TWI478712B - 釋控性醫藥組成物 - Google Patents

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Description

釋控性醫藥組成物
本發明係關於藉著使有效成分與搭配成分組合、控制有效成分之釋出速度，而降低在一般錠劑所見之食餌影響的釋控性醫藥組成物。
詳細為本發明係關於在含有(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽、使水浸入製劑內部用之添加劑(以下，稱親水性基劑)、及水凝膠形成高分子物質的醫藥組成物中，藉由控制有效成分之釋出速度，而降低食餌攝取造成的AUC或Cmax之變動之釋控性醫藥組成物。
(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺係由安斯泰來製藥所創造，報告指出兼具胰島素分泌促進作用與胰島素感受性增強作用，進而具有基於選擇性β3受體刺激作用之抗肥胖作用及抗高脂血症作用，於糖尿病治療有用之化合物(例如專利文獻1作參照)。
又，有報告指出同化合物可用作為膀胱過動症之治療劑，例如前列腺肥大伴隨之膀胱過動症外，亦可用作尿意迫切感、尿失禁或頻尿伴隨的膀胱過動症之治療劑(例如專利文獻2作參照)。
使用(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺之一般製劑進行臨床試驗，預料之外，得知藥物動態數據(Pharmacokinetic data)因食餌有無而有大變化等問題點(非公表)。例如與空腹下相比，飽食下之Cmax減少率為67%、AUC減少率為47%。又，空腹時Cmax與飽食時比較高3倍。因食餌而造成體內動態變動等為重要因素，故期望開發迴避食餌攝取影響的製劑。
調製釋控製劑之技術，揭示有搭配使水浸入製劑內部用之添加劑、及形成水凝膠之高分子物質而成的水凝膠緩釋性錠劑(例如專利文獻3作參照)。
然而，專利文獻3中無關於(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺之記載，需要製作醫藥組成物用的改善。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO99/20607號文獻(實施例41)
[專利文獻2]國際公開第WO2004/041276號文獻
[專利文獻3]國際公開第WO94/06414號文獻
本發明之課題係提供與一般製劑有效性相等或以上，且無食餌攝取限制的含有(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-〔2-〔(2-羥基-2-苯基乙基)胺基〕乙基〕乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽之釋控性醫藥組成物、以及該組成物之製造方法。
(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-〔2-〔(2-羥基-2-苯基乙基)胺基〕乙基〕乙酸替苯胺之消失半衰期T1/2 約18~24小時之長時間，不一定需要維持血中濃度用的釋控製劑。有鑑於前述臨床試驗結果，製劑設計與其說是著眼於賦予釋控而係著眼於不受食餌攝取等影響之程度下控制從製劑之藥物釋出速度，努力地研究。
由一般製劑(速放製劑)投與時之空腹/食後之血中濃度圖形，將食後之藥物吸收速度以deconvolution法算出，預測約至4小時為止的持續吸收。由此結果，發現若為可4小時以上持續的釋出藥物的製劑，因從製劑釋出藥物係成為吸收之速度決定，可降低食餌之影響。
以控制藥物之釋出速度之3種類製劑(從單位製劑之藥物釋出率為80%之時間T80%=4小時、6小時、10小時)進行人臨床試驗，發現各製劑皆可降低食餌之影響，而完成本發明。
一般知道釋控製劑因攝食之有無，而在胃內之製劑滯留時間及釋出速度會有變化，結果，血中濃度圖形亦有變 化之可能性。然而，令人驚訝地係本製劑因攝食之有無造成血中濃度圖形之變化少。
本發明之特徵在於提供不受食餌攝取之影響，且降低AUC或Cmax之變化之釋控性醫藥組成物。
亦即，本發明係提供：〔1〕(1)一種含有(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-〔2-〔(2-羥基-2-苯基乙基)胺基〕乙基〕乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽、(2)一種以上之具有溶解1g之水量在10mL以下之溶解性的使水浸入製劑內部用之添加劑、及(3)平均分子量約10萬以上、或5%水溶液25℃之黏度為12mPa‧s以上之形成水凝膠之高分子物質而成之釋控性醫藥組成物，〔2〕如〔1〕之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑係選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖、葡萄糖、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸、及葡甲胺所成群之一種或二種以上，〔3〕如〔2〕之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑係選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉、及聚氧化乙烯聚氧化丙二醇所成群之一種或二種以上，
[4]如[1]～[3]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑之量相對於製劑總重量而言為5重量%以上75重量%以下，
[5]如[4]之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑之量相對於製劑總重量而言為5重量%以上70重量%以下，
[6]如[1]～[5]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，形成水凝膠之高分子物質係選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、及羧基乙烯聚合物所成群之一種或二種以上，
[7]如[6]之釋控性醫藥組成物，其中，形成水凝膠之高分子物質係選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、及羥基丙基纖維素所成群之一種或二種以上，
[8]如[1]～[7]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，形成水凝膠之高分子物質之量相對於製劑總重量而言為1重量%以上70重量%以下，
[9]如[1]～[8]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，更含有抗氧化劑而成，
[10]如[9]之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑係選自丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、及抗壞血酸鈉所成群之一種或二種以上，
[11]如[10]之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑為丁基羥基甲苯，
[12]如[9]～[11]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑之搭配量為0.025重量%以上、0.25重量%以下，
[13]如[1]～[12]中任一項之釋控性醫藥組成物，其係更含有安定化劑而成，
[14]如[13]之釋控性醫藥組成物，其中，安定化劑係選自黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、及黑色氧化鐵所成群之一種或二種以上，
[15]如[14]之釋控性醫藥組成物，其中，安定化劑係黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵，
[16]如[13]～[15]中任一項之釋控性醫藥組成物，其中，安定化劑之搭配量為0.05重量%以上1重量%以下，
[17]一種釋控性醫藥組成物之製造方法，其特徵係於(1)(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽中，搭配(2)一種以上之具有溶解1g之水量在10mL以下之溶解性的使水浸入製劑內部用之添加劑相對於製劑全體為5%以上75%以下，及(3)平均分子量約10萬以上、或5%水溶液25℃之黏度為12mPa‧s以上的形成水凝膠之高分子物質相對於製劑全體之重量而言為1重量%以上70重量%以下，
[18]如[17]之釋控性醫藥組成物之製造方法，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑係選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖、葡萄糖、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸、及葡甲胺所成群之一種或二種以上，
[19]如[17]或[18]之釋控性醫藥組成物之製造方法，其中，形成水凝膠之高分子物質係選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、及羧基乙烯聚合物所成群之一種或二種以上。
又，降低或迴避伴隨食餌攝取之AUC或Cmax等藥物動態變化之製劑技術，揭示關於含有鹽酸坦所羅辛之緩釋性醫藥組成物的製劑技術(特開2005-162736號公報、特開2005-162737號公報作參照)。該製劑技術被限制於藥物為坦所羅辛且為適用於藥物用量低的(每1單位製劑為0.4mg)製劑者，因製劑中幾乎為緩釋性基劑，故可達成控制由製劑之坦所羅辛溶出。對於此，本發明之醫藥組成物藥物用量多且每1單位製劑所含藥物量多，因為要控制緩釋性基劑比例少的藥物之溶出速度係為困難，故在技術上為完全不同者。
根據本發明，可提供無食餌攝取之限制，降低經時溶出圖形之變化等安定的釋控性醫藥組成物。
又，可提供無AUC降低之釋控性醫藥組成物。
藉由為釋控性醫藥組成物，一般製劑與空腹下相比，飽食下之Cmax減少率為67%，而本發明之釋控製劑與空腹下相比，飽食下之Cmax之減少率為42%，可有意義地改善因食餌造成的Cmax之降低。
[實施發明之最佳形態]
以下，說明本發明之釋控性醫藥組成物。
本說明書中「速放性製劑(一般製劑)」係指藉由美國藥局方溶出試驗法(Paddle Method)，使用適當試驗液900mL(例如USP buffer pH6.8)，以攪拌槳的轉數100轉/分鐘之條件下進行溶出試驗時的試驗開始30分後之從製劑的藥物溶出率為85%以上之製劑。或為在日本藥局方溶出試驗第2法，使用適當試驗液(例如pH6.8之Mc.Ilvain緩衝液)900mL，以轉數50轉/分鐘進行時，30分之溶出率為85%以上的製劑。
本說明書中「釋控性醫藥組成物」係指以上述條件試驗開始30分後從製劑之藥物溶出率未達85%之製劑，係降低食餌影響下控制藥物之釋出之製劑。具體上，為組合使水浸入製劑內部用之添加劑(親水性基劑)與形成水凝膠之高分子物質之製劑。
本說明書中「食餌影響之降低」係指對一般製劑之Cmax，例如降低10%，其他之態樣降低20%，再而其他態樣降低30%。或指與空腹投與時相比，食後投與時之Cmax及AUC之減少率，例如降低10%，其他之態樣降低20%低減，再而其他態樣降低30%。。
Cmax及AUC之減少率以下式表示。
Cmax之減少率(%)=(空腹投與時之Cmax-食後投與時之Cmax)×100/空腹投與時之Cmax
AUC之減少率(%)=(空腹投與時之AUC-食後投與時之AUC)×100/空腹投與時之AUC
本說明書中「降低食餌影響之製劑」係指在上述條件[美國藥局方溶出試驗法(Paddle Method)，使用適當試驗液900mL(例如USP buffer pH6.8)、攪拌槳的轉數50轉/分鐘以上200轉/分鐘以下之條件]下，1.5小時之從製劑之藥物溶出率為75%以下，且4小時之從製劑之藥物溶出率為100%以下的製劑。其他之態樣方面，1.5小時之從製劑之藥物溶出率為75%以下，且7小時之從製劑之藥物溶出率為75%以上100%以下之製劑。
本說明書中「安定」係指對於例如、熱、溫度、濕度或光安定。具體上，例如，將醫藥組成物充填於塑膠瓶，密封後在40℃、75%或60℃之條件下保存3個月時，50%之溶出率的時點之溶出率變化控制在±5%以下。或、例如將醫藥組成物以120萬Lux‧hr以上曝光時，50%之溶出率之時點的溶出率變化控制在±5%以下。
本發明所用之(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]乙基]乙酸替苯胺(以下，簡稱化合物A)以下述之構造式表示。
化合物A除無鹽之自由體態樣外，其他之態樣為與酸形成鹽。該鹽，可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽。
化合物A之投與量考量症狀、投與對象之年齡、性別等因應個別情況適宜決定，但一般經口投與時，成人每1日為0.01mg/kg以上100mg/kg以下，將此以1次或分為2～4次投與。
化合物A之搭配量，例如每1製劑為1重量%以上70重量%以下，其他之態樣為5重量%以上70重量%以下，更佳態樣為5重量%以上50重量%以下。或每1製劑為1mg以上500mg以下，其他之態樣為10mg以上200mg以下。
本發明所用之形成水凝膠之高分子物質係必須使藥物之血中濃度圖形不受食餌攝取之有無影響程度，控制藥物之釋出速度。
形成水凝膠之高分子物質之分子量，例如為10萬以上，其他之態樣為10萬以上800萬以下，更而態樣為10萬以上500萬以下，更其他之態樣為10萬以上200萬以下。或形成水凝膠之高分子物質之黏度，例如5%水溶液25℃之黏度為12mPa‧s以上、其他之態樣為5%水溶液25℃之黏度為12mPa‧s以上、1%水溶液25℃之黏度為40000mPa‧s以下，更而態樣為2%水溶液25℃之黏度為400mPa‧s以上1%水溶液25℃之黏度為7500mPa‧s以下，更而其他之態樣係2%水溶液25℃之黏度為400mPa‧s以上1%水溶液25℃之黏度為5500mPa‧s以下。
本發明之釋控性醫藥組成物中，藉由調節用作形成水凝膠之高分子物質之高分子物質之黏度，可任意調控該從製劑之藥物之釋出期間。
作為本發明所用之水凝膠形成高分子物質，為可降低化合物A之食餌影響程度、控制釋出者即可，並未特別限制，例如聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、及羧基乙烯聚合物。其他之態樣可舉例如聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、及羥基丙基纖維素。
聚乙烯氧化物(以下，稱PEO)，例如商品名Polyox WSR-308[平均分子量：800萬、黏度：10000-15000mPa‧s(1%水溶液25℃)]、Polyox WSR-303[平均分子量：700萬、黏度：7500-10000mPa‧s(1%水溶液25℃)]、Polyox WSR Coagulant[平均分子量：500萬、黏度：5500-7500mPa‧s(1%水溶液25℃)]、Polyox WSR-301[平均分子量：400萬、黏度：1650-5500mPa‧s(1%水溶液25℃)]、Polyox WSR-N-60K[平均分子量：200萬、黏度：2000-4000mPa‧s(2%水溶液25℃)]、Polyox WSR-N-12K[平均分子量：100萬、黏度：400-800mPa‧s(2%水溶液25℃)]、Polyox WSR-1105[平均分子量：90萬、黏度：8800-17600mPa‧s(5%水溶液25℃)]、Polyox WSR-205[平均分子量：60萬、黏度：4500-8800mPa‧s(5%水溶液25℃)]、Polyox WSR-N-750[平均分子量：30萬、黏度：600-1200mPa‧s(5%水溶液25℃)]、Polyox WSR-N-80[平均分子量：20萬、黏度：55-90mPa‧s(5%水溶液25℃)]、Polyox WSR-N-10[平均分子量：10萬、黏度：12-50mPa‧s(5%水溶液25℃)](DOW公司製)
羥基丙基甲基纖維素(以下，稱HPMC)，例如商品名Metolose90SH50000[20℃中2%水溶液之黏度：2900-3900mPa‧s]、MetoloseSB-4(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4mPa‧S)、TC-5RW(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約6mPa‧S)、TC-5S(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約15mPa‧S)、TC-5R(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約6mPa‧S)、TC-5M(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4.5mPa‧S)、TC-5E(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約3mPa‧S)、Metolose60SH-50(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約50mPa‧S)、Metolose65SH-50(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約50mPa‧S)、Metolose90SH-100(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約100mPa‧S)、Metolose90SH-100SR(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約100mPa‧S)、Metolose65SH-400(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約400mPa‧S)、Metolose90SH-400(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約400mPa‧S)、Metolose65SH-1500(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約1500mPa‧S)、Metolose60SH-4000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4000mPa‧S)、Metolose65SH-4000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4000mPa‧S)、Metolose90SH-4000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4000mPa‧S)、Metolose90SH-4000SR(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4000mPa‧S)、Metolose90SH-15000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約15000mPa‧S)、Metolose90SH-15000SR(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約15000mPa‧S)、Metolose90SH-30000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約30000mPa‧S)。
羥基丙基纖維素(以下，稱HPC)，例如HPC-SSL(商品名、日本曹達(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：2.0-2.9mPa‧S)、HPC-SL(商品名、日本曹達(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：3.0-5.9mPa‧S)、HPC-L(商品名、日本曹達(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：6.0-10.0mPa‧S)、HPC-M(商品名、日本曹達(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：150-400mPa‧S)、HPC-H(商品名、日本曹達(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：1000-4000mPa‧S)等羥基丙基纖維素(HPC)。
甲基纖維素(以下，稱MC)，例如MetoloseSM15(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約15mPa‧S)、MetoloseSM25(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約25mPa‧S)、MetoloseSM100(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約100mPa‧S)、MetoloseSM400(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約400mPa‧S)、MetoloseSM1500(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約1500mPa‧S)、MetoloseSM4000(商品名、信越化學工業(股)製)(20℃中2%水溶液之黏度：約4000mPa‧S)。
羧基甲基纖維素鈉(以下，稱CMCNa)，例如商品名SunroseF-30MC[黏度：250-350mPa‧s(1%水溶液25℃)]、SunroseF-150MC[平均分子量：20萬、黏度：1200-1800mPa‧s(1%水溶液25℃)]、SunroseF-600MC[黏度：6000-8000mPa‧s(1%水溶液25℃)]、SunroseF-1000MC[平均分子量：42萬、黏度：8000-12000mPa‧s(同)]、SunroseF-1400MC[黏度：12000-15000mPa‧s(1%水溶液25℃)]、SunroseF-300MC[平均分子量：30萬、黏度：2500-3000mPa‧s(同)](日本製紙公司製)。
羥基乙基纖維素(以下稱HEC)，例如商品名HECDaicelSE850[平均分子量：148萬、黏度：2400-3000MPA‧S(1%水溶液25℃)]、HECDaicelSE900[平均分子量：156萬、黏度：4000-5000mPa‧s(1%水溶液25℃)](Daicel化學工業公司製)。
羧基乙烯聚合物，例如Carbopol 71G(黏度：4000-11000mPa‧s)、Carbopol 971P(黏度：4000-11000mPa‧s)、Carbopol 981(黏度：4000-10000mPa‧s)、Carbopol 941(黏度：4000-10000mPa‧s)、Carbopol 934(黏度：30500-39400mPa‧s)、Carbopol 934P(黏度：29400-39400mPa‧s)(B.F.Goodrich Chemical公司製)。
此等水凝膠形成高分子物質可1種或2種以上適宜組合使用。又，或組合不同批來使用。
水凝膠形成高分子物質之搭配量為藥物之血中濃度圖形不受食餌攝取之有無影響程度之量即可，並未特別限制，例如對於製劑全體重量而言為1重量%以上70重量%以下，其他之態樣為3重量%以上70重量%以下。或相對於製劑全體重量而言為5重量%以上70重量%以下，其他之態樣為10重量%以上60重量%以下，更而態樣為10重量%以上40重量%以下。又，水凝膠形成高分子物質之搭配量相對於藥物之重量而言為0.1重量%以上1000重量%以下，其他之態樣為1重量%以上500重量%以下，更而態樣為5重量%以上300重量%以下。
又，即使混合前之黏度為本發明中所指定之黏度範圍外者，藉由複數組合後混合，使用前測定黏性為該黏度範圍內之黏度時，亦可適宜組合使用。
為使水浸入本發明醫藥組成物之製劑內部用之添加劑(親水性基劑)，為溶解該親水性基劑1g必要之水量在20±5℃下時為10mL以下，別的態樣為6mL以下，更而態樣為5mL以下，再而其他之態樣為4mL以下者，對水之溶解性愈高，使水浸入製劑中之效果愈高。
此般親水性基劑，例如聚乙二醇[PEG；例如、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000(日本油脂公司製)]、聚乙烯吡咯烷酮[PVP；例如、商品名PVP K30(BASF公司製)]等水溶性高分子；D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇等糖醇類；乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖(例如葡萄聚糖40)、葡萄糖等糖類；聚氧化乙烯硬化蓖麻子油[HCO；例如、CremophorRH40(BASF公司製)、HCO-40、HCO-60(Nikko Chemicals公司製)]、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇[例如Pluronic F68(旭電化公司製等)]、聚氧化乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯[Tween；例如Tween80(關東化學公司製)]等界面活性劑；氯化鈉、氯化鎂等鹽類；檸檬酸、酒石酸等有機酸；甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸等胺基酸類；葡甲胺等胺基糖類。
其他之態樣可使用PEG、PVP、D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖、葡萄糖、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸、葡甲胺。更而態樣可舉例如PEG、PVP、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇等。
此等親水性基劑可1種或2種以上適宜組合使用。
親水性基劑之搭配比例為可控制藥物之釋出不受食餌影響程度之比例即可，不特別限制。例如相對於製劑全體而言為5重量%以上75重量%以下，其他之態樣為5重量%以上70重量%以下，更而態樣為20重量%以上60重量%以下。
本發明之釋控性醫藥組成物之劑型，例如錠劑、膠囊劑(包含微膠囊)、顆粒劑、散劑等經口劑；及塞劑(例如直腸塞劑、陰道塞劑等)等非經口劑，此等各自可經口的或非經口的安全投與。其他之態樣亦可選擇錠劑、膠囊劑、顆粒劑等經口劑之態樣。
本發明之釋控性醫藥組成物可藉由混合藥物與水凝膠形成高分子物質與親水性基劑、成形而製造。在此，混合及成形依據製劑技術領域慣用方法而進行。又，上述混合及/或成形時，可使用依照所期望而藥理學上容許之載體。
於本發明之釋控性醫藥組成物，依所期望再適宜地使用各種醫藥添加劑而製劑化。該醫藥添加劑為製藥學所容許者即可，不特別限制。作為製劑素材慣用之各種有機或無機載體物質，例如賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。又因應需要，亦可使用防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、覆膜劑、著色劑、甘味劑等製劑添加物。
賦形劑，例如乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醣醇、澱粉、α化澱粉、葡聚糖、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、葡聚糖、普魯蘭多糖、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂等。
潤滑劑，例如硬酯酸鎂、硬酯酸鈣、滑石、膠態矽等。
黏合劑，例如α化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、海藻糖、葡聚糖、普魯蘭多糖、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩散劑，例如乳糖、白糖、澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸、低取代度羥基丙基纖維素等。
防腐劑，例如對羥基安息香酸酯類、氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇、去水乙酸、己二烯酸等。
抗氧化劑，例如為可迴避溶出舉動影響者即可，不特別限制。例如二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉，其他之態樣如BHT、PG、及抗壞血酸鈉，更而態樣為BHT。
安定化劑，例如黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、黑色氧化鐵等。
覆膜劑，例如一般製藥學所使用基劑，如水溶性高分子、可塑劑、無機物或此等混合物等。
著色劑，例如水溶性食用焦油色素(如食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性色澱色素(例如前述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)、天然色素(例、β-胡蘿蔔素、葉綠素、三氧化二鐵)等。
甘味劑，例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊等。
此等載體或製劑添加物可1種或2種以上適宜組合使用。
此等之搭配量可使用適量，例如抗氧化劑相對於製劑全體重量而言為0.025重量%以上0.25重量%以下。又，安定化劑相對於製劑全體重量而言為0.05重量%以上1重量%以下。
以下說明本發明之釋控性醫藥組成物之製造法，但此等並不限制本發明。
本發明之釋控性醫藥組成物可藉由例如乾式造粒、濕式造粒、流動層造粒、間歇造粒、攪拌造粒等公知之方法而製造。
將藥物解碎或粉碎之方法可採用一般解碎、粉碎法。例如衝擊式粉碎機(Hosokawamicron公司製、衝擊式粉碎機)、濕式乾式整粒機(Powrex公司製、造粒機)、破碎式造粒機(Dalton公司製、Powermill)。
將親水性基劑、形成水凝膠之高分子物質、或製劑添加物粉碎之方法可採用一般粉碎法。例如衝擊式粉碎機(Hosokawamicron公司製、衝擊式粉碎機、小型粉碎機)、氣流式粉碎機(Horkos公司製、Jet mill)。
將藥物造粒之方法可採用一般造粒法。例如流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、轉動型流動層造粒法、擠壓造粒法、破碎造粒法、乾式造粒法等。其他之態樣有流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、轉動型流動層造粒法、乾式造粒法，可造粒之任何方法皆可使用。造粒裝置，例如流動層造粒機(例如FLOW COATER、FREUND產業公司製、GPCG、Glatt公司製)、具備有平滑接粉部之水平旋轉圓盤之造粒覆膜裝置[例如離心流動造粒裝置(例如CF顆粒機、FREUND產業公司製)]、具通氣部且設置表面為平滑之旋轉圓盤於流動層下部之造粒覆膜裝置(例如Spiral flow、附ROTOR CONTAINER之FLOW COATER，皆FREUND產業公司製)，將原料粉末直接壓縮‧成型‧粗碎‧整粒之乾式造粒裝置(例如ROLLER COMPACTOR、Front產業公司製)等。
以乾式造粒將藥物造粒時，例如可以乾式造粒機將藥物、水凝膠形成高分子物質、親水性基劑、及賦形劑等添加劑一起壓縮‧成型，之後進行粗碎‧整粒以獲得所期望大小之造粒品。
以濕式造粒將藥物造粒時，例如以流動層造粒法將藥物、水凝膠形成高分子物質、親水性基劑、及賦形劑等添加劑一起邊流動邊將含親水性基劑及黏合劑之液或水進行必要量噴霧即可。含親水性基劑之液為將必須成分於水、乙醇、甲醇等溶劑中溶解或分散而調製。又此等溶劑亦可適宜混合使用。
造粒時之水量，為可使黏合劑或製劑添加物均一溶解及/或懸濁(分散)之量即可，不特別限制。親水性基劑以固體狀態使用時，為可將水凝膠形成高分子物質造粒之量即可，不特別限制。
以液體狀態使用時，相對於水凝膠形成高分子物質而言一般為10重量%以下，其他之態樣為8重量%以下，再而其他之態樣為5重量%以下。造粒時之水添加方法為不由一般粉狀凝集塊與未處理狀態粉末生成不均一者之方法即可，不特別限制。例如連續添加之連續噴霧法、在造粒步驟途中設置乾燥步驟或更而搖動步驟之間歇噴霧法等。
造粒時之水添加速度，為不由一般粉狀凝集塊與未處理狀態粉末生成不均一者的速度即可，不特別限制。例如流動層造粒時，相對於水凝膠形成高分子物質而言一般為0.1重量%/分鐘以上1重量%/分鐘以下，其他之態樣為0.2重量%/分鐘以上0.8重量%/分鐘以下，更而態樣為0.4重量%/分鐘以上0.6重量%/分鐘以下。
造粒時之粉體溫度為不使水凝膠形成高分子物質產生熱變性之溫度即可，不特別限制。例如20℃乃至水凝膠形成高分子物質之融點(62℃以上67℃以下)以下，其他之態樣為20℃以上50℃以下，更而態樣為20℃以上35℃以下，再而其他之態樣為25℃以上30℃以下。
將藥物造粒時所用黏合劑液之固形分濃度，例如以1%以上20%以下作為處方量。為製藥學上所容許者即可，不特別限制。
可將黏合劑直接以固體狀態投入造粒機內，作為結合液將水噴霧或使溶解後以黏合劑液噴霧亦可。
較佳結合液噴霧速度因製造方法或製造之規模而不同，但藉由流動層造粒法以1kg規模製造時為2g/min以上20g/min以下，其他之態樣為5g/min以上15g/min以下。
造粒時較佳品溫為15℃以上50℃以下，其他之態樣為15℃以上40℃以下。
造粒物可施加乾燥、熱處理等。
乾燥步驟為使造粒物乾燥之方法即可，至於裝置、手段不特別限制。乾燥裝置，例如流動層造粒機(例如FLOW COATER、FREUND產業公司製、GPCG、Glatt公司製)、具備具平滑接粉部的水平旋轉圓盤之造粒覆膜裝置[例如、離心流動造粒裝置(例如CF顆粒機、FREUND產業公司製)]、具通氣部且表面為平滑之旋轉圓盤設置於流動層下部之造粒覆膜裝置(例如Spiral flow、附ROTOR CONTAINER之FLOW COATER、皆為FREUND產業公司製)等。乾燥條件為一般造粒品在流動層內乾燥之條件即可，不特別限制。例如至乾燥吸氣溫度為50℃、造粒品溫度為40℃、其他之態樣為例如至乾燥吸氣溫度為40℃、造粒品溫度成為30℃為止進行乾燥，則造粒品之乾燥幾乎完畢。乾燥方法亦可適用通風乾燥法、減壓乾燥法。
造粒後，可加入抗氧化劑。
造粒物可施加整粒。
整粒步驟為造粒物被整粒之方法即可，至於裝置、手段不特別限制。整粒裝置，例如篩、濕式乾式整粒機(Powrex公司製、造粒機)、破碎式造粒機(Dalton公司製、Powermill)等。整粒條件為一般造粒物被整粒為所期望大小之條件即可，不特別限制。
於整粒後可加入抗氧化劑。
打錠方法有將藥物、親水性基劑、水凝膠形成高分子物質與適當添加劑混合後進行壓縮成形得到錠劑之直接打錠法，將藥物、親水性基劑、水凝膠形成高分子物質與添加劑混合後，噴黏合劑液並造粒之濕式造粒或將藥物、親水性基劑、水凝膠形成高分子物質、及適當低融點物質混合後加溫並造粒之熔融造粒等後進行打錠之方法。
打錠裝置，例如旋轉打錠機、單發打錠機等，但為一般製藥學上製造壓縮成形物(尤其為錠劑)之方法即可，至於裝置並未特別限定。
打錠後可使錠劑乾燥。例如使錠劑初期水分為2重量%/錠以下，其他之態樣為1.5重量%/錠以下，其他之態樣為0.9重量%/錠以下。
打錠後使用pan coating機，例如可每1錠以1重量%～5重量%薄膜覆膜。
 [實施例]
以下，以實施例將本發明具體說明但此等不限制本發明之範圍。
實施例1
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物(Dow chemical公司製、商品名WSR N-60K、以下無記載時亦同)2.5g、及聚乙二醇(三洋化成公司製、PEG6000，以下相同)7.5g以研缽均勻混合，使用Autograph(島津製作所製，以下相同)進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例2
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物3.5g、及聚乙二醇6.5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例3
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物6.25g、及聚乙二醇5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠425mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例4
將化合物A 10g、羥基丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製、HPMC90SH-4000SR)5g、及聚乙二醇5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例5
將化合物A 10g、羥基丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製、HPMC90SH-100000SR)5g、及聚乙二醇5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例6
將化合物A 10g、羥基丙基甲基纖維素(信越化學工業公司製、HPMC90SH-100SR)7.5g、及聚乙二醇2.5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例7
將化合物A 400g、聚乙烯氧化物140g、聚乙二醇251.2g、經微粉碎之BHT(Merck公司製，以下相同)0.8g、及硬酯酸鎂8g秤量，使用混合器進行混合。使混合物以ROLLER COMPACTOR MINI(FREUND公司製)壓縮成形後、整粒，得到本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)。將所得顆粒以旋轉打錠機(畑鐵工製，以下相同)進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例8
於實施例7所得之錠劑使用HICOATER(FREUND公司製、HCT-30，以下相同)，使分散於水之覆膜劑(Colorcon公司製、Opadry(安定化劑含黃色三氧化二鐵)、以下無記載之情形亦同)進行覆膜，而得到本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例9
將經解碎之化合物A 1500g、聚乙烯氧化物1050g、及聚乙二醇1764g加入流動層造粒機GPCG-5(FREUND公司製，以下相同)，以10重量%羥基丙基纖維素(日本曹達公司製、HPC-SL，以下相同)水溶液1350g進行造粒，得到本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)。將本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)整粒後與經微粉碎之BHT 4g與硬酯酸鎂30g混合，以旋轉打錠機進行打錠，得到1錠300mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。於所得錠劑使用HICOATER，使覆膜劑之水分散液進行噴霧覆膜，得到每1錠309mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例10
將經解碎之化合物A 1500g、聚乙烯氧化物1050g、聚乙二醇1764g、羥基丙基纖維素(HPC-SL)135g加入流動層造粒機GPCG-5，以精製水造粒，而得到本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)。將本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)整粒後，混合經微粉碎之BHT 4g與硬酯酸鎂30g，以旋轉打錠機進行打錠，得到1錠300mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。使所得錠劑以HICOATER，將覆膜劑之水分散液進行噴霧覆膜，得到每1錠309mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例11
秤量化合物A 400g、聚乙烯氧化物100g、聚乙二醇290g、經微粉碎之BHT 2g、硬酯酸鎂8g，使用混合器進行混合。使混合物以ROLLER COMPACTOR MINI壓縮成形後、整粒，得到本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)。將所得顆粒以旋轉打錠機打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例12
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物(Dow chemical公司製、商品名WSR Coagulant)2.5g、及聚乙二醇12.5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠400mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例13
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物(Dow chemical公司製、商品名WSR 301)0.5g、及聚乙二醇5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠310mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例14
將化合物A 5g、聚乙烯氧化物15g、及聚乙二醇5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠250mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例15
將化合物A 10g、聚乙烯氧化物(Dow chemical公司製、商品名WSR N-12K)10g、及D-甘露醇(東和化成工業製、商品名曼尼特P)5g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠500mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例16
將化合物A 2g、聚乙烯氧化物2g、及聚乙二醇10g以研缽均勻混合，使用Autograph進行打錠，得到1錠350mg的本發明之釋控性醫藥組成物。
實施例17
將經解碎之化合物A 400g、聚乙烯氧化物1120g、及聚乙二醇2313.6g加入流動層造粒機GPCG-5，以10重量%羥基丙基纖維素水溶液1200g造粒，得到本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)。將本發明之釋控性醫藥組成物(顆粒)整粒後，混合經微粉碎之BHT 6.4g與硬酯酸鎂40g，以旋轉打錠機進行打錠，得到1錠250mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。使所得錠劑以HICOATER，將覆膜劑(安定化劑含黃色三氧化二鐵及紅色三氧化二鐵)之水分散液進行噴霧覆膜，得到每1錠257.5mg的本發明之釋控性醫藥組成物(錠劑)。
實施例1～17各處方如表1～3。
比較例1
將經粉碎之化合物A 400g與D-甘露醇1200g混合後，加入精製水320g使用攪拌造粒機(Powrex公司製、VG-25)練合。以篩(開孔：850μm)過篩、整粒，使用流動層造粒機(FREUND公司製、FLO-1)進行乾燥。以篩(開孔：500μm)過篩後，充填於1號膠囊，每1膠囊320mg，得到含化合物A80mg之比較例醫藥組成物。
試驗例 1.　溶出試驗
關於實施例2、8、及9之醫藥組成物依據USP溶出試驗法(Paddle Method)進行溶出試驗。試驗液使用pH6.8磷酸緩衝液900mL。比較例1依據日本藥局方溶出試驗法第2法進行試驗。試驗液使用pH6.8之Mc.Ilvain緩衝液900mL，轉數以50轉/分鐘進行。
結果如表4。實施例釋控性醫藥組成物皆1.5小時溶出率未達40%。另外比較例組成物在0.5小時有85%以上之高溶出率。
2.　安定性試驗
將實施例11所得之釋控性醫藥組成物充填於塑膠瓶，密封後、在40℃ 75% RH或60℃條件下各自保存3個月。保存後，組成物之溶出試驗依據USP溶出試驗法(Paddle Method)進行溶出試驗。試驗液使用pH6.8磷酸緩衝液900mL。結果如圖1。即使在40℃ 75% RH或60℃之條件下保存3個月，亦無溶出速度增加，為安定的。
將實施例8、9所得之釋控性醫藥組成物包裝於鋁/鋁泡罩包裝後，在40℃ 75% RH條件下各自保存6個月。保存後將組成物之溶出試驗依據USP溶出試驗法(Paddle Method)進行。試驗液使用pH6.8磷酸緩衝液900mL。結果，約50%溶出率之時點的溶出率之變化分別為2%及3%，係為安定。
將實施例17所得之釋控性醫藥組成物以120萬Lux‧hr曝光。曝光後，將組成物之溶出試驗依據USP溶出試驗法(Paddle Method)進行。試驗液使用pH6.8磷酸緩衝液900mL。結果在約50%溶出率時點之溶出率之變化未達1%，係為安定。
3.　人藥物動態(PK)試驗
將實施例8之本發明之釋控性醫藥組成物(化合物A含200mg相當量)在空腹條件或食後30分後投與健康人，測定血漿中所含藥物濃度。
另外，將比較例1之醫藥組成物(一般製劑)2膠囊(含相當化合物A160mg量)於空腹條件或食後30分後投與健康人，並測定血漿中所含藥物濃度。
一般製劑與空腹下相比，飽食下的Cmax降低率為67%、AUC之降低率為47%(空腹時Cmax增加約飽食時之3倍)，而本發明之釋控製劑與空腹下相比，飽食下的Cmax降低率為42%、AUC之降低率為25%，可有意義地改善食餌造成之Cmax或AUC之降低。
 [產業上利用性]
根據本發明，可提供藉由控制有效成分之釋出速度，降低食餌攝取造成的AUC或Cmax之變動之釋控性醫藥組成物。
以上，將本發明以特定態樣說明，但為該業者所自明之變形或改良亦包含於本發明之範圍。
[圖1]實施例11所得之本發明之釋控性醫藥組成物之溶出圖形與其經時變化圖。

Claims (17)

  1. 一種經口投與用釋控性醫藥組成物，其特徵係含有(1)(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-〔2-〔(2-羥基-2-苯基乙基)胺基〕乙基〕乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽、(2)選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖、葡萄糖、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸、及葡甲胺所成群之一種以上之為使水浸入具有溶解1g的水量在10mL以下之溶解性的製劑內部用之添加劑、及(3)選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、及羧基乙烯聚合物所成群之一種或二種以上之平均分子量約10萬以上、或5%水溶液在25℃之黏度在12mPa‧s以上之形成水凝膠的高分子物質而成，1.5小時之從製劑之藥物溶出率為75%以下，且7小時之從製劑之藥物溶出率為75%以上100%以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑係選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉、及聚氧化乙烯聚氧化丙二醇所成群之一種或二種以上。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑之量相對於製劑總 重量而言為5重量%以上75重量%以下。
  4. 如申請專利範圍第3項之釋控性醫藥組成物，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑之量相對於製劑總重量而言為5重量%以上70重量%以下。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之釋控性醫藥組成物，其中，形成水凝膠之高分子物質係選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、及羥基丙基纖維素所成群之一種或二種以上。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之釋控性醫藥組成物，其中，形成水凝膠之高分子物質之量相對於製劑總重量而言為1重量%以上70重量%以下。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之釋控性醫藥組成物，其中，更含有抗氧化劑而成。
  8. 如申請專利範圍第7項之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑係選自丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、及抗壞血酸鈉所成群之一種或二種以上。
  9. 如申請專利範圍第8項之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑為丁基羥基甲苯。
  10. 如申請專利範圍第8或9項之釋控性醫藥組成物，其中，抗氧化劑之搭配量為0.025重量%以上、0.25重量%以下。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之釋控性醫藥組成物，其中，更含有安定化劑而成。
  12. 如申請專利範圍第11項之釋控性醫藥組成物， 其中，安定化劑係選自黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、及黑色氧化鐵所成群之一種或二種以上。
  13. 如申請專利範圍第12項之釋控性醫藥組成物，其中，安定化劑為黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵。
  14. 如申請專利範圍第12或13項之釋控性醫藥組成物，其中，安定化劑之搭配量為0.05重量%以上、1重量%以下。
  15. 一種釋控性醫藥組成物之製造方法，其特徵係於(1)(R)-2-(2-胺基噻唑基-4-基)-4’-〔2-〔(2-羥基-2-苯基乙基)胺基〕乙基〕乙酸替苯胺或其製藥學所容許之鹽中，(2)一種以上之使水浸入具有溶解1g之水量在10mL以下之溶解性的製劑內部用之添加劑相對於製劑全體，搭配5%以上、75%以下，及(3)平均分子量約10萬以上、或5%水溶液25℃之黏度為12mPa‧s以上之形成水凝膠之高分子物質相對於製劑全體之重量而言搭配1重量%以上、70重量%以下。
  16. 如申請專利範圍第15項之釋控性醫藥組成物之製造方法，其中，使水浸入製劑內部用之添加劑係選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醣醇、木糖醇、乳糖、白糖、無水麥芽糖、D-果糖、葡萄聚糖、葡萄糖、聚氧化乙烯硬化蓖麻子油、聚氧化乙烯聚氧化丙二醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酐高級脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘胺酸、β-丙胺酸、鹽酸離胺酸、 及葡甲胺所成群之一種或二種以上。
  17. 如申請專利範圍第15或16項之釋控性醫藥組成物之製造方法，其中，形成水凝膠之高分子物質係選自聚乙烯氧化物、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、及羧基乙烯聚合物所成群之一種或二種以上。
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ZA (1) ZA201102406B (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2121830C1 (ru) * 1992-09-18 1998-11-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8877214B2 (en) 2010-03-29 2014-11-04 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
TR201802207T4 (tr) * 2010-03-29 2018-03-21 Astellas Pharma Inc Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim.
SG10201506874UA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
IN2014DN03169A (zh) * 2011-10-21 2015-05-22 Takeda Pharmaceutical
WO2013147135A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
WO2013147134A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
MX2015002633A (es) 2012-08-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc Composicion medica oralmente administrada.
JP2017078023A (ja) * 2014-02-28 2017-04-27 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
CN104523635B (zh) * 2014-12-23 2017-05-03 深圳万乐药业有限公司 米拉贝隆缓释药物组合物
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
JP6618736B2 (ja) * 2015-09-01 2019-12-11 沢井製薬株式会社 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
WO2017186593A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Tablets comprising mirabegron and solifenacin
US10543174B2 (en) 2016-04-25 2020-01-28 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
SI3360866T1 (sl) 2017-02-14 2019-04-30 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Mirabegronska predzdravila
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
KR20170088783A (ko) * 2017-07-07 2017-08-02 지엘팜텍주식회사 미라베그론의 습식과립 조성물
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3694492A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
KR20190089758A (ko) 2018-01-22 2019-07-31 (주)동구바이오제약 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 지속 방출 제제
KR102371567B1 (ko) 2018-04-06 2022-03-07 한미약품 주식회사 미라베그론이 함유된 방출 제어 약학적 조성물
KR102062791B1 (ko) 2019-02-26 2020-01-06 신일제약 주식회사 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제
KR20210001710A (ko) 2019-06-28 2021-01-06 한미약품 주식회사 제어 방출형 미라베그론 제제 및 이의 제조방법
UY39054A (es) * 2020-01-31 2021-07-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Composición de liberación controlada
KR102546923B1 (ko) * 2020-03-03 2023-06-26 동광제약 주식회사 미라베그론을 포함하는 제어 방출 제제
CN113662922A (zh) * 2020-10-29 2021-11-19 北京莱瑞森医药科技有限公司 一种米拉贝隆缓释组合物及其制备方法和应用
CN114306262B (zh) * 2021-12-30 2023-09-05 乐泰药业有限公司 米拉贝隆缓释片及其制备方法和质量检测方法
EP4338729A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising mirabegron

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040213845A1 (en) * 2003-03-06 2004-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1559427A1 (en) * 2002-11-07 2005-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
RU2121830C1 (ru) 1992-09-18 1998-11-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства
AU675557B2 (en) 1993-06-14 1997-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Extended release, film-coated tablet of astemizole and pseudoephedrine
EP1014941B2 (en) 1996-06-26 2017-05-17 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
WO1998000016A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (r,r)-glycopyrrolate
EP0958835A4 (en) 1996-08-19 2001-04-18 Kissei Pharmaceutical THERAPEUTIC OR PREVENTIVE REMEDY AGAINST INCONTINENCE OR FREQUENT URINARY ELIMINATION
CA2302496C (en) 1997-08-28 2009-12-08 Afferon Corporation Urinary incontinence therapy
BR9804500B1 (pt) * 1997-10-17 2010-06-15 derivado de amida, referida composição farmacêutica e agente terapêutico.
AU754317B2 (en) 1997-12-18 2002-11-14 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1072583B1 (en) 1998-04-14 2004-09-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
RU2220715C2 (ru) 1999-08-04 2004-01-10 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная пероральная, образующая гидрогель, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ предотвращения изменений высвобождения лекарственного средства, способ увеличения физической стабильности пероральной композиции
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
JP2001114736A (ja) 1999-10-19 2001-04-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノプロパノール誘導体
US6368628B1 (en) 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0117618D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
US7342117B2 (en) * 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
CA2465110A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Synthon B.V. Tamsulosin tablets
CN1606432A (zh) * 2001-12-19 2005-04-13 阿尔扎公司 用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型
EP1503732B1 (en) 2002-04-29 2008-10-08 Alza Corporation Reduced formate poly(alkylene oxides) with reboxetine for reducing impurity formation
EP1424079A1 (en) 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162736A (ja) 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US20050287185A1 (en) 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
WO2006094507A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising sirolimus and/or an analogue thereof
WO2007080776A1 (ja) 2006-01-10 2007-07-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 徐放性製剤およびその製造方法
US20090011018A1 (en) * 2006-12-28 2009-01-08 Astellas Pharma Inc., Sustained release formulation for tacrolimus
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
WO2009052353A2 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Trospium pharmaceutical formulations
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8877214B2 (en) 2010-03-29 2014-11-04 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
TR201802207T4 (tr) 2010-03-29 2018-03-21 Astellas Pharma Inc Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim.
WO2012047530A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 International Business Machines Corporation Providing answers to questions using logical synthesis of candidate answers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1559427A1 (en) * 2002-11-07 2005-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
US20040213845A1 (en) * 2003-03-06 2004-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof

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