DE69008107T2

DE69008107T2 - Zubereitung mit verzögerter Freigabe eines Hydrochlorids eines basischen Arzneistoffs.

Info

Publication number: DE69008107T2
Application number: DE69008107T
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Noguchi; Fumio Samizo; Akira Uemura
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1989-10-27
Filing date: 1990-10-26
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2010-10-27
Also published as: JPH03145418A; EP0425298A3; CA2028633A1; EP0425298B1; US5234691A; ATE104146T1; KR910007517A; DE69008107D1; EP0425298A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine langzeitwirkende Zubereitung, die, wenn sie oral verabreicht wird, ein basisches Arzneimittel mit einer regulierten Freisetzungsgeschwindigkeit abgibt, ohne von den physiologischen Faktoren des Magen-Darm-Traktes eines Patienten beeinflußt zu werden, und sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Langzeitwirkenden Zubereitung.
Im allgemeinen müssen viele der peroralen Arzneistoffe ein- bis dreimal pro Tag verabreicht werden, aber um die Einhaltung durch einen Patienten zu erleichtern, wird es für wünschenswert gehalten, daß nur eine einmalige Verabreichung pro Tag ausreichend wirksam ist. In solch einem Fall werden die peroralen Arzneistoffe normalerweise in Form langzeitwirkender Zubereitungen zur Aufrechterhaltung ihrer wirksamen Konzentration im Blut über einen langen Zeitraum hergestellt und verschiedene Techniken für solche Zubereitungen sind angegeben worden.
Zum Beispiel sind eine Zubereitung, bei der die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs unter Verwendung eines wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoffes oder eines Wachses zusammen mit dem Arzneistoff unter Bildung einer Matrix [GB 2017113A] reguliert wird, eine Zubereitung, bei der die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs durch Beschichten einer normalen Zubereitung, wie einem Granulat, Tabletten oder dergleichen, mit Filmen eines wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoffes oder eines Wachses [Japanisches Patent Kokoku JP-B-61-13683 und US-A-4138475] reguliert wird, und eine Pumpvorrichtung unter Verwendung des osmotischen Druckes angegeben worden, die einen druckhaltenden Teil und einen Teil, der bei Berührung mit Wasser einen Druck erzeugen kann, umfaßt, die mit einem Film eines wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoffes beschichtet sind, wobei der Film nach der Beschichtung gebildete Poren aufweist (US-A-4449983).
Als Technik, die eine Modifizierung der vorstehend angegebenen Techniken darstellt, wird versucht, die Abhängigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs vom pH-Wert durch Zusatz eines Puffers und dergleichen zu Granulat, Tabletten oder dergleichen als Kerne und Beschichten der so behandelten Kerne mit Filmen eines wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoffes zu regulieren [GB 1468172A, GB 2025227A, GB 2075343A und Japanisches Patent Kokoku JP-B-63-53966].
Als andere Techniken sind einige Versuche zur Regulierung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels aus einer Zubereitung durch Nutzung des Quellens eines polymeren Stoffes angegeben worden. Zum Beispiel kann eine Zubereitung als Beispiel dienen, die durch Mischen eines Arzneimittels mit Carboxyvinylpolymer oder Polyvinylpyrrolidon, gefolgt von einer Verkapselung oder Verdichtung zur Herstellung einer Tablette (US-Patente Nr. 4798725 und 3458622) oder vom Beschichten mit einem Film nach dem Tablettieren (GB-A-1568837), hergestellt wurde.
Von den üblichen Techniken ist die Pumpvorrichtung unter Verwendung des osmotischen Druckes eine allgemein anwendbare Technologie, aber ihre Herstellung erfordert ein sehr kompliziertes Verfahren. Außerdem ist die folgende Möglichkeit angesprochen worden. Da die Pumpvorrichtung unter Verwendung des osmotischen Druckes normalerweise die Form einer Einheitsdosierung aufweist, wird die biologische Verfügbarkeit eines Wirkstoffs durch den Unterschied in der Enterokinese eines Patienten, besonders durch den Unterschied in der Magenentleerungsgeschwindigkeit verändert oder eine Zubereitung stagniert an einer Stelle des Magen-Darm-Traktes, sodaß die lokale Konzentration eines Arzneistoffs erhöht ist, was zu nachteiligen Nebenwirkungen in der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes führt [A. H. Beckett, The Pharmaceutical Journal, Vol. 231, p. 232 (1983)].
Langzeitwirkende Mittel vom Matrixtyp, langzeitwirkende Mittel vom Beschichtungstyp oder Zubereitungen, die aufgrund des Zusatzes eines Puffers und dergleichen zu Granulat, Tabletten oder dergleichen als Kerne eine vom pH-Wert unabhängige, regulierte Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs aufweisen, sind leicht herstellbar und kommerziell vorteilhaft. Jedoch, wenn solche Techniken auf Hydrochloride basischer Arzneimittel angewandt werden, wird oft beobachtet, daß die Freisetzung der Mittel in Abhängigkeit von der Zusammensetzung und dem Fließverhalten der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung schwankt.
Dies ist so, weil die Löslichkeit des Hydrochlorids des basischen Arzneimittels nicht nur in Abhängigkeit vom PH-Wert, sondern auch von der Konzentration der Chloridionen, die zusammen mit ihnen vorliegen, schwankt. Diese Tatsache zeigt daß, wenn einem Patienten eine Zubereitung verabreicht wird, die Konzentration des Mittels im Blut schwankt, nämlich die biologische Verfügbarkeit schwankt, und zwar infolge der Unterschiede in der Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels, die von den physiologischen Faktoren des Magen-Darm-Traktes, besonders von der Menge und dem Fließverhalten des Verdauungssaftes oder der Menge und Qualität der Mahlzeiten, abhängt.
Im Fall langzeitwirkender Zubereitungen ist die Dosis normalerweise größer als im Fall von normalen, schnell löslichen Zubereitungen und daher ist die Veränderung der biologischen Verfügbarkeit fur einen Patienten sehr gefährlich. Deshalb wird es sehr gewünscht, ein langzeitwirkendes Mittel zu entwickeln, bei dem die Freisetzung eines basischen Arzneimittels nicht durch die Zusammensetzung und das Fließverhalten der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.
Die EP-A-322 277 offenbart eine pharmazeutische Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die eine kontrollierte Auflösung eines Wirkstoffs unabhängig vom pH-Wert erlaubt. Die Formulierung umfaßt einen Kern aus einem Wirkstoff, einem Verdünnungsmittel und einem Bindemittel, beschichtet mit einem Gemisch aus Ethylcellulose und Eudragit RS.
Um solche Probleme zu lösen, haben die vorliegenden Erfinder verschiedene Forschungen über das Auflösungsverhalten von Hydrochloriden basischer Mittel und von diese enthaltenden Zubereitungen durchgeführt und folglich haben sie gefunden, daß durch Beschichten von Granulat, das sowohl das Hydrochlorid eines basischen Mittels als auch ein Polyanion enthält, wobei die Teilchen davon in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen, mit einem Film, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels reguliert werden kann, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet worden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft also eine langzeitwirkende Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß ihre langzeitwirkende Funktion durch Beschichten von Granulat, das sowohl das Hydrochlorid eines basischen Arzneimittels als auch ein Polyanion enthält, wobei die Teilchen davon in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen, mit einem Film, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält, erzeugt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der langzeitwirkenden Zubereitung, das die Schritte umfaßt:
Mischen und Verkneten eines Hydrochlorids eines basischen Arzneimittels mit einem Polyanion unter Herstellung von Granulat unter solchen Bedingungen, daß das Polyanion nicht vollständig gelöst wird, und
Beschichten des Granulats mit einem Film, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält.
Die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann für verschiedene Arzneistoffe verwendbar sein. Zum Beispiel kann sie für verschiedene Arzneistoffe, wie Depressorsubstanzen, Vitaminverbindungen, Entzündungshemmer, Arzneistoffe für Arteriosklerose, Hormonpräparate, Immunmodulatoren und Antiinfektiosa, verwendbar sein.
Abb. 1 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests in Vergleichsbeispiel 1.
Abb. 2 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests in Vergleichsbeispiel 2.
Abb. 3 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests in Beispiel 1.
Abb 4 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests in Beispiel 2.
Abb. 5 zeigt die Ergebnisse des Auflösungstests in Bespiel 3.
Das in der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendete Mittel kann entweder fest oder flüssig sein, so lange es ein basisches Arzneimittel ist und in der Flüssigkeit im Magen-Darm-Trakt dissoziiert und gelöst ist, um eine gewisse therapeutische Wirkung zu zeigen, wenn es oral verabreicht wird. Wenn es fest ist, kann es in Form feiner Pulver, wie sie durch Pulverisierung erhalten werden, verwendet werden.
Das in der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendete Polyanion weist eine Carboxylgruppe in der Seitenkette auf und ist ein Carboxyvinylpolymer, ein Salz einer Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch davon. Die Salze schließen zum Beispiel Calciumsalze und Natriumsalze ein. Die vorstehenden Stoffe werden Polyanionen, wenn die in dem Molekül vorliegende Carboxylgruppe dissoziiert.
Der in der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung verwendete wenig wasserlösliche Stoff weist eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser auf und bildet durch seine intermolekulare Kraft bei normaler Temperatur einen Beschichtungsfilm. Der wenig wasserlösliche Stoff ist Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Methacrylsäurecopolymer, Celluloseacetat, Polyethylen, Polymethylmethacrylat, Polydimethylsiloxan, gehärtetes Öl, Bienenwachs, Carnaubawachs, Saccharosefettsäureester, Sorbitanmonostearat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonomyristat, Glyceryldistearat, Stearinsäure, Stearylalkohol, und Gemische davon. Stärker vorzuziehende Beispiele des wenig wasserlöslichen Stoffs sind Ethylcellulosen, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinate, Aminoalkylmethacrylatcopolymere, Methacrylsäurecopolymere und Gemische davon.
Als nächstes wird der Mechanismus der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung nachstehend erklärt.
Es kann in Betracht gezogen werden, daß im allgemeinen die Freisetzung eines Arzneistoffs aus einem Granulat mit einem Beschichtungsfilm auf der Außenseite durch (1) die Existenz oder Bildung von Fließwegen, durch die eine Flüssigkeit und der Arzneistoff fließen, (2) die Diffusionsgeschwindigkeiten des Arzneistoffs im Granulat und in der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung und (3) die Löslichkeit des Arzneistoffs in der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird. Die Löslichkeit und die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs in der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung sind eindeutig bestimmt und daher nicht regulierbar, aber die anderen Faktoren können als regulierbar betrachtet werden.
Folglich wird in der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung ein Granulat, das außer einem Hydrochlorid eines basischen Arzneimittels ein Polyanion enthält, wobei die Teilchen davon in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen, verwendet, um die Existenz oder Bildung von Fließwegen, durch die die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung und der Arzneistoff fließen, zu beschränken und die Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs im Granulat zu beschränken. Die Wirkung des Polyanions kann folgendermaßen erklärt werden.
Im allgemeinen ist ein Polyanion in einer neutralen Flüssigkeit mit einer geringen Ionenstärke dissoziiert und gelöst oder gequollen. Wenn es im Granulat enthalten ist, unterliegt es deshalb auch in dem Fall der gleichen Änderung, wie vorstehend beschrieben, bei dem die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung, die von der Außenseite einer Beschichtungsschicht eindringt, eine neutrale Flüssigkeit mit einer geringen Ionenstärke ist. Wenn es gelöst ist, erhöht das Polyanion die Viskosität der Flüssigkeit, die für einen makromolekularen Stoff charakteristisch ist, und daher beschränkt es die Diffusionsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs im Granulat. Wenn das Polyanion gequollen ist, werden anfangs vorliegende Zwischenräume mit dem gequollenen Polymer gefüllt, was zu einer Beschränkung der Bildung von Fließwegen führt, durch die die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung fließt.
Andererseits, wenn die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung infolge der Anwesenheit von Salzsäure sauer ist ist das Polyanion nicht gelöst oder gequollen und übt daher nicht die Wirkungen aus, wie vorstehend beschrieben.
Was hier wichtig ist, ist, daß die Teilchen des Polyanions in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen. Wenn sie im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung in Form einer kontinuierlichen Schicht vorliegen, wird im Fall, bei dem die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung infolge der Anwesenheit von Salzsäure sauer ist, das gesamte Granulat, das den Arzneistoff enthält, nicht gelöst oder gequollen, sodaß die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung überhaupt nicht in das Granulat eindringt und deshalb der Arzneistoff überhaupt nicht abgegeben wird. Jedoch liegen in der vorliegenden Erfindung die Teilchen des Polyanions in Form einer diskontinuierlichen Schicht vor, sodaß, auch wenn die Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung infolge der Anwesenheit von Salzsäure sauer ist, die Flüssigkeit in einer zur Auflösung des Arzneistoffs ausreichenden Menge in das Granulat eindringt.
Andererseits ist die Löslichkeit des Hydrochlorids des basischen Arzneimittels in einer Lösung, die infolge der Anwesenheit von Salzsäure sauer ist, wegen des Aussalzeffekts geringer als in einer neutralen Flüssigkeit mit einer geringen Ionenstärke. Normaler Magensaft ist also infolge der Anwesenheit von Salzsäure unter physiologisch üblichen Bedingungen sauer, sodaß die Löslichkeit des Hydrochlorids des basischen Arzneimittels im Magensaft gering ist, während der Magensaft des Magens eines Patienten mit Achlorhydrie eine neutrale Flüssigkeit mit einer geringen Ionenstärke ist, sodaß die Löslichkeit des Hydrochlorids des basischen Arzneimittels hoch ist.
Also wird in einer neutralen Flüssigkeit mit einer geringen Ionenstärke, in der die Löslichkeit des Hydrochlorid des basischen Arzneimittels hoch ist, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels durch die Wirkung des Polyanions bestimmt. Andererseits wird in einer Lösung, die infolge der Anwesenheit von Salzsäure sauer ist, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels durch die Löslichkeit des Hydrochlorids des basischen Mittels bestimmt.
Außerdem ist das Granulat bei der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit einem Filmbildner beschichtet, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält, um Wege für die Flüssigkeit und den Arzneistoff in den Beschichtungsfilm zu beschränken, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels kann durch Ändern der Zusammensetzung oder Dicke des Beschichtungsfilms geeignet reguliert werden.
Aufgrund solcher Effekte ist die Freisetzung des Mittels aus der Zubereitung im wesentlichen konstant, sogar wenn die Zusammensetzung und das Fließverhalten einer Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung schwankt. Mit anderen Worten, die Freisetzung des Mittels aus der Zubereitung wird nicht von den physiologischen Faktoren im Magen-Darm-Trakt eines Patienten beeinflußt. Dies bedeutet, daß die Freisetzung des Mittels aus der Zubereitung nicht unterschiedlich ist, sogar wenn die Magensaftsekretion eines Patienten übermäßig ist oder sogar wenn sie nicht ausreichend ist oder sogar wenn eine große Menge an Wasser oder Nahrung aufgenommen wird. Solch eine Eigenschaft ist in der Praxis sehr nützlich.
In der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den Bestandteilen, wie vorstehend beschrieben, pharmazeutisch verträgliche Additive verwendet werden. Die pharmazeutisch verträglichen Additive schließen Additive, die hinsichtlich der Formulierungstechnik erforderlich sind, wie Arzneimittelträger, Sprengmittel, Bindemittel, Schmierstoffe und Beschichtungsmittel; Additive, die in einer geringen Menge zur Erhöhung des kommerziellen Wertes hier Zubereitung verwendet werden, wie Farbmittel und Aromastoffe, und andere Arzneistoffe als das Hydrochlorid des basischen Arzneimittels, das im beschichteten Granulat enthalten ist, ein.
Alle diese pharmazeutisch verträglichen Additive sind nicht entscheidend und diejenigen, die im allgemeinen in festen Zubereitungen verwendet werden, können verwendet werden.
Solche Additive können auch entweder als Bestandteile des Granulats als Kerne oder als Bestandteile des Beschichtungsfilms an der Außenseite des Granulats verwendet werden. Außerdem, wenn Hartkapseln oder Tabletten als eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können solche Additive zu Teilchen pharmazeutisch verträglicher Additive oder zu pharmazeutisch verträgliche Additive umfassenden Stoffteilchen gemacht, mit dem beschichteten Granulat, das das Hydrochlorid eines basischen Arzneimittels enthält, gemischt und dann in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden.
Außerdem kann, wie die vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Additive, der gleiche Arzneistoff wie das im beschichteten Granulat enthaltene Hydrochlorid des basischen Arzneimittels als schnell löslicher Bestandteil zu einem Teil in der Zubereitung, der von dem beschichteten Granulat verschieden ist, zugesetzt werden.
In der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung können verschiedene Kombinationen der Anteile von Bestandteilen des Kerns des beschichteten Granulats mit den Anteilen von Bestandteilen des Beschichtungsfilms verwendet werden. Die Wirkung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Verwendung der folgenden Zusammensetzung erwartet werden: das Hydrochlorid des Arzneimittels und das Polyanion machen 99 Gew./Gew.% oder weniger bzw. 1 - 70 Gew./Gew.%, bezogen auf das Gewicht des Granulats als Kern, aus; der wenig wasserlösliche Stoff macht 40 Gew./Gew.% oder mehr, bezogen auf das Gewicht des Beschichtungsfilms, aus. Eine vorzuziehende Kombination ist folgendermaßen: das Hydrochlorid des Arzneimittels und das Polyanion machen 70% oder weniger bzw. 1 - 60%, bezogen auf das Gewicht des Granulats als Kern, aus; der wenig wasserlösliche Stoff macht 50% oder mehr, bezogen auf das Gewicht des Beschichtungsfilms, aus. Eine besonders vorzuziehende Kombination ist folgendermaßen: das Hydrochlorid des Arzneimittels und das Polyanion machen 50% oder weniger bzw. 2 - 50%, bezogen auf das Gewicht des Granulats als Kern, aus; der wenig wasserlösliche Stoff macht 60% oder mehr, bezogen auf das Gewicht des Beschichtungsfilms, aus. Die vorstehenden Verhältnisse sind nur die der Bestandteile im beschichteten Granulat einer Zubereitung und Bestandteile der Zubereitung, die nicht in dem beschichteten Granulat vorhanden sind, sind in den vorstehenden Verhältnissen nicht eingeschlossen. Das Verhältnis des gesamten beschichteten Granulats zu den gesamten Bestandteilen der Zubereitung, die von dem beschichteten Granulat verschieden sind, ist nicht entscheidend, weil es nicht an der Regulierung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels beteiligt ist.
Das Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, wobei das vorstehend erwähnte beschichtete Granulat, d.h. das Granulat, das sowohl das Hydrochlorid eines basischen Arzneimittels als auch das Polyanion enthält, wobei die Teilchen davon in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen, mit dem Film, der den wenig wasserlöslichen Stoff enthält, beschichtet wird, ist nicht entscheidend. Die Zubereitung kann durch verschiedene Verfahren erhalten werden, die als Techniken zur Herstellung von Arzneimitteln gut bekannt sind.
Zunächst kann zur Herstellung des Granulats als Kerne ein Naßgranulationsverfahren, Trockengranulationsverfahren, Wirbelschichtgranulationsverfahren und Schmelzgranulationsverfahren verwendet werden. Das brauchbarste Verfahren ist das zu den Naßgranulationsverfahren gehörende Extrusionsgranulationsverfahren. Im Fall des Extrusionsgranulationsverfahrens werden das Hydrochlorid des basischen Arzneimittels, das Polyanion und nötigenfalls andere Bestandteile gemischt, danach unter Verwendung von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels miteinander verknetet und dann einer Extrusionsgranulation unterworfen. In diesem Fall kann eine Knetflüssigkeit verwendet werden, die durch Auflösen oder Dispergieren eines bekannten Bindemittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird. Das Granulat als Kerne kann durch Formen des durch die Extrusionsgranulation erhaltenen Granulats zu einer kugelförmigen Gestalt oder durch Bewegung zur Vereinheitlichung der Teilchengröße und anschließendes Trocknen oder durch Bewegung zur Vereinheitlichung der Teilchengröße nach dem Trocknen erhalten werden. Hier können die Bestandteile des Granulats als Kerne, die von dem Polyanion verschieden sind, in Form eines Pulvers oder einer Knetflüssigkeit, die durch ihr Auflösen oder Suspendieren in einem organischen Lösungsmittel erhalten wird, verwendet werden.
In der vorliegenden Erfindung sollten die Teilchen der Polyanionen im Granulat in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen und deshalb wird das Polyanion normalerweise in Pulverform verwendet. In Abhängigkeit von den Gegebenheiten kann es auch in Suspensionsform unter Verwendung eines Lösungsmittels, in dem das Polyanion nicht völlig löslich ist, verwendet werden. In einem normalen gekneteten Zustand, d.h. einem Zustand, in dem der feste Bestandteil mit einem flüssigen Bestandteil benetzt ist, liegen die Polyanionteilchen in jedem Fall in Form einer diskontinuierlichen Schicht vor und bilden nach anschließender Granulation und Trocknung keine kontinuierliche Schicht. Zur Herstellung des Granulats als Kerne kann auch ein Naßgranulationsverfahren, ein Trockengranulationsverfahren, ein Wirbelschichtgranulationsverfahren und ein Schmelzgranulationsverfahren verwendet werden. Wenn irgendeines dieser Verfahren verwendet wird, können die Polyanionteilchen in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorkommen, vorzugsweise unter Verwendung des Polyanions in Pulverform oder unter Verwendung einer Suspension in einem Lösungsmittel, in dem das Polyanion nicht völlig löslich ist.
Danach kann als Verfahren zur Beschichtung des Granulats als Kerne mit einem Film, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält, ein Pfannenbeschichtungsverfahren, ein Wirbelschichtbeschichtungsverfahren und ein Zentrifugalflutbeschichtungsverfahren verwendet werden. Bei all diesen Verfahren wird das Beschichtungsmittel, das den wenig wasserlöslichen Stoff enthält, in Form einer Beschichtungsflüssigkeit, die durch Auflösen oder Dispergieren des Beschichtungsmittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel erhalten wird, auf eine Schicht, in der das Granulat als Kerne gerollt oder fließen gelassen wird, gesprüht und das Wasser oder das organische Lösungsmittel wird in warmer Luft verdampfen gelassen, wodurch Beschichtungsfilme an der Außenseite des Granulats als Kerne erzeugt werden. Diese Verfahren sind an sich gut bekannt und die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann nach irgendeinem von ihnen hergestellt werden.
Somit wird das beschichtete Granulat erzeugt. Ein Bestandteil in der Zubereitung, der an der Regulierung der Auflösungsgeschwindigkeit des langzeitwirkenden Mittels beteiligt ist, ist der beschichtete Granulatteil. Das beschichtete Granulat kann als körnige Zubereitung verwendet werden, wie es ist. Es ist auch möglich, die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung durch Formulieren des beschichteten Granulats in irgendeine der verschiedenen festen Zubereitungen, wie Hartkapseln und Tabletten, durch ein bereits bekanntes Formulierungsverfahren, wie Füllen in Kapseln oder Tablettieren, zu erhalten.
In solchen Zubereitungen wird der größte Teil des beschichteten Granulats in einem Teil der Zubereitung dispergiert. Wenn sie in der Praxis verabreicht wird, wird die Zubereitung aufgelöst, wobei das basische Arzneimittel verzögert aus den einzelnen beschichteten Körnchen freigesetzt wird.
Wie vorstehend im Detail erklärt wurde, wird in der langzeitwirkenden Zubereitung eines Hydrochlorids eines basischen Arzneimittels der vorliegenden Erfindung die Freisetzung des basischen Arzneimittels durch Ausnutzen nicht nur der Eigenschaften des Hydrochlorids des basischen Arzneimittels, sondern auch der Wirkungen des Polyanions und des wenig wasserlöslichen Stoffs im beschichteten Granulatteil, der in der Zubereitung enthalten ist, reguliert. Folglich wird die Freisetzung des basischen Arzneimittels durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung nicht leicht beeinflußt und, wenn die Zubereitung einem Patienten verabreicht wird, schwankt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels nicht in Abhängigkeit von den physiologischen Faktoren des Magen-Darm-Traktes, besonders der Menge und dem Fließverhalten des Verdauungssaftes oder der Menge und Qualität der Mahlzeiten, sodaß die Schwankung der Konzentration des Arzneimittels im Blut minimiert werden kann.
Deshalb hat die vorliegende Erfindung für ein Hydrochlorid eines basischen Mittels die Bereitstellung eines brauchbaren langzeitwirkenden Mittels mit einer verbesserten biologischen Verfügbarkeit ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung wird speziell unter Bezug auf die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele der vorliegenden Erfindung veranschaulicht, die nicht als Beschränkung des Bereichs der Erfindung aufgefaßt werden sollten.

Vergleichsbeispiel 1

Zum Vergleich mit der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung einer Feststoffmatrix, die aus einem wenig wasserlöslichen Stoff und einem Arzneimittelträger zusammengesetzt war, eine langzeitwirkende Zubereitung aus Arotinololhydrochlorid [chemischer Name: 5-{2- [(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyl)thio]-4-thiazolyl}-2-thiophencarboxamidhydrochlorid] hergestellt, was eine bereits bekannte Technik ist. [Rezept] Arotinololhydrochlorid Maisstärke Polyvinylacetat Gesamtmenge
Gemäß dem vorstehenden Rezept wurden Arotinololhydrochlorid und Maisstärke in einem rührerartigen Mixer 10 Minuten gemischt und dann wurde eine Polyvinylacetatlösung zugesetzt, gefolgt von 5 minütigem Kneten. Danach wurde das geknetete Produkt durch ein Sieb Nr. 12 geleitet, wobei Stoffteilchen erhalten wurden, die dann getrocknet wurden, wobei eine Feststoffteilchenmatrix erhalten wurde. Das Polyvinylacetat wurde zum Kneten in Form einer 30 Gew./Gew.%igen Lösung aus dem Polyvinylacetat in einem gemischten Lösungsmittel aus 50 Gew./Gew.% Ethanol und 50 Gew./Gew.% Dichlormethan verwendet.
In der so erhaltenen Zubereitung wurden Arotinololhydrochlorid und Maisstärke mit dem Polyvinylacetat, das kein Polyanion ist und das eine kontinuierliche Schicht bildet, beschichtet und die Zubereitung unterscheidet sich deshalb von der Zubereitung der vorliegenden Erfindung.
Gemäß dem zweiten Verfahren (dem Schaufelverfahren) der in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschriebenen Auflösungstestverfahren wurde der Auflösungstest für Arotinololhydrochlorid an der Feststoffteilchenmatrix ausgeführt, wobei die in Abb. 1 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. In dem vorliegenden Vergleichsbeispiel wurde beim Zerfallstestverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, ein großer Unterschied zwischen der Auflösungsgeschwindigkeit in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit beobachtet.
Die erste Flüssigkeit bei dem Zerfallsverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, sind 900 ml einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 1,2, die Salzsäure und Natriumchlorid enthält, und die zweite Lösung bei dem Zerfallsverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, sind 900 ml einer wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6,8, die Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxid enthält. Die Umdrehungsgeschwindigkeit der Schaufel beträgt 100 U/min.
Also zeigen die in Abb. 1 gezeigten Ergebnisse, daß die Freisetzung von Arotinololhydrochlorid aus der langzeitwirkenden Zubereitung des vorliegenden Vergleichsbeispiels stark durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.

Vergleichsbeispiel 2

Zum Vergleich mit der langzeitwirkenden Zubereitung der vorliegenden Erfindung wurde eine langzeitwirkende Arotinololhydrochloridzubereitung hergestellt, bestehend aus einem Arotinololhydrochlorid enthaltenden Granulat, das mit einem Filmbildner beschichtet ist, der einen wenig wasserlöslichen Stoff enthält, was eine bereits bekannte Technologie ist. [Rezept für das Granulat] Arotinololhydrochlorid Kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Lactose Polyvinylalkohol Gesamtmenge
Gemäß dem vorstehenden Rezept wurden die vier Bestandteile von Arotinololhydrochlorid bis Lactose in einem rührenartigen Mixer 10 Minuten gemischt und 300 g einer 10 Gew./Gew.%igen wäßrigen Polyvinylalkohollösung wurden zugesetzt, gefolgt von 5 minütigem Kneten. Das geknetete Produkt wurde einer Extrusionsgranulation mittels eines Granulators der ein Sieb mit einem Durchmesser von 0,8 mm aufweist, unterworfen, durch ein übliches Verfahren zu einer kugelförmigen Gestalt geformt und dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wodurch Granulat als Kerne hergestellt wurde. [Rezept für eine Beschichtungsflüssigkeit] Ethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Ethanol Methylenchlorid Gesamtmenge 100 g als Feststoff
300 Gramm Granulat als Kerne wurden mittels einer Wirbelschichtbeschichtungsapparatur mit der vorstehenden Beschichtungsflüssigkeit beschichtet, wobei ein langzeitwirkendes Granulat erhalten wurde.
In der so erhaltenen Zubereitung enthielt das Granulat kein Polyanion und die Zubereitung unterscheidet sich deshalb von der Zubereitung der vorliegenden Erfindung.
Der Auflösungstest für Arotinololhydrochlorid wurde an dem langzeitwirkenden Granulat in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 ausgeführt, wobei die in Abb. 2 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. In dem vorliegenden Vergleichsbeispiel wurde beim Zerfallstestverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, ein großer Unterschied zwischen der Auflösungsgeschwindigkeit in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Lösung beobachtet.
Also zeigen die in Abb. 2 gezeigten Ergebnisse, daß die Freisetzung von Arotinololhydrochlorid aus der langzeitwirkenden Zubereitung des vorliegenden Vergleichsbeispiels stark durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.

Beispiel 1

Die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung wurde in der folgenden Weise unter Verwendung von Arotinololhydrochlorid hergestellt. [Rezept für das Granulat] Arotinololhydrochlorid Carboxymethylcellulosecalcium Polyvinylalkohol Gesamtmenge
Gemäß dem vorstehenden Rezept wurden Arotinololhydrochlorid und Carboxymethylcellulosecalcium in einem rührerartigen Mixer 10 Minuten gemischt und dann wurden 240 g einer 10 Gew./Gew.%igen wäßrigen Polyvinylalkohollösung zugesetzt, gefolgt von 5 minütigem Kneten. Das geknetete Produkt wurde einer Extrusionsgranulation mittels eines Granulators, der ein Sieb mit einem Durchmesser von 0,8 mm aufweist, unterworfen, in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und dann bewegt, um eine einheitliche Teilchengröße herzustellen, wodurch Granulat als Kerne hergestellt wurde. [Rezept für eine Beschichtungsflüssigkeit] Ethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Ethanol Methylenchlorid Gesamtmenge 100 g als Feststoff
400 Gramm Granulat als Kerne wurden mittels einer Wirbelschichtbeschichtungsapparatur mit der vorstehenden Beschichtungsflüssigkeit beschichtet, wobei ein langzeitwirkendes Granulat erhalten wurde.
Der Auflösungstest für Arotinololhydrochlorid wurde an dem langzeitwirkenden Granulat in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 ausgeführt, wobei die in Abb. 3 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. In dem vorliegenden Beispiel wurde beim Zerfallstestverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, wenig Unterschied zwischen den Auflösungsgeschwindigkeiten in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit beobachtet.
Also zeigen die in Abb. 3 gezeigten Ergebnisse, daß die Freisetzung von Arotinololhydrochlorid aus der langzeitwirkenden Zubereitung des vorliegenden Beispiels nicht durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.

Beispiel 2

Die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung wurde in der folgenden Weise unter Verwendung von Arotinololhydrochlorid hergestellt. [Rezept für das Granulat] Arotinololhydrochlorid Kristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Carboxyvinylpolymer Lactose Gesamtmenge
Gemäß dem vorstehenden Rezept wurden die fünf Bestandteile von Arotinololhydrochlorid bis Lactose in einem rührerartigen Mixer 10 Minuten gemischt und dann wurden 300 g entionisiertes Wasser zugesetzt, gefolgt von 5 minütigem Kneten. Das geknetete Produkt wurde einer Extrusionsgranulation mittels eines Granulators, der ein Sieb mit einem Durchmesser von 0,7 mm aufweist, unterworfen, durch ein übliches Verfahren zu einer kugelförmigen Gestalt geformt und dann in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, wodurch Granulat als Kerne hergestellt wurde. [Rezept für eine Beschichtungsflüssigkeit] Ethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Ethanol Methylenchlorid Gesamtmenge 150 g als Feststoff
400 Gramm Granulat als Kerne wurden mittels einer Wirbelschichtbeschichtungsapparatur mit der vorstehenden Beschichtungsflüssigkeit beschichtet, wobei ein langzeitwirkendes Granulat erhalten wurde.
Der Auflösungstest für Arotinololhydrochlorid wurde an dem langzeitwirkenden Granulat in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 ausgeführt, wobei die in Abb. 4 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. In dem vorliegenden Beispiel wurde beim Zerfallstestverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, wenig Unterschied zwischen den Freisetzungsgeschwindigkeiten in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit beobachtet.
Also zeigen die in Abb. 4 gezeigten Ergebnisse, daß die Freisetzung von Arotinololhydrochlorid aus der langzeitwirkenden Zubereitung des vorliegenden Beispiels nicht durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.

Beispiel 3

Die langzeitwirkende Zubereitung der vorliegenden Erfindung wurde in der folgenden Weise unter Verwendung der langzeitwirkenden Arotinololhydrochloridzubereitung des Beispiels 2 hergestellt. [Rezept für das schnell lösliche Granulat] Arotinololhydrochlorid Kristalline Cellulose Carboxymethylcellulosecalcium Lactose Polyvinylalkohol Gesamtmenge
Das schnell lösliche Granulat wurde gemäß dem vorstehenden Rezept durch übliche Naßzerkleinerungsgranulation hergestellt. 240 Gramm dieses Granulats, 160 g des in Beispiel 2 hergestellten langzeitwirkenden Granulats und 0,8 g Magnesiumstearat wurden gemischt. Unter Verwendung des erhaltenen Gemischs wurden mittels einer rotierenden Tablettiermaschine Tabletten von 8 mm Durchmesser, die jeweils ein Gewicht von etwa 200 mg aufweisen, hergestellt.
Der Auflösungstest für Arotinololhydrochlorid wurde an den so erhaltenen langzeitwirkenden Tabletten, die den schnell löslichen Anteil enthielten, in der gleichen Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 ausgeführt, wobei die in Abb. 5 gezeigten Ergebnisse erhalten wurden. In dem vorliegenden Beispiel wurde beim Zerfallstestverfahren, das in der 11. überarbeiteten Japanischen Pharmakopöe vorgeschrieben ist, wenig Unterschied zwischen den Freisetzungsgeschwindigkeiten in der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit beobachtet.
Also zeigen die in Abb. 5 gezeigten Ergebnisse, daß die Freisetzung von Arotinololhydrochlorid aus der langzeitwirkenden Zubereitung des vorliegenden Beispiels nicht durch die Zusammensetzung, das Fließverhalten und dergleichen der Flüssigkeit in der Umgebung der Freisetzung beeinflußt wird.

Claims

1. Langzeitwirkendes Mittel, umfassend beschichtetes Granulat, das sowohl das Hydrochlorid eines basischen Arzneimittels als auch ein Polyanion mit einer Carboxylgruppe in der Seitenkette enthält, wobei die Teilchen davon in Form einer diskontinuierlichen Schicht vorliegen, das Polyanion ein carboxyvinylpolymer, ein Salz einer carboxymethylcellulose oder ein Gemisch davon ist und das Granulat mit einem Film beschichtet ist, der einen wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoff enthält, ausgewählt aus Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Methacrylsäurecopolymer, Celluloseacetat, Polyethylen, Polymethylmethacrylat, Polydimethylsiloxan, gehärtetem Öl, Bienenwachs, Carnaubawachs, Saccharosefettsäureester, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonomyristat, Glycerindistearat, Stearinsäure, Stearylalkohol und Gemischen davon.

2. Mittel nach Anspruch 1, wobei Arotinololhydrochlorid als das Hydrochlorid des basischen Arzneimittels verwendet wird.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der wenig wasserlösliche makromolekulare Stoff Ethylcellulose, ein Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, ein Aminoalkylmethacrylatcopolymer, ein Methacrylsäurecopolymer oder ein Gemisch davon ist.

4. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend Teilchen mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Additivs oder ein teilchenförmiges Mittel, umfassend mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Additiv, gefüllt in Hartgelatinekapseln oder tablettiert zusammen mit dem beschichteten Granulat.

5. Mittel nach Anspruch 4, umfassend mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Additiv, nämlich ein basisches Arzneimittel oder das Hydrochlorid davon, gefüllt in Hartgelatinekapseln oder tablettiert zusammen mit beschichtetem Granulat, das das Hydrochlorid desselben basischen Arzneimittels enthält.

6. Verfahren zur Herstellung eines langzeitwirkenden Mittels nach Anspruch 1, umfassend die Schritte:

Mischen und Verkneten eines Hydrochlorids eines basischen Arzneimittels mit einem Polyanion unter Herstellung von Granulat unter Bedingungen, bei denen das Polyanion nicht vollständig gelöst wird und Beschichten des so hergestellten Granulats mit einem Film der einen wenig wasserlöslichen makromolekularen Stoff enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 6, zusätzlich umfassend die Schritte:

Füllen des beschichteten Granulats in Hartgelatinekapseln oder Tablettieren des beschichteten Granulats zusammen mit Teilchen mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Additivteilchens oder eines teilchenförmigen Mittels, das mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Additiv enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7 zur Herstellung eines Mittels nach einem der Ansprüche 2 bis 5.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei mindestens eines der pharmazeutisch verträglichen Additive ein basisches Arzneimittel oder das Hydrochlorid davon ist und das beschichtete Granulat von dem Hydrochlorid desselben basischen Arzneimittels hergestellt wird.