhalt der Sphäroide untereinander sicherzustellen, so die Härte der Tablette oder des Presslings sicherzustellen und der Tablette oder dem Pressling zu ermöglichen, dass sie bzw. er zerfällt, wenn sie bzw. er in eine Lösung eingetaucht wird.
Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Presslinge sind in Lösung dispergierbar und stellen wieder unabhängige Sphäroide bereit derart, dass das Freisetzungsprofil der Tablette oder des Presslings und der Sphäroide, die sie bilden, praktisch äquivalent sind.
Tatsächlich erlauben die erfindungsgemäßen Tabletten oder Presslinge die Abgabe von Sphäroiden, ohne dass das Freisetzungsprofil des oder der Wirkstoffe, die diese enthalten, unter der Einwirkung der Verdichtung verändert wird.
Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Preslinge können einzig aus den erfindungsgemäßen Sphäroiden oder aus einer Mischung von Sphäroiden und von Placebo-Sphäroiden, d. h. Sphäroiden, welche der Erfindung entsprechen, denen aber Wirkstoff fehlt, zusammengesetzt sein.
Die Beanspruchungen, denen die Sphäroide während des Verdichtungsschritts ausgesetzt werden, können von 5 kN bis 50 kN, aber vorzugsweise zwischen 5 kN und 15 kN variieren.
Die Härte der Tabletten oder Presslinge liegt vorzugsweise zwischen 10 N und 100 N, mehr bevorzugt zwischen 10 N und 50 N.
Die Zerfallsdauer der Tabletten oder Presslinge in wässrigem Medium bei 37°C liegt unter 60 min.
Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Presslinge haben vorzugsweise eine Masse zwischen 0,1 g und 1 g.
Ihre Form kann rund, oval, länglich sein, eine ebene oder konkave Oberfläche aufweisen und Gravuren oder Kerben für die Teilbarkeit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Presslinge können den Gegenstand einer abschließenden Umhüllung zum Schutz oder zur Färbung bilden.
Die Erfindung wird im Besonderen mit Hilfe der folgenden Beispiele und der einzigen Figur, die nicht als Einschränkungen der Erfindung angesehen werden dürfen, beschrieben.
Die einzige Figur gibt den Auflösungsmasseprozentsatz in vitro eines bestimmten Wirkstoffs, Isosorbidmononitrat, für die nicht-verdichteten erfindungsgemäßen Sphäroide (Kurve 1) und für eine Tablette von erfindungsgemäßen Sphäroiden (Kurve 2) an.
BEISPIEL 1
Schritt des Aufbringens einer Schicht

– Herstellen einer wässrigen Lösung zum Aufbringen einer Schicht, welche den Wirkstoff und Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603^®, vertrieben von der Firma SHIN ETSU) enthält,
– In einer perforierten Turbine die zuvor beschriebene Lösung auf die Oberfläche von Neutres 26^® (vertrieben von NP Pharm) derart zerstäuben, dass eine aus Pharmacoat 603^® und Wirkstoff zusammengesetzte Umhüllung erhalten wird,
– Die so erhaltene Charge in eine herkömmliche Turbine transferieren; die Charge bis auf eine Temperatur von ungefähr 50°C erwärmen,
– Durch Zerstäuben atomisiertes Precirol^® (vertrieben von der Firma Gattefosse) auf die in Rotation befindliche heiße Charge aufbringen. Precirol^® ist eine thermoplastische Verbindung, die durch Erweichen und Ausbreitung in Kontakt mit der auf 50°C gehaltenen Charge einen gleichförmigen Film um die Kerne herum bilden wird.
– Um das Kleben zwischen den Kernen zu verringern, kann dem Precirol^® Talkum zugesetzt werden.

Umhüllungsschritt
Die zuvor erhaltene Charge wird in zwei Teile geteilt. Es wird nur ein Teil umhüllt:

– Herstellen einer wässrigen Lösung, welche aus einem acrylischen Polymer, Eudragit RS30D^® (vertrieben von der Firma RÖHM) und einem Weichmacher, Myvacet 9.45^® (vertrieben von der Firma Eastman Kodak) gebildet wird,
– In einer perforierten Turbine die Umhüllungslösung auf die mit einer Schicht überzogenen Kerne zerstäuben,
– Die so erhaltene Charge trocknen.

Mischschritt

– Im Massenverhältnis 27/73 den umhüllten Teil und den mit einer Schicht überzogenen Teil mischen; die Einzelheiten der Zusammensetzungen der beiden Chargen und der Mischung sind nachfolgend angegeben:

Verdichtungsschritt
Die Mischung von Sphäroiden wird mittels einer alternativen Frogerais OA-Presse verdichtet.
Auflösungsergebnisse in vitro:
Ein in vitro-Auflösungstest wird an den Tabletten gemäß der im Arzneibuch (USP XXIII, <711> Apparat 2) beschriebenen Methode ausgeführt.
Bedingungen:

– Apparat mit sich drehender Schaufel,
– Medium: pH 6,0, 500 ml, 37°C

Der Wirkstoff wird durch Ultraviolett-Spektrophotometrie quantitativ bestimmt.
Die folgende Tabelle gibt den Prozentsatz von durch die Sphäroide freigesetztem Wirkstoff vor und nach der Verdichtung abhängig von der Zeit an:
Die in der einzigen Figur aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Auflösungsprofilen des Wirkstoffs vor und nach einer Verdichtung gibt.
BEISPIEL 2
Schritt des Aufbringens einer Schicht
Herstellung der Suspension zum Aufbringen der Schicht
Abwiegen der Trägersubstanzen in den nachfolgend angegebenen Anteilen.

– Gereinigtes Wasser auf 37°C erwärmen,
– PEG 6000 (Empakol^® – vertrieben von ICI) zusetzen und dieses schmelzen lassen, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
– Das Novata AB^®-Wachs (vertrieben von Henkel) auf 37°C erwärmen,
– Das Polysorbat 80 (vertrieben von ICI) und das dl-α-Tocopherol (vertrieben von Roche) dem Wachs zusetzen,
– Die wässrige Lösung und die ölartige Lösung bei 37°C mit Hilfe eines Rührers vom Typ Heidolph mischen, um eine Emulsion vom Öl-in-Wasser-Typ zu erhalten,
– So abkühlen, dass die Temperatur auf ungefähr 25°C abgesenkt wird,
– Den Wirkstoff zusetzen,
– Die Suspension mit Hilfe einer Turbine vom Typ Ultra-Turrax^® feiner zerkleinern,
– Schließlich das Talkum zusetzen und die Suspension während des Verfahrensschritts des Aufbringens einer Schicht weiter rühren.

Aufbringen einer Schicht auf neutrale Kerne

– 550 g neutrale Kerne der Größe 30 (vertrieben von NP-PHARM) in eine Dragierturbine, eine perforierte Turbine oder eine luftdurchströmte Wirbelschicht einbringen,
– Das Aufbringen der Schicht durch kontinuierliches Zerstäuben der oben beschriebenen Suspension ausführen,
– Die Temperatur während des gesamten Verfahrensschritts zwischen 20 und 23°C halten,
– Die erhaltene Masse von Mikrokörnern sieben.

Endgültige Formulierung:
Umhüllungsschritt
1/ Herstellung der Umhüllungssuspension mit verlängerter Freisetzung

– Die folgenden, für die Umhüllung eingesetzten Trägersubstanzen in den angegebenen Anteilen abwiegen:
– Das gereinigtes Wasser in ein Behältnis unter Rühren einfüllen,
– Das PEG 6000 solubilisieren, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
– Langsam das Eudragit NE30D^® (vertrieben von der Firma RÖHM) zusetzen, rühren, bis eine homogene Suspension erhalten wird,
– Während der gesamten Umhüllungsphase weiterrühren.

Umhüllung der mit einer Schicht überzogenen Sphäroide

– Einen Teil der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Mikrokörner in eine perforierte Turbine oder eine luftdurchströmte Wirbelschicht einbringen,
– Die Umhüllung von mit einer Schicht überzogenen Sphäroiden durch kontinuierliche Zerstäubung der oben beschriebenen Suspension ausführen, indem das Bett von Sphäroiden bei einer Temperatur unter 25°C gehalten wird,
– Die so erhaltene Masse trocknen, dann sieben.

2/ Herstellung der Schutzumhüllungssuspension

– Die folgenden Umhüllungsträgersubstanzen in den angegebenen Anteilen abwiegen:
– Das gereinigte Wasser in ein Behältnis unter Rühren einfüllen,
– Das PEG 6000 solubilisieren, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
– Langsam das Opadry OYB^® (vertrieben von der Firma COLORCON) zusetzen, rühren, bis eine homogene Lösung erhalten wird,
– Während der gesamten Umhüllungsphase weiterrühren.

Umhüllung der Sphäroide mit verlängerter Freisetzung

– Einen Teil der zuvor erhaltenen Sphäroide in eine perforierte Turbine oder eine luftdurchströmte Wirbelschicht einbringen,
– Die Umhüllung von Sphäroiden mit verlängerter Freisetzung durch kontinuierliche Zerstäubung der oben beschriebenen Lösung ausführen, indem das Bett von Sphäroiden bei einer Temperatur unter 25°C gehalten wird,
– Die so erhaltene Masse am Ende der Umhüllung bei 30°C/35°C trocknen, dann sieben.

Die endgültige Rezeptur entspricht 35% (Gew./Gew.) Umhüllung mit verlängerter Freisetzung und 5% (Gew./Gew.) Schutzumhüllung:
Die Sphäroide werden dann an einer mit Messgeräten ausgerüsteten rotierenden Maschine vom Typ Fette P1200 verdichtet. Die angewandten Presskräfte liegen zwischen 10 kN und 30 kN.
Eigenschaften der Presslinge/Tabletten, gemessen an 10 Einheiten:
Ergebnisse einer Auflösung in vitro:
Bedingungen:

– Auflösungsapparat mit Schaufel gemäß der Norm USP XXIII, <711>, Apparat 2,
– Medium: 900 ml gereinigtes Wasser bei 37°C, gerührt mit 100 Umdrehungen/min

Die Wirkstoffmenge wird durch HPLC bei einer Wellenlänge von 285 nm quantitativ bestimmt.
Die folgende Tabelle gibt den Prozentsatz an durch die Sphäroide vor und nach der Verdichtung freigesetztem Wirkstoff abhängig von der Zeit an.
BEISPIEL 3
Schritt des Aufbringens einer Schicht
Herstellung der Suspension zum Aufbringen der Schicht
Abwiegen der Trägersubstanzen in den nachfolgend angegebenen Anteilen.
Vorgehensweise
In einen Inox-Behälter nacheinander das gereinigte Wasser, dann unter Rühren den Wirkstoff in geringen Mengen zusetzen. Nach und nach, stets unter Rühren, das Diethylphthalat, dann das Talkum zusetzen.
Die Suspension mit Hilfe einer Ultra-Turrax^®-Turbine mischen.
Aufbringen einer Schicht auf Neutres-Kerne
153 g Neutres 26^® in eine Dragierturbine oder perforierte Turbine mit luftdurchströmter Wirbelschicht einfüllen.
Das Aufbringen der Wirkstoffschicht durch kontinuierliche Zerstäubung der oben beschriebenen Suspension ausführen.
Schutzumhüllung
In einen Inox-Behälter die folgenden Trägersubstanzen abwiegen:

Precirol^®: 36,85 g

Talkum: 14,74 g.
Das Mischen der Pulver vornehmen (Verwendung eines Würfelmischers oder Planetenrührwerks).
Auftragen der Mischung auf die Körner

– In den Behälter des eingesetzten Apparats (herkömmliche Turbine, luftdurchströmte Wirbelschicht, perforierte Turbine) die Wirkstoffkörner einfüllen.
– Diese Mikrokörner erneut erwärmen, bis man eine Temperatur von ungefähr 50°C erhält.
– Durch Zerstäuben die oben beschriebene Mischung aufbringen und im Falle einer Verwendung der Technik der luftdurchströmten Wirbelschicht durch Zerstäubung der geschmolzenen Mischung.

Primäre Umhüllung
In einen Inox-Behälter die obigen Trägersubstanzen abwiegen.

– Die oben beschriebene Suspension mit Hilfe einer Ultra-Turrax^®-Turbine in Bewegung setzen und homogenisieren.
– Die Umhüllung der zuvor beschriebenen Körner durch kontinuierliche Zerstäubung der vorstehend hergestellten Suspension ausführen, indem man unabhängig von der eingesetzten Technik eine Temperatur des Betts von Körnern unter 23°C beibehält.

Sekundäre Umhüllung

– In einen Inox-Behälter die nachfolgenden Trägersubstanzen abwiegen.
– Nacheinander in das Wasser das PEG, dann das Pharmacoat^® unter Rühren einarbeiten und bis zur vollständigen Auflösung weiterrühren.
– Die Umhüllung der zuvor beschriebenen Körner durch kontinuierliche Zerstäubung der vorstehend hergestellten Lösung ausführen.

Endgültige Rezeptur
Die Sphäroide werden dann an einer mit Messinstrumenten ausgerüsteten rotierenden Maschine vom Typ Fette P1200 verdichtet.
Die angewendeten Presskräfte liegen zwischen 10 kN und 30 kN.
Eigenschaften der erhaltenen Presslinge/Tabletten
Ergebnisse einer Auflösung in vitro
Bedingungen:

Auflösungsapparat mit Schaufeln gemäß der Norm (USP XXIII, <711>, Apparat 2).
Medium: 500 ml, gereinigtes Wasser bei 37°C. Rührgeschwindigkeit 100 Umdrehungen/min.

Die Wirkstoffmenge wird kontinuierlich durch UV bei den Wellenlängen: 285–320 nm quantitativ bestimmt.

Claims

Sphäroide, die einen oder mehrere Wirkstoffe mit Ausnahme von Tiagabin enthalten, die umfassen: – einen Kern und eine den Kern umhüllende Schicht, derart, dass der Kern und/oder die umhüllende Schicht wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz, deren Konsistenz bei einer Temperatur von 20°C pastenartig bis halbfest ist und deren Schmelztemperatur zwischen 25°C und 100°C liegt, enthält, umhüllt von – einem elastischen und deformierbaren Film, d. h. welcher einen Dehnungsprozentsatz über 50%, bestimmt durch die in der Norm DIN 53455 beschriebene Methode, aufweist, auf der Grundlage eines polymeren Materials, insbesondere einem Film, dessen Glasübergangstemperatur unter 30°C liegt, welcher entweder den Schutz oder die Maskierung des Geschmacks oder die kontrollierte und modifizierte Freisetzung des oder der Wirkstoffe sicherstellt, wobei die Sphäroide direkt verdichtet werden können, indem man weniger als 5 Gew.-% einer Hilfssubstanz zusetzt.
Sphäroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die thermoplastische Trägersubstanz unter den partiell hydrierten Ölen, Bienenwachs, Carnaubawachs, den Paraffinwachsen, den Siliconwachsen, den Fettalkoholen und den C12-C18-Fettsäuren, den halbsynthetischen festen Glyceriden, den Monoester-Diestern oder Triestern von Glycerol, den Polyoxyethylenglycolen, den glycosylierten Glyceriden mit Polyoxyethyleneinheiten und deren Mischungen ausgewählt wird.
Sphäroide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur des elastischen und deformierbaren Films unter 20°C liegt.
Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das polymere Material ein Polymer oder eine Mischung von wenigstens einem Polymer und einem Weichmacher ist.
Sphäroide nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher unter Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, den Polyethylenglycolen, den Polysorbaten, den mono- und diacetylierten Glyceriden und deren Mischungen ausgewählt wird.
Sphäroide nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie von einer äußerlichen, in Wasser dispergierbaren Schicht umhüllt sind, die den Zusammenhalt der Sphäroide während eines gegebenenfalls erfolgenden Verdichtungsschritts sicherstellt und die den Zerfall der erhaltenen Tablette in wässrigem Medium sicherstellt.
Sphäroide nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die äußerliche, in Wasser dispergierbare Schicht aus einem acrylischen, vinylischen oder cellulosischen Polymer gebildet wird.
Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in der Masse des Kerns dispergiert sind.
Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in der Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz ent- hält, dispergiert sind.
Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in der Masse des Kerns und in der Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, dispergiert sind.
Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe auf die Oberfläche des Kerns aufgetragen, dann von einer Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, bedeckt werden.
Verfahren zur Herstellung der Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht, die wenigstens eine thermoplastische Trägersubstanz enthält, der Film, der ein polymeres Material enthält, und gegebenenfalls die äußerliche Schicht nacheinander auf den Kernen durch Zerstäubung, in einer Granulierturbine, in einer perforierten Turbine, in einer luftdurchströmten Wirbelschicht oder durch ein jegliches anderes geeignetes Mittel abgeschieden werden.
Eine Mehrzahl von Teilchen umfassende pharmazeutische Präparate, die die Sphäroide nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die gemäß dem Verfahren nach Anspruch 12 erhalten werden können, enthalten.
Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Kapseln, die mit den Sphäroiden gefüllt sind, vorliegen.
Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten oder Presslingen aus den Sphäroiden vorliegen.
Verfahren zur Herstellung der Präparate nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten oder Presslinge ohne Zugabe einer substantiellen Menge einer Hilfssubstanz, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, hergestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man zu den Sphäroiden vor dem Verdichten bis zu 5 Gew.-% eines Gleitmittels, wie Talkum, zusetzt.